丙型肝炎的疫苗研究现状

[[1][[1]摘：

丙型肝的苗研究状丙型肝炎病毒hepatitisvirus,关炎慢炎、肝硬化、肝癌的主要病原，目前尚无有效的治疗与预手段。本文综述了当前世界HCV疫究的进展，并分析了苗研制中存在的问题和疫苗研制的策略关词丙炎病毒；丙型肝炎；苗CurrentadvancesinhepatitisCvirus(HCV)vaccineAbstract:HepatitisCvirus(HCV)accountsthetransfusionacquiredandmaycausechronichepatitis,cirrhosisandheaptocellularcarcinoma.Currently,thereisnoeffectivevaccineagainstHCVandtreatmentisexpensiveandnotalwayseffective.Inthisarticle,theadvancesofstudiesonHCVvaccinewerediscussedindetails.Problemsexistinginthepresentandresearchstrategiesusedinthefuturewerealsoanalyzed.Keywords:hepatitisCvirus(HCV);hepatitisC;vaccine丙型肝炎病毒HCV是肝的主要病原之一，呈世界流行，感染率1％，目前全球约有1.7亿HCV感染患者60的急丙型肝化为慢性患中分别有8-46％11-19％发展成肝硬化和肝细胞癌。前慢丙肝患除扰外更特异的有确定疗效的治方法，因此HCV感防治工作更应预防为主展有效的丙型肝炎疫苗是当务之急文综了当前世界HCV疫研究的进展，并析了疫苗研制中存在的问题和疫苗研制的策略。HCV基因构疫研制的题HCV属病毒科丙型肝炎病毒属单R病组全9.6结构较为保守的非翻译续的开放阅读框readingframe,0RF，可编码一个多聚白前体，此多聚蛋白前体由宿主和病毒的信号肽酶剪接个E（Core）和个构白P7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）。HCVC蛋由1个基酸残基组成，H因组中较为保守的结构区域5最为保守，3对HCVRNA的复制是不可缺少的（1）。

[[3][[[3][图1HCV基结构由于CV基列存在高度变异，丙肝疫苗的研制面临很多的挑战：RNA和蛋白异性很大，有种因型5多基亚，而研一可全用的丙肝疫苗十分困难。准种的存在肝研制的又障碍染体H为不同H株体内极易发突变，尤其是在HVR1区就使变异H株可能逃避疫苗已建立的保护性免疫监视，这些准种的性及复杂性也影响预防和治疗的成功率。入的系统进化分析可HCV分成至6个要因型和至70个同的亚型。其中基因1、2型国分布最广。大多H感者都有H核白NS3N的抗体，但是这些抗体的中和作用明显，并且感染HCV后抗-HCV阳黑猩猩受到同源或异H攻击后，仍可再次发病床也现丙型肝炎可以多次复发缺获的合适H培统HCV感染动物模型前猩HCV感的唯一动物实验模型黑猩猩价格数少属频动物。另外黑猩猩感染CV后转归不全与人类相同。研究发现，自然感后痊愈的黑猩猩能再次感染同型HCV提示CV自然染仍不能诱导保护性免疫致病的免疫学机制尚未完全清护性表位亦未得到确认，以上这都严重限制HCV疫的研发。

蛋疫2.1肽抗所以能诱导异的体液及细胞免疫反应，是由于它在机体细胞中被分解为多后与MHC-Ⅱ或HCI类分子结合以复合物的形式激活T细诱生了特异性抗体CTL

。HCV

中的某T表位对病毒的清除十重要，若能得到这些多肽，使其在体内或体外直接I类或MHC-类分子结合，则所得到的复合物能有效地刺激机体产生保护性免疫应答而避免了抗原递呈的骤。基于上述假设们建了一系H的疫苗多肽之MHC分子结合成合中筛选出一些对研HCV疫具有重要意义H抗多绝分工作都在确定具有免疫原性的肽而不测试最有希望的肽疫苗疫究经的方法是HCV感者的血清来筛选噬菌体表达的文库，然后选择出与患者血清特异反应肽段CV感染的患者血清来筛选在噬菌体文库中表达的数巨大的HVR1的有，可以选择出有抗原性又有免疫原性的肽段作为那1发生的数目大的变异体的类似物。2.2包白疫苗HCV包膜糖H的面白先被用作诱导中和抗体的选疫苗靶抗原猩试验发现有动物细胞重组表达E蛋E／E2异体蛋白免疫能抗同株HCV攻而用昆虫细胞、酵母大肠杆菌表达E2蛋不起保护作用。由CV高度变异的特，这种方法显然还不足以诱导广泛保性的中和抗体。然而选择合适的免疫佐剂，对慢染者种重组蛋许可通过增强感染的细胞免疫应答而促进病毒清除Leroux-RoelsHCVH77株2区合成肽免疫兔生同源合成肽的高活性抗体体与等体积含6个ID50的77株和

[[[[[[[[再分别注射只猩猩。研究表H77至少1种来源病毒株同时存在E2H具键的抗体中和表位，从该区产生的成肽能激发中和抗体产生并能保护黑猩猩对同源的但对HCV基变异的突变体没有中作用些显示抗VR1与HCV感染有关人从急性肝炎患者分离H77株HVR1区成21个免疫家兔，ELISA法证免疫血清能H77株感HPBMa细胞，但不能阻H77株变90感染，该结果表明，H抗的和用具有高度特异性S等用种1和2重蛋与T细淋巴瘤细胞孵育，结果只有哺细胞表达E2组蛋白能与T胞巴瘤细胞结合，并发E免疫的兔血清能中2对胞的结作用，此种抗体叫作中和结合抗体，CV感染有一定的防护作用。尽管CV的类疫苗目前取得一些进展，但是还是处于一个早期阶段。许多策略也证实对小能诱导出强烈的长时间T细的免疫反应，对灵长类也取得了一些进展。但由HCV具基因型及血清型，膜蛋白区同源性小，之基因突变率高，容易形成没有逃逸病毒株，缺乏具有交叉疫保护效应的中和抗体，这些诸多因素CV蛋白类疫苗研究带来了极大困难。

核疫核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白外源基(DNA或NA直导物体细胞内过宿主胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的的。由于HCV结变异统蛋白质苗相比疫明显优于传统疫苗疫服了传统病减毒疫苗、灭活疫苗或多肽疫苗所造成抗原决定簇的改变，保持了完整的免疫原性苗既可诱体液免疫又可诱导细胞免疫，而以后者主要特征疫可在体内长期、稳定表达外源蛋白，这为制和开发利用多基因型与基因突变率高病毒性疾病疫苗提供了理论依据。主要区D疫EDNA疫苗、C+ED疫、D疫等。Zhu等究了HE1基构建的重组质粒免BALB／c鼠的免疫效果。结果表明3次免疫后，所有小鼠均出现了E抗E抗滴度最高，F2抗滴度最高1淋巴细胞增殖实验未见有针1的特异性增殖，而针E的刺激指数平均1且免疫后小鼠IFN-1分泌也显著高于对照组构C第组质pcDNAHCVCoremg质粒肌肉注射免BALB／c鼠次于6wk处小，测到较高水平的C抗，2次或3次体滴度相似。这些果提CVC区助H疫苗的研制。以上实验说明HCVC构建的重组质粒均能在真核细胞中达，且能诱导出特异性体液免疫和细胞免疫，加相对保，是研制HDNA疫主要靶抗原一等以CVIa基型2区基因片段构建种同组体，imim加等途径免小鼠，抗体阳性率6％。可HDNA免，加是有效的方法Ara等将结区C+E1+E2）基因片段341-2449nt）隆入MV启动子P载

[10[10体中，构建CV结D疫苗通过哺乳细胞体外表达和免疫小鼠研究证实，其不仅能Human293、BALB／c中C蛋，而且还能诱ALB小鼠产生抗体和特异TL的。另有人HCV序建的质D疫免疫小鼠能诱导特异性C活C抗2抗应hl为主的增生有关等

一证实在H区存在一C位，其最小单位1肽成测其可作HCVDNA疫建的有效与传统的蛋白质疫苗相比疫有激机全的疫答表达接近天然构象的抗原抗原性强以及能联合免疫等优点同疫苗仍有许多实际问题阻碍其发展要现在属R病，具有高度的变异性）对人及黑猩猩易感；难以体外培养；）效的体外复制系统等问题，仍需进一步究。结综上所述HCV疫的研究尚在许多困难着对HCV免疫机制的进一步了解过对体复制模型的进一步完善及增强免疫果的研究，相信在不远的将来疫的研制一定会有突破参文1.CiesekS,SteinmannE,WedemeyerH,al.CyclosporineinhibitshepatitisCnonstructuralproteinthroughcyclophilinA.Hepatology.50(5):1645.2.nez-DonatoMusacchioA,Alvarez-LajonchereL,etal.HCVstructuralantigensinprotein-basedvaccineformulationsisforfunctionalresponseinduction.BiotechnolApplBiochem.56(3):111-118.3.BuonaguroL,PetrizzoA,etal.ImmunehumanPBMCsofidiotypicvaccineforHCV-relatedlymphoproliferativedisorders.J19(10):8-18.4.Leroux-RoelsG,DeplaE,HulstaertF,etal.AcandidatevaccinebasedontheCE1protein:tolerabilityandimmuneogenicityinhealthyvolunteers.Vaccine,2004,22(11):5.SllbergM,WeilandO.vaccinetherapyforhepatitisvirusinfectionimmunecontrolofamovingtarget.ExpertOpinBiolTher.6.ZhuQ,GuoJT,SeegerC.ReplicationofhepatitissubgenomesinnonhepaticepithelialandmousehepatomaJ77(12):9204-9210.7.LaggingLM,D,etal.ImmunetoDNAencodingthehepatitisvirusprotein.virol,69(9):5863.

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那是心心的汇视的莞尔一笑杯了半盏酒，沉香在，甜在心。我无所成功成功，但我在我自的成长我无法掌别人，但可以握自己。我唯一把握，是我会一直力走去，不了别人，了给自己个交。这个世上有多的事情是我无法握的，不知道谁天会离开你不道意外和你等人谁到来。最可怕是因怕失去而放弃有的利。我们都遇到多人，会告别多人会继续前走，也还会爱上么几人，弄丢那么个人关键在，谁意为你停下脚？对于生中每个这样的人，