欲深化高血压防治需强化营养病因学开拓

欲深化高血压防治需强化营养病因学开拓第1页，课件共29页，创作于2023年2月在高血压的病因流行病中最重要的是遗传流行病学和营养病因学，它们并相互作用而致病—比较双亲均患与均不患病的少年，发现前组的24小时和白昼SBP均值、舒张压均值、和24h血压波动性、晚间心率均高于后者，故双亲的血压值独立遗传给后代。—血缘系数为1的同卵双生（MZ）对血压的组内相关系数非常显著地高于血缘系数为1/2的其他亲属间的相关系数；且也明显高于同性别异卵双生对的（SBP分别为0.87,0.10；DBP分别为0.84,0.27），十分有说服力地显示血压水平的“遗传性”。—以遗传统计学方法分析血压变异中环境与遗传性影响所占比重，约各占50%。与显性组分相比，累加组分是主要的（在不同个体所占比重相异）。第2页，课件共29页，创作于2023年2月—在有遗传背景的少年其心脏结构改变（心超）和血管病变（静脉阻断式肢体容积描记法测基础状态和缺血时扩血管能力）均明显多和大于无遗传背景子女，表现在高血压存在心血管改变的“遗传性”。—研究发现：对不同刺激（冷压、屏息、心算、紧张等试验）存在个体选择性高反应；对不同刺激的升压类型相异（如对屏息主要升SBP）；个体的情感性特征（急躁、易紧张、抑郁等）的升压反应明显相异，可能存在不同中枢水平的兴奋状态，可见，机体对内外环境改变所产生的血压变动，乃特定刺激作用于处相异功能状态特定个体的结果——个体化诊治的合理性。第3页，课件共29页，创作于2023年2月方法正确是结果可信的前提由于每个个体胃肠道对营养素的吸收不同，单纯通过营养调查分析饮食成分、计算各营养素的摄入量，可靠性和重复性差，很难说明其与血压的实际相关性，也难以揭示个体与某营养素间的量性关系；且各营养素间、营养素和人口学参数（如体质量、性别、年龄等）间对血压的正、负影响，也会干扰最终结果。

在20世纪70年代后期，笔者率先将数学统计学观念引入高血压多因素病因分析，启动了我国高血压“营养病因学”的探索之路（包括对新疆天山近麓、贵州威宁山区、浙江舟山渔区和河北城乡8个代表性人群，4个民族、男性、40~59岁、入检率85%以上的血压与64种覆盖全部可测的血、尿营养素量化指标的相关性分析），这些调查人群的高血压患病率、饮食结构迥异。第4页，课件共29页，创作于2023年2月高血压的“营养病因学”一、钠（Na）、钾（K）病理生理学早期的史前人被认为是食草缺钠的，曾以盐为高贵地位及友谊的象征。从进化论观点，人体水电解质平衡的维持是保持体内、机体与环境间相对稳定的重要杠杆，而血压反应又是人体与应急状态下为维持生存、延续生命的基本调节，水电解质平衡与血压调节是一对孪生姐妹，凡是理盐激素，均是调控血压因子，肾脏又是对二者都有影响的关键器官。第5页，课件共29页，创作于2023年2月个体平均Na排泄约为摄入的89%~101%，大约90%~95%摄Na量见于尿，在肾功能基本正常、无明显尿Na增排下，24h尿Na基本能反映摄Na水平。夜尿与24h尿Na的相关性比其他段尿都好（夜尿排Na、K、Na/K分别为全日尿的90%，65%，150%）。方法学：流行病学：（1）以火焰比色计测尿Na、K所得数据水平，大致和各人群相异的饮食结构相等。（2）高血压组的24h尿Na、Na/K明显高于正常血压组，而尿K则较低（均p<0.01）。（3）经多因子回归分析，尿Na被纳入血压回归方程（正相关）、尿K则呈负相关。第6页，课件共29页，创作于2023年2月高Na、低K是国人饮食营养结构的重要特征，限盐、增K是防治高血压的重要举措（对后者相对疏忽），但应因地制宜（各地相差大），不能“一刀切”；嗜盐量建议少于6克/日。第7页，课件共29页，创作于2023年2月从上海及舟山658人调查，发现在40~54岁时9h全夜尿Na≥100mmol摄入组（较高Na摄入），高Na对升压影响最明显（较低Na摄入组），正是高血压好发年龄，可能系随年龄增长肾排盐能力和血压调控机制降低。据湖南报道，嗜盐茶区不论男女或各年龄组（35~54岁）24h尿Na（取3d均值）均较非盐茶区高，Na/K也恒定地被选入血压回归方程，明显提示血压与盐摄入量之间的关系。血压水平明显较低的贵州威宁山区汉、彝族以富K的马铃薯等为主食，尿K高达80mmol，为北方石家庄组的4倍，可见有可能通过调整饮食结构防治高血压。某些地区，人群高血压患病率高很可能与高Na、低K，特别是高Na/K摄入有关，Na/K与血压关系可能尤大。抗卒中的自发性高血压大鼠当中度高血压时较已高血压时易卒中高血压大鼠饮更多盐水（提示已排Na障碍）；高血压患者限盐后较难达到平衡；低血浆肾素高血压者相对排Na较多，在人类和大鼠都存在对盐升压敏感及不敏感两类。第8页，课件共29页，创作于2023年2月防治学：

多数研究证实中度限盐能不同程度降低血压、减慢血压随年龄增长时的升幅，以及减少服用的降压药剂量。我们曾对住院病人停服降压药、平衡饮食2周而血压仍高者，分别予20、60mmol/d钠量的饮食，发现单纯限盐至4g/日，即使停服降压药的中度高血压者也有1/3降压达到有效水平；同时气促、胸闷等症状溢油好转或消失；另对使用利尿剂血压已达稳定水平的进一步限盐摄入，血压续降，表明：限制高盐摄入应贯穿于防治高血压的始终。国外采用交叉双盲法证实补K可降压；补K可预防易卒中高血压大鼠卒中的发生率（与降压程度不平行），可能通过保护脑血管减轻受高血压的损伤所致。补K措施对预防国人卒中的高发尤显重要。第9页，课件共29页，创作于2023年2月发生机制：我们发现随着血压在患者的升高，Na泵活性下降；不但在高血压者、且在其血压正常子女血浆内“洋地黄放射免疫活性物质DLLAS，利钠因子·）水平均升高；对速尿干预降压敏感与不敏感患者比较，它在前者较高，提示在削减容量降压敏感的患者，血浆DLLAS升高较多。这是盐摄入—遗传易感性偶联的研究实例，可作为探索优化降压药的生物学标记。第10页，课件共29页，创作于2023年2月二、钙（Ca）、镁（Mg)钙有广泛的生理功能，它是兴奋—收缩、兴奋—分泌和兴奋代谢的偶联剂。血小板是人体易获得的游离于血液的单细胞，且具有与平滑肌细胞、神经细胞类似的膜受体及细胞内信使系统，是研究血管平滑肌细胞异常与高血压关系的良好模式。细胞内[Ca2+]除对心血管细胞有直接作用，尚可作为第二信使介入心血管功能调控，是决定平滑肌张力和血管反应性的主要离子。我们以QuinⅡ-AM荧光染料法测血小板[Ca2+]发现它与血压值明显呈正相关。提示影响动脉血压的各种因素（包括营养素及机体调控机制），最终大部分通过这一共同途径起作用。第11页，课件共29页，创作于2023年2月我们发现存在血小板[Ca2+]升高和不升高的两类（各占约50%），且降压药也存在依赖和不依赖降低血小板[Ca2+]的二类：前者如钙拮抗剂心痛定、非噻嗪类利尿剂吲哚帕胺、噻嗪类利尿剂双氢克尿噻和ACEI开博通；后者如中枢α2受体激动剂可乐宁、β1受体阻滞剂美多心安、α1受体阻滞剂呱唑嗪等，提示降压机制中有细胞[Ca2+]参与，以不同方式影响钙代谢而降压，血小板[Ca2+]可作为优化降压的生物学标记之一而应用于临床。

血小板[Ca2+]不高、降压与其不相关的可能是另类（中枢神经机制？）值得关注，提示“个体化”治疗的在理。降低血小板[Ca2+]的降压药可能对防治血栓性高血压并发症更有益（如硝苯吡啶）值得探索（因脑动脉收缩需极大量的Ca内流）。第12页，课件共29页，创作于2023年2月我们发现Ca摄入量和尿Ca量明显较高的新疆哈族的血Ca水平反而低于Ca摄入量和尿Ca低的贵州汉、彝族；尿Ca作为研究Ca和血压关系有时是不够可靠的（尚受多种体内调控机制影响）。我们仍多次报道，血清总Ca和血压呈正相关；尿Ca与SBP、MABP呈正相关；幼年大鼠予高Ca食物见升压等，均不支持“缺Ca升压”的观点。缺镁时通过细胞离子功能障碍、cAMP受抑，直接影响心血管功能和直接干扰Na、K、Ca平衡而升压。许多伴高血压的疾病常伴血浆及（或）组织低Mg++。Na、K、Ca、Mg间尚存在密切的相互联系。第13页，课件共29页，创作于2023年2月三、蛋白质国际盐和高血压研究发现，可间接反映食物蛋白摄入量的24h尿素氮排出量和血压呈负相关；国内9组人群心血管病危险因子的研究也显示，人群的血压水平与动物蛋白的摄入量呈负相关。但是，营养素与血压的关系很复杂，如前所述，如不控制其他因素的干扰，很可能出现假象。为了确认蛋白对血压的作用，笔者以血清蛋白和白蛋白的含量直接反映近期个体的蛋白摄入量，以血尿素氮和无机硫酸盐（含硫氨基酸的代谢物，）反映体内的代谢物，纳入多达67个因子于多因素回归分析，结果显示：①高血压组血尿素氮水平高于正常血压组；②反映蛋白摄入的因子[不论在高血压或正常血压组，不论摄入动物蛋白为主（如渔民、牧民）或植物蛋白为主（如农民）]都和收缩压、舒张压和平均压呈正相关，从而认为蛋白摄入有升压作用（不论动植物蛋白）。第14页，课件共29页，创作于2023年2月正如以素食、低蛋白摄入为主的出家人和长期营养不良者血压偏低；摄入高动物蛋白的西方发达国家居民高血压患病率反高于我国等，均与笔者上述论断吻合。晚近，随着国内经济条件好转和蛋白摄入量的增加，高血压患病率和血压水平不减反增，也被近年来的血压调查所证实。至于鱼蛋白，由于富含不饱和脂肪酸的鱼油可能降压，蛋白的代谢产物尿素氮利尿和利钠，饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸比值降低也促进降压等原因，不能单从营养调查便给出“鱼蛋白抗高血压”的论断。第15页，课件共29页，创作于2023年2月蛋白的高摄入可明显降低易脑卒中自发性高血压大鼠的脑出血发生率，即使在同时负荷盐水条件些亦然，并使之维持高脑血流水平和正常脑血管阻力。国人蛋白摄入明显较少，而盐摄入量则远高于欧美，二者重叠可能构成国人高血压性脑出血发生率远高于西方的营养学病因。故相同的心血管病危险因子，如高蛋白摄入对高血压和脑出血可产生不同甚至相反的影响，需认真区分、正确干预。第16页，课件共29页，创作于2023年2月四、脂肪与脂肪酸笔者的调查发现，浙江舟山渔民对血粘度有明显影响的血浆纤维蛋白原水平偏低，提示鱼类食品可能通过改善血脂类型而有益于动脉粥样硬化的防治。在海水鱼的鱼油中饱和脂肪酸不超过全部脂肪酸的20%~30%，鱼油的优点是在每一个脂肪酸分子里不饱和键很多。以高效液相仪测各种脂质，发现在新疆三民族合并组中血清亚油酸含量偏低，其他5人群的高血压组血清亚油酸含量也低于正常血压组，且C18:2与血压呈负相关；另还发现，C18:2水平在以植物性食物为主的人群，如石家庄农民组明显高于以动物性食物为主食的新疆三民族和舟山渔民组；高血压患者红细胞总磷脂中C18:2含量也较低。第17页，课件共29页，创作于2023年2月以上都提示在体内不能合成的亚油酸摄入不足可能是致高血压病因之一；摄入动物性食物过多的人群血压所以偏高可能与亚油酸摄入相对不足有关。以往临床上常用亚油酸制剂降血脂，现已基本不用，但笔者认为为了有效抗高血压，本病患者除降压药外，宜重新加用亚油酸。第18页，课件共29页，创作于2023年2月还发现以动物性食物为主食的人群其血浆饱和脂肪酸（S）与不饱和脂肪酸（P）比值高于以植物性食物为主食的农民组；S/P、饱和脂肪酸c16:0和C18:0作为升压因子，被纳入某些人群的血压回归方程；高血压组的血清S/P也明显较高，提示高S、高S/P饮食可升压；它们也可能是动物性食物较易升压的机制之一。还以6g/d鱼油胶囊干预高血压患者，提示外源性不饱和脂肪酸可重组细胞膜磷脂的脂肪酸和拮抗细胞内钠、钙的过度负荷，有利于拮抗高血压、高血凝、高血脂、高纤维蛋白、高血小板活性等，表明鱼油、富亚油酸的食物和油料（如向日葵种子油）对心血管保健确实有益。第19页，课件共29页，创作于2023年2月五、微量元素微量元素在生物代谢中起着酶的组成和信使的角色，在调节正常生命活动中起重要作用。笔者以离子发射光谱仪测血清Fe、Mo、Pb、Si、Sn、Sr、V、Cd、Co、Cr、Cu、Mn、Zn；以F-78型脉冲极谱仪测Se，观察6个人群（3个民族）共325名男性（40~59岁）的微量元素与血压的关系，发现血清Se无论在正常血压、高血压和合并组，恒定与血压呈正相关，Se的升压机制、作为升压性危险因子的价值和在防治干预中的地位尚待深入研究；高血压组必需微量元素Ni、V、Co、Cr水平均较低；血清Ni和Co与收缩压、舒张压、平均压均呈负相关（均P<0.01），提示缺Ni、Co可能与高血压有关。第20页，课件共29页，创作于2023年2月六、维生素笔者对5个人群测定血浆维生素与血压均值进行多因素相关分析，发现血浆维生素C水平与收缩压、舒张压和平均压呈负相关；且在高血压组维生素C水平明显低于正常血压组（P<0.01）；在新疆哈萨克族组血浆维生素C水平也低，可能直接与该组血压水平和脑卒中发生率高有关（60岁以上存活者少），提示多摄入蔬菜、水果对防治本病有益，对高血压患者可适当补维生素C；作为一种抗氧化剂，维生素C也可能参与高血压的发生机制。第21页，课件共29页，创作于2023年2月七、氨基酸蛋白质由多种氨基酸组成。笔者与日本学者Yamori等的报道不同：尿牛磺酸（含硫氨基酸代谢产物）含量与血压不呈负相关，反而呈正相关，故笔者认为渔民血压较低与摄入大量牛磺酸有关的观点尚需保留。笔者以氨基酸自动分析仪测定8个人群血清中的22种氨基酸，并将其与血压作多因素回归分析发现氨基酸的作用应一分为二：升压（半胱氨酸、缬氨酸、苏氨酸）和降压（苯丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸），前者在血压回归方程中与血压呈正相关，后者呈负相关。第22页，课件共29页，创作于2023年2月同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是蛋氨酸的中间代谢物，最早报道源于先天性胱硫醚（cystathionine）β合成酶缺乏导致高Hcy尿的代谢缺陷。近年来发现在心脏及外周血管病、慢性肾功能不全、银屑病、维生素B缺乏等疾病均存在Hcy代谢紊乱。据报道，国人高血压患者高Hcy者比例较高，它涉及遗传、营养、药物及其他因素的作用，如作为辅酶参与Hcy代谢的维生素B6或维生素B12以及叶酸缺乏也可导致高Hcy血症。可见，将其作为特殊分型对待尚嫌过早。营养素半胱氨酸乃Hcy的下一级代谢物，它与血压呈正相关的机制及Hcy是否为更好的心血管病危险因子标记物尚需进一步研究一确定。笔者在下节对苯丙氨酸与高血压关系已作了全方位较深入研究，但尚有其它氨基酸如半胱氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、亮氨酸等与本病的关系还远待阐明，氨基酸与血压关系的研究任重道远。第23页，课件共29页，创作于2023年2月八、高血压的苯丙氨酸遗传性代谢障碍及其防治应用——转化医学的成功例证我们从稳定核素标记多种氨基酸色质谱仪作代谢动力学比较研究，通过双比双亲均患本病和血压均正常者的子女，发现只在高血压患者组出现对苯丙氨酸代谢延缓机制（其他4种同步研究的氨基酸即亮、异亮、缬、赖氨酸则无），这种代谢障碍在遗传性自发性高血压大鼠中也出现，而在实验性继发性肾血管性高血压中则缺如，提示该缺陷与高血压遗传机制相连；对自发性高血压大鼠、高血压患者及其正常血压子女作干预观察，发现心血管的增生、肥大和重塑均相应被逆转（干预3~6月后）；细胞培养、病理检查和基因研究也均证实上述结果，这可能与中枢交感抑制、纠正苯丙氨酸代谢缺陷和直接抑制心血管细胞（包括成纤维细胞）生长和DNA合成、拮抗钙内流等有关。第24页，课件共29页，创作于2023年2月“苯丙氨酸缺乏—苯丙氨酸遗传性代谢障碍”是内、外因作用致高血压的又一模式。它为一种必需的氨基酸，应用6月后，血内水平并不高，预期降压药和苯丙氨酸合用可能提高远期疗效和抗心血管并发症的发生，值得进行前瞻性观察。

营养素对血压水平具双向调节，特别对“抗高血压”的营养素更应重点关注（不能限于升压性危险因子）；疾病的营养干预不应只停留在“平衡膳食”的一般化层次上，对不同疾病个体化的“营养病因学”亟待着力开拓。总之，我们已有的研究揭示了某些新现象，提出了一些新见解、质疑了某些旧观点，未来需要进一步验证、深入研究、转化应用，为开拓中国高血压“营养病因学”再创新局面。第25页，课件共29页，创作于2023年2月表1苯丙氨酸对SHR各观察指标的影响（±S）组别体重W(10xg)血压(kPa)心重量(0.1xg)心/体指数(%)血管直径(10xµm)管壁中层厚(µg)心肌胶原含量SHR-Phe1019.16±0.61***21.01±0.95***6.30±0.50***3.27±0.26**27.20±3.4153.85