支气管肺发育不良新概念

支气管肺发育不良新概念支气管肺发育不良新概念第1页背景BPD（CLD）是引发早产儿死亡和后遗症主要原因，其在极低出生体重儿发病率为23%-26%（北美）支气管肺发育不良新概念第2页支气管肺发育不良定义临床定义（Bancalari,JPediatr1979)在新生儿期有急性呼吸衰竭病史，人工通气大于3天。胸片有异常。有呼吸系统症状或氧依赖大于28天。支气管肺发育不良新概念第3页支气管肺发育不良定义临床定义(Shennan,Pediatrics1988)

早产儿有肺透明膜病及辅助通气病史胸片有异常在矫正胎龄36周仍有氧依赖支气管肺发育不良新概念第4页支气管肺发育不良定义美国国家儿童健康研究所（1994）在矫正胎龄36周仍有氧依赖有呼吸系统症状胸片有异常支气管肺发育不良新概念第5页肺发育胚胎期：形成近端气道（4-6周）腺体期：形成远端气道（7-16周）微管期：形成葡萄状腺体（17-27周）囊泡期：气体交换位点增加（28-35周）肺泡期：表面积增加（36周-生后3年）支气管肺发育不良新概念第6页囊泡期支气管肺发育不良新概念第7页肺泡期支气管肺发育不良新概念第8页历史发展1967：由Northway提出来，支气管肺发育不良是一个由机械通气（气压伤）和氧疗所造成早产儿肺损伤，主要特点是气道损伤，纤维化，肺气肿和炎症反应。1978：美国心肺、血液研究所定义了这种疾病并开始了初步研究。1985：由Brodovich和Mellins系统总结了BPD病理生理。85-98：动物研究显示了氧和机械通气可对早产肺产生急性损伤，干扰了肺泡和血管发育。尸检表明越小早产越易发展为BPD。机械通气策略，产前激素，表面活性物质等治疗已经使较大早产儿肺损伤降低到最低，体重大于1200g或孕周超出30周早产儿极少发生。1998:Hussain以病理为基础描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以最小气道受损，极少发生纤维化，炎症显著，肺泡数目降低体积增大为特点.支气管肺发育不良新概念第9页NorthwayBPD病理分级第一阶段：(1-3天)肺泡和间质水肿伴有透明膜，肺不张，支气管黏膜坏死。胸片：透明膜改变。第二阶段：(4-10天)广泛肺不张，个别有气肿，广泛支气管黏膜坏死和修复，细胞碎片充满了气道。胸片：肺野不透亮，出现间质气肿。第三阶段：(11-30天)广泛支气管和细支气管上皮化生，发育不良。大面积间质气肿，基底膜增厚。胸片：出现囊泡，个别肺不张，个别肺气肿。第四阶段：(>30天)大面积纤维化伴有破坏肺泡和气道，支气管平滑肌肥厚，支气管黏膜化生，肺动脉和肺毛细血管缺乏，血管平滑肌肥厚。胸片：大面积纤维化和气肿支气管肺发育不良新概念第10页支气管肺发育不良分级放射学分级：1期：弥漫性肺野含糊，伴有密度增高片影，肺容量正常。2期：不规则条锁状片影，囊泡状透光度增强，早期肺泡过分充气，肺容量增加。3期：大个别肺野过分充气，主要在下肺野，大面积高亮区域期间有条锁状厚高密度片影。支气管肺发育不良新概念第11页支气管肺发育不良新概念第12页新，旧BPD比较OLDBPD大些早产婴可能产前未给予激素，产后未给予表面活性物质，造成严重RDS机械通气条件较高生后1周内对氧需求较高，之后下降极少合并PDA，败血症，肺炎中度-重度呼吸衰竭需要延长机械通气或氧疗NEWBPDELBW婴儿产前给予激素，产后给予表面活性物质普通机械通气Honeymoon对氧需求较低（6-8天后上升）。在出生时没有或仅有很轻肺部病变，生后数周逐步增加了氧依赖和通气需求。母亲可有慢性羊膜炎常合并PDA，败血症，肺炎轻度-中度呼吸衰竭呼吸肌驱动力弱需要延长机械通气或氧疗支气管肺发育不良新概念第13页病理改变OLDBPD肺气肿，肺不张气道上皮细胞变性间质纤维化平滑肌增生NEWBPD-影响了肺泡化小气道病变肺水肿肺泡数量降低体积增大,在囊泡期继发分膈停顿，影响了肺泡和血管发育肺血管发育异常极少有纤维化和肺气肿支气管肺发育不良新概念第14页BPD病因

早产儿----呼吸衰竭容量损伤氧中毒炎症反应水肿机械通气高吸入氧浓度感染PDA

(急性肺损伤，炎症反应，细胞因子激活，血管损伤)

BPD支气管肺发育不良新概念第15页病因OLDBPD气压伤-肺气肿气道损伤-阻塞氧中毒-肺水肿气管内插管（黏膜屏障功效受损)NEWBPD肺发育未成熟感染：产前或围产期定殖感染，医院内感染炎症反应：IL-6，IL-8，IL-1β，TNF-α，慢性羊膜炎缺乏对炎症介质防御机制（免疫系统未成熟)

氧中毒/未成熟抗氧化系统肺液过多（出入量不平衡，动脉导管未闭)机械通气（容量损伤)气管内插管（黏膜屏障功效受损)支气管肺发育不良新概念第16页BPD与PDA、败血症关系NoPDA，NoSepsis〈PDA〈Sepsis〈PDA+SepsisNoPDA〈PDA1-7days〈PDAmorethan7days支气管肺发育不良新概念第17页影响肺泡化原因肺泡化受阻-肺泡数目降低，体积增大氧中毒低氧血症炎症反应：IL-6，IL-8，IL-8，IL-1β，TNF-αTGF-β营养不良（蛋白质，如谷胱甘肽可修复肺损伤，肌糖，多不饱和脂肪酸，维生素A缺乏）T4(thyroxine)及类维生素A(retinoicacid)可促进肺成熟支气管肺发育不良新概念第18页肺损伤机制传统观点：机械通气（压力伤），氧疗引发了肺损伤，造成了BPD支气管肺发育不良新概念第19页肺损伤机制新观点（1）氧本身可在囊泡期中止肺泡分膈（2）首次机械通气：即出生后即刻使用机械通气。此刻肺内充满了肺液，功效残气量还未建立，肺内气体量小，表面活性物质不足，这些原因易引发肺泡过分扩张。即使给予表面活性物质后给予低潮气量通气也能造成粒细胞聚集，促炎症因子表示致肺损伤。故提倡在产房以NCPAP替换CMV。（3）随即机械通气：容量伤早产儿肺含有成熟巨噬细胞及粒细胞极少。第一次机械通气后肺内很快出现粒细胞。肺泡灌洗液中粒细胞与肺水肿相关，激活白细胞产生蛋白酶造成了肺损伤支气管肺发育不良新概念第20页肺损伤机制（4）炎症反应是引发BPD中心，许多早产（<30周）母亲有过慢性，轻度羊膜炎。羊膜炎造成了炎症反应，促炎症因子和趋化因子参加了该反应，如巨噬细胞炎症蛋白-1，IL-2，IL-1β,IL-8，TGF-β，BLP，这些炎症因子能促宫颈成熟，羊膜早破最终造成了早产，并引发了BPD和不良神经系统预后。胎儿期促炎症反应使肺对随即损伤更敏感。临床常见无RDS病人以后发展为BPD，提醒炎症是主要原因。（5）表面活性物质：给予表面活性物质降低了BPD发生，但当前临床所用仅含有SP-B，SP-C，无防御蛋白SP-A，SP-D。新表面活性物质将含有全方面蛋白支气管肺发育不良新概念第21页支气管肺发育不良新概念第22页炎症对早产儿生后肺成熟和损伤影响造成早产感染/炎症反应对早产儿肺含有双重作用促肺成熟促肺损伤支气管肺发育不良新概念第23页感染/炎症与肺损伤胎肺是炎症介质靶器官；成人肺对机械通气炎症反应会因提前促炎反应而放大；脐血及新生儿早期血清中IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高与发展为BPD亲密相关；解脲脲原体是最常见引发羊膜炎病原体，胎儿定殖该菌发展为BPD为43%,而对照组为19%；转基因鼠模型提醒炎症反应干扰肺泡化；早产儿因为几乎无巨噬细胞和低水平宿主防御物质如SP-A，SP-D，溶解酵素而区分与成人肺损伤即使给予表面活性物质治疗，早期首次机械通气也会引发激活粒细胞聚集，使已存在炎症反应早产肺因为机械通气或氧疗加速肺损伤进展支气管肺发育不良新概念第24页感染/炎症与肺成熟母亲有羊膜炎婴儿RDS发生率显著下降而BPD发生率显著升高；羊膜腔内给予IL-1α诱导表面活性蛋白SP-A，SP-B，SP-C，SP-DmRNA表示；增加表面活性磷脂；改进P-V环；JobeAL给羊羊膜腔内注射E.coli055/B5，诱导了IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高，造成SP-A，SP-B，SP-C，SP-DmRNA表示100倍递增,呈剂量依赖；支气管肺发育不良新概念第25页命名：BPD还是CLD

当前认为新BPD命名为CLD很好，但为明确区分新生儿期及以后慢性肺疾患故仍同意保留BPD。与其它慢性肺疾患区分是损伤发生在囊泡期引发肺泡和毛细血管发育停滞，大个别发生在体重<1000g,胎龄<28w极低出生体重儿支气管肺发育不良新概念第26页CLD包含：BPD，CPIP，WILSON-MIKITYSYNDROME支气管肺发育不良新概念第27页BPD预防预防早产，促肺成熟：（1）产前激素，预防严重BDP发生（2）产前TRH治疗（3）表面活性物质防止PDA发生：（1）限液（2）早期关闭PDA（3）利尿预防院内感染：NO：经过降低RDS病人肺内，肺外分流，减轻炎症反应降低BPD发生降低Fio2:营养支持：足够热卡，VitA,E,微量元素，锌，铜，硒，锰支气管肺发育不良新概念第28页热卡供给提供足够热卡，将能量消耗降低到最少以更多脂肪乳代替碳水化合物降低呼吸商适当延长胃肠外营养，开始胃肠营养时尽可能给予口饲支气管肺发育不良新概念第29页营养支持VitA作用修复损伤肺上皮细胞增强纤毛运动，增强黏膜去除能力增强对感染防御能力降低纤维化发生VitE作用抗氧化酶微量元素维持抗氧化酶功效支气管肺发育不良新概念第30页BPD预防机械通气策略：早期应用NCPAP，防止产房内插管机械通气早期应用表面活性物质（第一次呼吸开始之前）普通潮气量4-5ml/kg适当PEEP可允许高碳酸血症同时间歇指令通气无潮气量通气（HFO)支气管肺发育不良新概念第31页HFO对早产儿BPD预防既往动物试验提醒HFO能降低BPD发生但有些人认为能增加IVH发生支气管肺发育不良新概念第32页HFO对早产儿BPD预防ALICE等做了多中心研究，样本例数797，胎龄在23-28周，生活1小时内分别给予HFO（400例）及常频通气（397例）观察指标：矫正胎龄36周时死亡率；BPD发生率；住院时间；脑损伤发生率；NEC；需要治疗PDA；听力损害；肺出血；ROP结果：无显著差异支气管肺发育不良新概念第33页BPD治疗目标：降低深入肺损伤尽可能提供全方面营养降低氧耗支气管肺发育不良新概念第34页BPD治疗机械通气急性期：确保提供足够气体交换前提下尽可能降低气道压，防止高通气（PaCO245-55mmHg,PH>7.25,SaO290-95%,PaO260-80mmHg)慢性期：保持PaCO2<65mmHg，当体重稳定增加时再迟缓降低呼吸机频率氧供全部时间均保持PaO2>55mmHg。FiO2<30%可应用氧罩，鼻导管，鼻塞。撤离氧疗条件是睡眠，吃奶和活动期间SaO2>90%支气管肺发育不良新概念第35页BPD治疗表面活性物质：VLBWI早期给予表面活性物质使BPD发生率降低了10.9%早期关闭PDA：监护：动脉血气，脉冲氧饱和度仪，毛细血管血气，监测PH，PCO2，肺功效监测液体管理尽可能限液，确保尿量>1ml/kg/小时，尿钠140-145mEq/L。开始给予60ml/kg/日液体，逐步增加至130-150ml/kg/日支气管肺发育不良新概念第36页BPD治疗药品治疗（1）利尿以降低肺液储留。利尿剂因为降低了间质和支气管周围液体能减轻呼吸窘迫症状改进肺顺应性降低气道阻力改进气体交换。治疗1小时即可起效，最大作用可在1周到达。A.速尿：0.5-1mg/kg/次，Bid。副作用：肾脏钙质从容，耳毒性，电解质紊乱，肾结石。应用低剂量或联合使用其它利尿剂结合赔偿电解质得到良好疗效。慢性期可隔日给予速尿B.氯噻嗪和安体舒通：用氯噻嗪替换速尿10-20mg/kg/次，Bid口服。氯噻嗪降低钙排泌，和速尿适用降低钙丢失降低速尿用量。偶然可用安体舒通，它对肺功效影响还未明确，剂量：2.5mg/kg/次QD支气管肺发育不良新概念第37页BPD治疗药品治疗(2)支气管扩张剂药品治疗：(3)色甘酸钠雾化吸入：

10-20mgQ6h,对气道及肺血管均起效用于对支扩剂有效但仍有症状（4）激素：（5）镇静剂：（6）补充电解质：支气管肺发育不良新概念第38页BPD治疗胸部理疗和吸痰：营养支持输血：通常确保Hct>30-35%,Hb>8-10mg/dl,增加氧运输能改进生长情况，适宜代谢需求,输血时给予速尿行为心理治疗：个体化支气管肺发育不良新概念第39页

糖皮质激素治疗BPDWHY？炎症在BPD发生中饰演了主要角色使用情况：加拿大25%，美国19%VLBW初生后给予激素治疗支气管肺发育不良新概念第40页机制调整肺内炎症反应降低中性粒细胞聚集降低蛋白酶释放：白介素，前列腺素，氧自由基降低蛋白质，脂肪合成增加表面活性物质及抗自由基酶合成降低间质水肿降低肺毛细血管渗透性支气管扩张作用促进肺泡化？阻止了肺泡化？降低肺间质纤维化支气管肺发育不良新概念第41页激素促进还是阻止肺泡化？

VLBWI在宫内面对应激缺乏产生足够激素能力。发展成BPD病人皮质醇水平低，对促肾上腺皮质激素反应性下降，试验表明生后很快既给低剂量氢考12天降低BPD发生支气管肺发育不良新概念第42页临床作用

提升了肺顺应性降低了气道阻力降低了氧浓度和气道压需求支气管肺发育不良新概念第43页糖皮质激素治疗CLD中几个问题是否有效何时治疗怎样治疗治疗是否有价值短期益处（8个研究)对死亡率影响（8个研究)预防性激素治疗：短期治疗（6个研究)对比早期和晚期激素治疗(Papileetal.)长久治疗间断治疗吸入治疗急性副作用长久应用是否有

益处长久应用后果支气管肺发育不良新概念第44页是否有效？大量研究提醒全身给予激素显著降低对呼吸机依赖时间但增加了严重短期，长久副作用危险支气管肺发育不良新概念第45页激素副作用急性副作用免疫抑制肾上腺抑制医院内感染肥厚性心肌病：暂时，不影响心功效糖耐量降低胃肠道出血，溃疡，穿孔分解代谢增加：延迟生长和体重增加，延迟头围增加高血压血象改变支气管肺发育不良新概念第46页何时给予糖皮质激素治疗生后早期全身激素治疗（<96小时)中，早期全身激素治疗（7-14天)晚期全身激素治疗（3周后）支气管肺发育不良新概念第47页早期和晚期治疗比较对比早期和晚期治疗疗效(Papileetal.,NEJM1998)对比DEX不一样给药方法治疗371个在生后15天有呼吸机依赖极低出生体重儿14天DEX逐步减量治疗后给予14天盐水VS14天盐水后再给予14天DEX逐步减量治疗预后方面没有显著差异(死亡率，机械通气时间，氧疗时间，住院时间，36周CLD发病率)早期治疗组显著地增加了副作用院内感染，高血糖，胃肠道出血支气管肺发育不良新概念第48页GLUCOCORTICOIDS:WHENTOTREAT?

Earlyvslatetreatment(Papileetal.,NEJM1998)

支气管肺发育不良新概念第49页早期全身激素治疗对象：早产儿生后96小时内诊疗为RDS需要机械通气者给药方法：地塞米松0.5mg/kgx3days-0.25-0.125-0.05(/dayx3days)结果：研究显示矫正胎龄36周时BPD发生率显著下降，撤机早，但不能降低死亡率；高血压，高血糖，胰岛素应用，胃肠道出血穿孔，肥厚性阻塞性心肌病发生率显著增高，应用激素期间体重增加迟缓，1个中心报道增加了PVL发病率支气管肺发育不良新概念第50页早，中期全身激素治疗对象：早产儿依赖呼吸机治疗给药方法：地塞米松0.5mg/kgx3days，逐步减量至不再需要机械通气或矫正胎龄36周，疗程不等，最长42天结果：研究显示矫正胎龄36周时BPD发生率显著下降，撤机早，除1例外均能降低矫正胎龄36周时死亡率；不能降低住院天数及氧支持依赖：气胸，严重ROP，NEC，IVH发生率没有增加：高血压，高血糖，胰岛素应用，胃肠道出血穿孔，感染，肥厚性阻塞性心肌病发生率增高支气管肺发育不良新概念第51页晚期全身激素治疗对象：早产儿在生后3周仍有呼吸机或氧依赖给药方法：地塞米松0.5-1mg/kgx3days，逐步减量疗程不等，3-21天，个别试验给予氢考结果：不能改进生存率；不能降低住院天数；改进呼吸系统合并症降低氧需求；大个别患儿出院时均能离开氧：治疗后7-28天可拔管；降低矫正胎龄36周时BPD发生率；高血压风险增加；感染，NEC，胃肠道出血发生率无显著增加，用药期间体重增加不良甚至体重下降支气管肺发育不良新概念第52页吸入激素给药方式不一样可造成吸收量差异(.02%to14%)慢逐步地改进肺功效药效较全身用药弱全身急性副作用小局部副作用，如咽部白色念珠菌感染支气管肺发育不良新概念第53页Implementingpotentiallybetterpracticestoreducelunginjuryinneonates

执行更佳策略降低肺损伤PEDIATRICSVol111NO.4AprilKellyBurchetal降低肺损伤协作小组-ReLI（隶属于NICU质量改进工作网）结论：显著地降低了CLD发病率支气管肺发育不良新概念第54页策略(1)VitA补充：对于体重<1000g生后24小时需要机械通气或氧疗在生后24小时给予VitA5000IU肌肉注射，每七天3次连续4周。限制入量：使体重每日下降3-5%或5日内下降15%，保持血钠137-150，渗透压285-310，尿量在1-3ml/kg/h,BUN,60,HCO3>18拔管后应用CPAP，可允许高碳酸血症：应用CPAP以降低机械通气时间及再插管率；对于机械通气病人保持PaCO250-65,PH>7.25；在PH>7.25,PaCO2<60时除非临床出现严重呼吸窘迫、心衰、呼吸暂停将不再插管支气管肺发育不良新概念第55页策略(2)防止生后应用超生理量激素：防止生后10-14日内应用激素，10-14日在以下情况下可应用：患儿依赖呼吸机，难以撤机;FiO20.4-0.5,MAP8-9;胸片出现肺间质气肿或早期囊性改变；除外了PDA及肺炎。使用方法：DEX0.2-0.3mg/kg/d,Bid共2日，假如超出2日剂量减半,总疗程最好控制在7-10日内体重<1000g给予表面活性物质或产房内即给予CPAP以建立和保持功效残气量降低机械通气时间：对于体重<1000g，GA<27周或有呼吸窘迫在生后30分钟内给予表面活性物质，产房内给予CPAP；对必须机械通气给予表面活性物质，执行严格拔管撤机策略，增加NCPAP应用以降低机械通气支气管肺发育不良新概念第56页策略(3)高频通气或低潮气量通气：早期、广泛应用高频通气；常规机械通气时应用低潮气量策略，潮气量要监测，保持可允许性高碳酸血症。产房内普通通气：测量潮气量及峰压；潮气量以维持基础气体交换为宜，降低胸壁及肺扩张；应用呼吸机降低复苏囊通气支气管肺发育不良新概念第57页并发症（1）上气道梗阻；（2）肺高压：慢性低氧肺血管收缩肺高压右室肥厚（3）高血压：BPD病人接收长久氧疗可造成左室肥厚（4）体循环-肺循环分流：经过间接血管，如支气管动脉左-右分流可发生在BPD病人。当怀疑有左-右分流但彩超未发觉心内和导管水平分流，需行血管造影必要时做血管栓塞可改进症状支气管肺发育不良新概念第58页CLD与肺动脉高压合并CLD