血液科慢性髓性白血病医学知识

血液科慢性髓性白血病医学知识第一页，共五十八页，编辑于2023年，星期二慢性髓性白血病概述慢性髓性白血病诊断慢性髓性白血病治疗目录123第二页，共五十八页，编辑于2023年，星期二疾病定义疾病特点流行病学发病机制自然病程慢性髓性白血病概述

第三页，共五十八页，编辑于2023年，星期二疾病定义什么是慢性髓性白血病慢性髓性白血病是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，亦称慢粒。第四页，共五十八页，编辑于2023年，星期二疾病特点疾病进程慢；外周血粒细胞显著增加伴成熟障碍；嗜碱性粒细胞增多；脾大；绝大多数Ph染色体和/或BCR-ABL基因阳性；多因急变死亡。CML疾病特点第五页，共五十八页，编辑于2023年，星期二流行病学

CML占成人白血病的15%；全球年发病率为1.6/10万～2/10万人；国内流行病学调查显示年发病率为0.36/10万～0.55/10万人；第六页，共五十八页，编辑于2023年，星期二发病机制

费城染色体是由人体第9号和第22号染色体长臂之间，相互交换基因而形成的一种截短的22号染色体（BCR-ABL融合基因）。基因交换——BCR-ABL融合基因——癌蛋白——激活多条信号通路——造血细胞异常增殖——CML第七页，共五十八页，编辑于2023年，星期二自然病程慢性期（chronicphase，CP）加速期（acceleratedphase，AP）急变期（blastphaseorblastcrisis，BP/BC）6-9个月5-6年3-6个月第八页，共五十八页，编辑于2023年，星期二自然病程慢性期（CP）外周血或骨髓中原始细胞<0.10；未达到诊断加速期或急变期的标准。第九页，共五十八页，编辑于2023年，星期二自然病程加速期（AP）符合下列任何一项：外周血或骨髓中原始细胞占0.10~0.19；外周血嗜碱粒细胞≥0.20；第十页，共五十八页，编辑于2023年，星期二自然病程加速期（AP）符合下列任何一项：与治疗不相关的持续血小板减少（PLT<100×109/L）或增高（PLT>1000×109/L）；治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常（CCA/Ph+）；进行性脾脏增大或白细胞计数增高。第十一页，共五十八页，编辑于2023年，星期二自然病程急变期（BP/BC）符合下列任何一项：外周血或骨髓中原始细胞≥0.20；骨髓活检原始细胞集聚；髓外原始细胞浸润。第十二页，共五十八页，编辑于2023年，星期二慢性髓性白血病诊断

诊断标准临床表现实验室检查预后评估鉴别诊断第十三页，共五十八页，编辑于2023年，星期二诊断标准+确诊CML

典型的临床表现

Ph+或BCR-ABL+第十四页，共五十八页，编辑于2023年，星期二临床表现一般症状肝脾大加速期或急变期表现第十五页，共五十八页，编辑于2023年，星期二临床表现一般症状CML症状缺乏特异性，患者常见的临床表现为乏力、易疲劳、低热、腹部不适、体重减轻等代谢亢进的症状。第十六页，共五十八页，编辑于2023年，星期二临床表现肝脾大脾大见于90%的CML患者，脾大程度与病情、病程、特别是白细胞计数（WBC）密切相关，肝大见于40-50%患者。第十七页，共五十八页，编辑于2023年，星期二临床表现加速期或急变期表现如出现不明原因的发热、虚弱、骨痛、脾脏进行性肿大、其他髓外器官浸润、贫血加重或出血，以及对原来有效的药物失效，则提示进入急变期。第十八页，共五十八页，编辑于2023年，星期二临床表现加速期或急变期表现急变期为CML终末期;多数呈急粒变，其次呈急淋变。第十九页，共五十八页，编辑于2023年，星期二实验室检查血象骨髓象中性粒细胞细胞遗传学及分子生物学改变第二十页，共五十八页，编辑于2023年，星期二实验室检查血象慢性期，WBC明显升高，多＞50×109/L，可见各阶段粒细胞，晚幼和杆状粒细胞居多，原始细胞＜2%，嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。第二十一页，共五十八页，编辑于2023年，星期二实验室检查骨髓象增生明显活跃或极度活跃，以髓系细胞为主。慢性期原始粒细胞＜10%；嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。第二十二页，共五十八页，编辑于2023年，星期二实验室检查骨髓象进展到加速期时原始细胞≥10%；急变期≥20%，或原始细胞+早幼细胞≥50%。骨髓活检可见不同程度的纤维化。第二十三页，共五十八页，编辑于2023年，星期二实验室检查中性粒细胞——碱性磷酸酶(NAP)测定多数慢粒患者NAP缺少或降低，完全缓解时可恢复正常，复发时又下降。本试验有助于区别类白血病反应及其他骨髓增生性疾病，也可作为估计预后的指标。第二十四页，共五十八页，编辑于2023年，星期二实验室检查细胞遗传学及分子生物学改变Ph染色体是CML的重要标志。Ph染色体阴性而临床怀疑CML者，可行荧光原位杂交技术（FISH）或反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测BCR-ABL融合基因。第二十五页，共五十八页，编辑于2023年，星期二实验室检查细胞遗传学及分子生物学改变实时定量PCR（RQ-PCR）定量分析BCR-ABL融合基因，对微小残留（MRD）的动态监测及治疗有指导作用。第二十六页，共五十八页，编辑于2023年，星期二预后评估目前常用的评分系统包括Skoal、Euro以及EUTOS，目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危患者采用更积极的治疗和监测。第二十七页，共五十八页，编辑于2023年，星期二预后评估许多因素影响CML患者的慢性期及生存期。常以临床特征及血液学指标作为预后评分系统。年龄脾脏大小不成熟细胞比例（%）%血小板计数第二十八页，共五十八页，编辑于2023年，星期二预后评估Skoal积分公式Exp0.0116×（年龄-43.4）+0.0345×（脾脏大小-7.51）+0.188×[（血小板计数÷700）2-0.563]+0.0877×（原始细胞-2.1）临床指导意义低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2第二十九页，共五十八页，编辑于2023年，星期二预后评估Euro积分公式0.666（当年龄≥50岁）+（0.042×脾脏大小）+1.0956（当血小板计数＞1500×109/L）（0.0584×原始细胞）+0.20399（当嗜碱性粒细胞>3%）+（0.0413x嗜酸性粒细胞)x100临床指导意义低危≤780中危781-1480高危>1480第三十页，共五十八页，编辑于2023年，星期二预后评估EUTOS积分公式脾脏大小×4+嗜碱性粒细胞×7临床指导意义低危≤87高危>87第三十一页，共五十八页，编辑于2023年，星期二鉴别诊断CML需与类白血病反应、骨髓纤维化（MF）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）及其他原因引起的脾大等疾病鉴别。第三十二页，共五十八页，编辑于2023年，星期二鉴别诊断主要鉴别依据:CML特征性血象和骨髓象Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性第三十三页，共五十八页，编辑于2023年，星期二鉴别诊断类白血病反应以下特点有助于鉴别：多有原发病(如感染、恶性肿瘤等)的临床表现。中性粒细胞常有中毒颗粒和空泡。主要鉴别点是类白血病反应的NAP反应强阳性，而慢粒常为阴性。第三十四页，共五十八页，编辑于2023年，星期二鉴别诊断骨髓纤维化以下特点有助于鉴别：骨髓纤维化的白细胞计数比慢粒低，大多不超过30xI09／L；血液中幼稚粒细胞百分数较低，NAP反应大多增高，红细胞异形较明显，泪滴形红细胞多见；骨髓活检示纤维组织增生较明显；Ph染色体阴性。第三十五页，共五十八页，编辑于2023年，星期二鉴别诊断慢性粒单核细胞白血病以下特点有助于鉴别：Ph染色体阴性；骨髓增殖性特点有异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征。第三十六页，共五十八页，编辑于2023年，星期二慢性髓性白血病治疗

诊疗历史治疗目标疗效评价标准治疗选择

第三十七页，共五十八页，编辑于2023年，星期二诊疗历史1953200019901975186520102010年及以后FDA批准达沙替尼、尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗2009II代TKI达希纳在中国上市伊马替尼临床研发砷剂：历史上第一种CML的治疗方法1964

白消安、羟基脲

HSCT1983干扰素

FDA批准伊马替尼治疗CML19991960s以前，可用的治疗方案很少第三十八页，共五十八页，编辑于2023年，星期二治疗目标CML治疗目标：尽可能减少患者体内白血病细胞（BCR-ABL+）负荷。注：黑点代表患者体内的白血病细胞第三十九页，共五十八页，编辑于2023年，星期二疗效评价标准血液学反应（HR）细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（MR）*完全（CHR）血小板<450×109/L白细胞计数<10×109/L外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%无疾病症状、体征，可触及的脾肿大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量检测未检测到BCR-ABL转录本（国际标准化）部分（PCyR）Ph+1%~35%次要（mCyR）Ph+36%~65%微小（miniCyR）Ph+66%~95%主要（MMR）BCR-ABLIS≤0.1%无CyRPh+>95%第四十页，共五十八页，编辑于2023年，星期二治疗选择干扰素α异基因造血干细胞移植靶向治疗化学治疗加速/急变期治疗第四十一页，共五十八页，编辑于2023年，星期二治疗选择化学治疗1、白消安（马利兰）2、羟基脲（HU）第四十二页，共五十八页，编辑于2023年，星期二化学治疗白消安（马利兰）烷化剂的一种，起效慢，后作用长。用药过量或敏感者小剂量运用会造成严重的骨髓抑制，且恢复慢，现已少用。第四十三页，共五十八页，编辑于2023年，星期二化学治疗羟基脲（HU）是最基础的治疗方法，长期维持口服羟基脲，能够保持白白细胞在正常水平，使脾脏缩小，但是不能获得分子生物学缓解。故该药物不能阻止慢粒急变。羟基脲治疗，患者中位生存期为58.2个月。第四十四页，共五十八页，编辑于2023年，星期二干扰素第一个能使CML患者达到遗传学缓解的药物；长期应用可获得细胞遗传学缓解只能缓解不能治愈，需终生不断用药；副作用比较大，患者用干扰素期间可能无法工作；疗效不佳，只对少数患者有效。第四十五页，共五十八页，编辑于2023年，星期二干扰素适用人群TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的CML慢性期患者；各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。第四十六页，共五十八页，编辑于2023年，星期二异基因造血干细胞移植（allo-hsct）唯一有机会治愈CML的治疗方案虽然干细胞移植是唯一有机会治愈CML的治疗方案，但由于受许多限制因素的影响，使得干细胞移植逐步被TKI所取代。第四十七页，共五十八页，编辑于2023年，星期二异基因造血干细胞移植（allo-hsct）限制性因素：供者来源的限制；费用昂贵；移植风险大；移植初期生存质量不高，2-3年内不可工作及正常生活；患者年龄的限制（许多中心限制在65岁之前）；第四十八页，共五十八页，编辑于2023年，星期二异基因造血干细胞移植（allo-hsct）适用人群：1、新诊断的儿童和青年CML患者；2、慢性期患者如果Sokal评分高危而欧洲骨髓移植登记组（EBMT）移植风险积分≤2，且有HLA相合供者，可选择一线allo-HSCT治疗；第四十九页，共五十八页，编辑于2023年，星期二异基因造血干细胞移植（allo-hsct）适用人群：3、对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和医院考虑行allo-HSCT；4、在伊马替尼治疗中任何时候出现BCR-ABL基因T315I突变的患者，首选allo-HSCT；第五十页，共五十八页，编辑于2023年，星期二异基因造血干细胞移植（allo-hsct）适用人群：5、对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者：更换第二代TKI6个月后仍未获得主要遗传学反应者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应今早考虑