细菌耐药性专题知识讲座专家讲座

细菌耐药性防治

海宁康华医院ICU1细菌耐药性专题知识讲座第1页有微生物就有耐药性,有抗菌药就会出现耐药性。

达尔文名言:适者生存。

耐药性分为:

①先天性耐药性:又称原发性耐药性、遗传性耐药性,内源性耐药性 (Intrinsicresistance),它决定抗菌谱,如窄谱抗菌药或广谱抗菌药;又如肺炎 克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽假单胞菌对亚胺培南天然耐药;②取得性耐药性:又称继发性耐药性、非遗传性耐药性,外源性耐药性,（Acquiredresistance），大多是抗微生物药品诱生,如MRSA,ESBLs,PRSP;取得性耐药性,依耐药程度又分为相对耐药(又称中间耐药)和绝对耐药 (又称高度耐药),③假性耐药性(Pseudoresistance),体外试验无活性而在体内有活性,如大肠埃 希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄/舒巴坦;铜绿假单孢菌对氨曲南可有假性耐 药性;

④交叉耐药性(Crossresistance),耐药性在结构相同药品间传递所致。矛与盾一2细菌耐药性专题知识讲座第2页耐药性特征耐药性能够是暂时，也能够是持久性。耐药性是相正确、动态，它因国家、地域、菌株、时间不一样而异。耐药性能够是对一个药品耐药，也能够对各种药品耐药（称多药耐药或多重耐药，MDR）;耐药性可由染色体介导，但更多是由质粒介导。质粒是捕捉或播散耐药基因最正确载体;耐药性与剂量或应用广泛程度相关,但并非绝对,如铜绿假单孢菌对头孢吡肟或美罗培南就不易耐药;耐药性在用药2年内就发生者，继续使用仍会继续存在、发展;反之,若2年内未发生耐药者,即使以后长久大量使用也不会有显著耐药性出现;耐药性含有两面性,现有对人体有利一面,也有不利一面。

3细菌耐药性专题知识讲座第3页依据耐药程度抗菌药品分类高耐药可能性药品:这类药品应限制使用,如氨苄西林、羧苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、亚胺培南、万古霉素等;低(或无)耐药可能性药品:这类药品如哌拉西林、阿米卡星、多西环素、米诺环素、氟喹诺酮类(环丙沙星除外)、三代头孢(头孢他定除外)、头孢吡肟、美罗培南等是优先选取抗微生物药品。4细菌耐药性专题知识讲座第4页近年来发觉经典耐药菌糖肽类抗生素VRE耐万古霉素肠球菌1986糖肽类抗生素GRE耐糖肽肠球菌1986-内酰胺类抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌1961被耐药抗菌药缩写耐药菌年代β-内酰胺类抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌1967(1992)5细菌耐药性专题知识讲座第5页近年来发觉经典耐药菌三代头孢类、单环类ESBLs超广谱酶（40各种细菌）1998糖肽类抗生素G1SA耐糖肽金葡菌1997全部抗结核药MDRTb耐多药结核杆菌1992β-内酰胺类抗生素MBL产金属β-内酰胺酶绿脓、沙雷菌1991β-内酰胺类抗生素BLNARβ-内酰胺酶阴性耐氨苄西林流感嗜血杆菌1990

耐万古霉素金葡菌VRSA万古霉素6细菌耐药性专题知识讲座第6页社会取得性耐药菌株临床病症 细菌学原因泌尿道感染 产b内酰胺酶大肠杆菌属呼吸道感染 耐药肺炎球菌、产b内酰胺酶 嗜血流感杆菌以及耐阿莫西 林卡他莫拉菌结核病 多重耐药分支结核杆菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌属腹泻 各种耐药沙门菌属、志贺菌属 以及弯曲菌属

7细菌耐药性专题知识讲座第7页医院取得性耐药菌株MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌对万古霉素敏感性降低葡萄球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）多重耐药菌：不动杆菌、铜绿假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属

8细菌耐药性专题知识讲座第8页12种抗菌药对产ESBLsG--体外抗菌活性（mg/L）比较不停增加耐药性:注:资料来自北京两所医院00~01;1.亚胺2.美罗3.头吡4.头他5.头哌/舒6.头西7.替卡/克拉8.哌拉/他唑9.奈10.阿米11.氧氟12.环丙中国医院感染学杂志，9,14:2179细菌耐药性专题知识讲座第9页铜绿假单胞菌对惯用抗菌药耐药率（%）不停增加耐药性:一注:资料来自广州二附院98~03;1.阿米2.庆3.环丙4.氧氟5.亚胺6.氨曲7哌拉.8.替卡/克拉9.头他10.头噻11.头曲12.头哌13.头哌/舒巴14.头吡中国医院感染学杂志,14:607~60910细菌耐药性专题知识讲座第10页不停增加耐药性最新汇报,在美国大约50%金葡菌为MRSA,也是医院ICU院内感染>50%致病菌表皮葡萄球菌对β内酰胺类抗生素显著耐药;肠球菌约30%对万古霉素耐药;铜绿假单孢菌约20%对复合药品耐药,15%对亚胺培南耐药;肺炎球菌约50%对青霉素耐药金葡菌对万古霉素也显著耐药(须8~16μg/ml)。

不停增加耐药性11细菌耐药性专题知识讲座第11页不停增加耐药性

年西班牙Prats等汇报，1985~1987与1995~1998从肠道感染患者分离出3,797株细菌，发觉喹诺酮类对幽门螺杆菌耐药性，由1985~19871%增加到1995~1998年82%；四环素类由23%增加到70%；对沙门菌氨苄西林耐药性由8%增加到44%；氯霉素由17%增加到26%；复方新诺明由0.5%增加到11%；四环素由1%增加到42%；对志贺菌、复方新诺明由1%增加到67%。

12细菌耐药性专题知识讲座第12页不停增加耐药性在中国,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)约30%,,耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌(MRSP)巳高达73%,并由高耐药基因(erm基因)所产生。1994~年,我国32家医院,重症感染患者分离出10,575株G-菌中,属非发酵糖革兰阴性杆菌铜绿假单孢菌占19.7%,不动杆菌占13%,嗜麦芽缩窄单孢菌占3.9%,分别位于第一、第四、第七位,与美国相同。共同特征是①环境菌②天然耐多药③均可引发器械相关性感染。8年间全部广谱抗菌药对铜绿假单孢菌耐药率升高20%~37%,如头孢他定敏感率由95.8%降为78.8%;环丙沙星由75.4%降为63.2%;哌拉西林/他唑巴坦由93.0%降为80.7%;亚胺培南由91.5%降为75.4%。

不停增加耐药性13细菌耐药性专题知识讲座第13页9种抗菌药对铜绿假单孢菌敏感率

(6国670个试验室,~)抗菌药法国德国意大利西班牙加拿大美国菌株数敏感率%菌株数敏感率%菌株数敏感率%菌株数敏感率%菌株数敏感率%菌株数敏感率%阿米卡星9。07268。12。63291。74。72980。82。85796。94。47981。226。45985。8头孢吡肟8。53454。53。66076。62。73761。22。99170。10。80564。524。11870。7头孢噻肟NANA2。4025。53。5388。71。76812。71。78925。012。78112。3头孢他啶9。03170。94。87379。85。70059。43。17873。47。66674。732。06971。5头孢曲松NANA8822。73。1658。80。15457。13。37716。316。50416。0环丙沙星9。05757。34。73766。05。40557。83。18271。27。52963。032。01261。0庆大霉素7。99342。44。58172。15。57153。33。16365。87。51667。035。76967。1亚胺培南9。07669。84。43570。85。41863。13。03971。45。41677。630。94974。0哌拉/他唑巴坦8。59871。34。62488。92。91681。92。92680。25。12788。725。15784。9注:全部菌株分离自住院患者下呼吸道标本AntimicrobAgentChemother;47:3089~309814细菌耐药性专题知识讲座第14页耐药菌带来损失

美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因金葡菌耐药每年多花费1.22亿美元，院内感染每年多花费45亿美元。15细菌耐药性专题知识讲座第15页细菌耐药性危害使患者不能得到有效治疗使患者患病时间延长使患者死亡危险性增大使感染性疾病发生流行时间更长使其它人感染危险性增加使抗感染费用急剧增加16细菌耐药性专题知识讲座第16页耐药性机制

1.产生药品失活酶 b内酰胺酶;钝化酶;一个细菌也可产各种酶2.靶部位发生改变 PBPs改变使青霉素类耐药;S12蛋白改变使链霉 素耐药;DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ改变使喹喏 酮类(QNs)耐药3.靶旁路系统新建PB2`使甲氧西林对金葡菌耐药4.代谢路径改变如磺胺类耐药,细菌自巳合成叶酸

5.膜通透性降低 膜孔蛋白丢失或形成生物膜(Biofilm)， 如亚胺培南对绿脓杆菌耐药6.膜泵外排 当前已知有5个家族、20各种外排泵，如转运抗 生素内膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素进出 细胞外膜蛋白OprM ;连接膜与外排蛋白膜连 接蛋白MexA等,临床最有意义是MexAB— OprM是四环素、氯霉素、QNs等最常见耐药 原因

17细菌耐药性专题知识讲座第17页耐药性机制1,2,3,

4,为专一性耐药，即对某一个或某一类抗菌药耐药，当前已成功得到控制5,

6,为非专一性耐药，即广谱耐药，当前尚难以控制18细菌耐药性专题知识讲座第18页真菌耐药机制1.膜通透性降低,外排增加,胞内药品降低;外排增加是依赖于多药耐药蛋白(MDRP)介导,MDRP主要有两类:一为ATP结合转运蛋白(ABCT),为能量依赖型多药转运载体;另一为易化扩散载体超家族(MFS),是经过化学势能进行被动转运,属非能量依赖型多药转运载体;2.靶位改变:14去甲基化酶(CYP51)是唑类抗真菌药靶酶,其结构改变(基因突变)或过分表示,或靶酶缺乏,均造成这类药品耐药;3.膜甾醇合成通路改变;4.细胞壁组成改变:是多烯类耐曲霉菌主要机制;5.形成生物膜:

19细菌耐药性专题知识讲座第19页DNA促旋酶与拓扑异构

酶Ⅳ结构与主要功效Quinolones20细菌耐药性专题知识讲座第20页喹诺酮类耐药机制主要是靶酶喹诺酮类耐药决定区（QRDR）gyrA和parCSer-81·phe或Tyr和parCSer-79·Tyr基因发生突变所致，其中一个基因突变时为低水平耐药，二个基因同时突变则为高度耐药;在G-菌中DNA促旋酶是QNs主要作用靶位;在G+菌中拓扑异构酶Ⅳ是QNs主要作用靶位。革兰阴性菌耐药主要是DNA促旋酶突变;革兰阳性菌耐药主要是拓扑异构酶Ⅳ突变,尤其是金葡菌肺炎链球菌;主动外排：常见于多药耐药菌。亲水性喹诺酮类如环丙、司帕等较疏水性加替(Gati)、格帕(Grepa)更易经过膜孔（Prone）外排；C7大基团取代基如莫西(Moxi)则难以外排新喹诺酮类吉米(Gemi、克林(Clina)、西他(Sita)对PRSP仍有效

21细菌耐药性专题知识讲座第21页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）葡萄球菌耐药性1959年甲氧西林问市，1961年即发生MRSA近几年耐药性趋势：1998年为34.8%，1999年为33.8%，年为29.7%不一样地域、不一样医院、不一样病人发生率不一样MRSA1997年发觉MRSA对VCM发生耐药(MIC90>8mg/L)，1998年为19.8%，1999年为19.5%，年为19%。MRSA对庆大霉素耐药率为65.7%，氯霉素为44%，环丙沙星为73.7%。MRSA亦有各种耐药菌，包含氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类以及复方新诺明，耐药率平均为9.7%

22细菌耐药性专题知识讲座第22页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）表皮葡萄球菌对青霉素耐药率为92.5%。对环丙沙星耐药率为45.9%对红霉素耐药率为75.8%对庆大霉素耐药率为22.9%对氯霉素耐药率为38.2%对四环素耐药率为55.4%对头孢噻肟耐药率为8.7%对复方新诺明耐药率为73.9%

23细菌耐药性专题知识讲座第23页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

金黄色葡萄球菌对青霉素耐药率为92.9%。对环丙沙星耐药率为36.4%对红霉素耐药率为71.3%对庆大霉素耐药率为31.5%对氯霉素耐药率为24.2%对四环素耐药率为47.5%对头孢噻肟耐药率为26.5%对复方新诺明耐药率为41.3%

24细菌耐药性专题知识讲座第24页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）肠球菌对万古霉素耐药率为11.2%~22%对环丙沙星耐药率为78%~86.9%对青霉素耐药率为28.9%~63.6%对四环素耐药率为69.9%~79.9%对氯霉素耐药率为46.7%~57.6%对庆大霉素(高浓度)耐药率为50.5%~62.4%

25细菌耐药性专题知识讲座第25页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

VRE对万古霉素耐药率为100%对环丙沙星耐药率为56%对青霉素耐药率为42.3%对氨苄西林耐药率为46.2%对四环素耐药率为60.4%对氯霉素耐药率为58.1%对庆大霉素（高浓度）耐药率为33.3%26细菌耐药性专题知识讲座第26页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）

PRSE对青霉素耐药率为22.5%对苯唑西林耐药率为17.5%对头孢肤辛耐药率为22.5%对环丙沙星耐药率为45%对红霉素耐药率为40%对青霉素高度耐药PRSP常为多重耐药菌

27细菌耐药性专题知识讲座第27页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所） 铜绿假单胞菌 （1994年与年发生率）对阿米卡星分别为7.9%与14%对头孢哌酮分别为12.9%与22.1%对头孢他啶分别为10.0%与18.1%对环丙沙星分别为8.9%与21.0%对庆大霉素分别为27.1%与33.0%对哌拉西林分别为14.9%与27.0%

28细菌耐药性专题知识讲座第28页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）铜绿假单孢多重耐药菌 (1994年与年发生率)双重耐药菌分别为10.8%与15.3%三重耐药菌分别为4.5%与11.6%四重耐药菌分别为4.1%与9.3%

29细菌耐药性专题知识讲座第29页我国临床常见细菌耐药性情况

（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所） 沙门菌属（1994~1997与1998~年发生率）氨苄西林分别为4.4%~43.5%氯霉素分别为0~28.3%复方新诺明分别为16.7%~49.5%四环素分别为0~50%环丙沙星分别为0.6%~15.9%头孢噻肟分别为0.6%~14.6%头孢他啶分别为0~11.5%头孢曲松分别为0~0

30细菌耐药性专题知识讲座第30页1994—年中国ICUG-菌耐药性监测研究

（中国医院内病原菌耐药监测网）

注:1.7年间10279株菌对9种抗菌药总敏2.全国32家教学医院64次监测31细菌耐药性专题知识讲座第31页注:1.7年间铜绿假单胞菌对8种抗菌药敏感性

2.全国32家教学医院64次监测1994—年中国ICUG-菌耐药性监测研究

（中国医院内病原菌耐药监测网）一一32细菌耐药性专题知识讲座第32页注:1.7年间大肠埃希菌对8种抗菌药敏

2.全国32家教学医院64次监测1994—年中国ICUG-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）33细菌耐药性专题知识讲座第33页注:1.7年间不动杆菌对8种抗菌药敏感性2.全国32家教学医院64次监测1994—年中国ICUG-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）34细菌耐药性专题知识讲座第34页注:1.7年间阴沟肠杆菌对8种抗菌药敏感性 2.全国32家教学医院64次监测1994—年中国ICUG-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）35细菌耐药性专题知识讲座第35页1994—年中国ICUG-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）由表可知,历年敏感率最高是亚胺培南,7年间一直保持在84%~89%之间,平均为87%;其次是头孢哌酮/舒巴坦,敏感率为80%,但己从94年86%降至01年75%;阿米卡星为75%,头孢他定为73%,头孢吡肟为72%,哌拉西林/三唑巴坦为71%,环丙沙星敏感率从69%降为56%,其它抗菌药敏感率均不到50%36细菌耐药性专题知识讲座第36页抗菌药滥用(美国)

范围 方式 滥用率人类(50%) 院内(20%) 20%~50% 小区(80%)农牧业(50%) 治疗性(20%) 40%~80% 预防/促生长(80%)37细菌耐药性专题知识讲座第37页开发新抗菌药越来越难

教授评论：最近25年来，FDA除同意利奈唑烷(Linezolid,ZYVOX)外，基本上无新抗菌药问世。为此,我们要万分珍惜当前临床正在使用、并很有效抗菌药。(此药年问市,当前己有2%∽3%肠球菌耐药)。

38细菌耐药性专题知识讲座第38页来自WHO汇报中国97%上感、病毒性支气管感染、不明发烧、腹泻患者使用了抗菌药;在初级医疗保健体系中30%~60%患者使用了抗菌药;私人医师对儿科病人41%使用了抗菌药;对耐药菌治疗所需费用为敏感菌100倍。39细菌耐药性专题知识讲座第39页来自WHO汇报医院取得性感染显著增加;美国每年有4万死亡病例是由耐药菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200万人,其中1/3死于感染;性疾病,占死因第一位;耐药性问题已成为全球性问题;40细菌耐药性专题知识讲座第40页来自WHO汇报为此,在本世纪初公布了《遏制细菌耐药性全球发展战略》,要求各国同共努力遏制细菌耐药性传输和蔓延。、41细菌耐药性专题知识讲座第41页耐药性严重性与复杂性耐药速度越来越快耐药程度越来越重耐药细菌越来越多耐药几率越来越高 总之，耐药性已成为一个全球性问题，人类正在为过分使用抗菌药而付出巨大代价42细菌耐药性专题知识讲座第42页人类面临感染新挑战自1929年亚历山大·弗莱明发觉青霉素以来，人类和细菌就展开了一场殊死竞赛。大半个世纪以来，这场竞赛总说，人类（抗菌药品）一直保持着微弱领先地位。80年代人们认为已征服了全部传染病，实际上这只不过是一个幻想。1998年WHO汇报感染死亡人数占全部死亡人数第二位,其中发展国家又占1/2一43细菌耐药性专题知识讲座第43页人类面临感染新挑战一个细菌在24小时内可将耐药基因留下1,677,722个后代，还横向传给其它细菌。抗菌药品加紧了细菌抗药基因蔓延速度。1998年在美国前10位死亡原因中，前5位均为感染病：肺炎、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、肿瘤近年来，因感染死亡率增加了58%，在ICU中，耐药菌感染约占28%。在美国，90%金葡菌对b内酰胺类抗生素耐药。人类面临感染新挑战44细菌耐药性专题知识讲座第44页新兴感染症(emerging

infectionsdisease,EID) ——人类面临又一次战争

过去20年，出现了40种新感染病（病毒22种，细菌9种，寄生虫9种），如1977年埃博拉出血热(Ebola病毒)，军团病（军团菌）。1982年O157（出血性大肠炎，溶血性尿毒症综合征），莱姆病、胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）。1983年爱滋病(HIV)。1988年HEV(E型肝炎)。1989年HCV(C型肝炎)。1990年突发性发疹(HHV7)，1992年O139(新型霍乱)。1996年HGV（庚型肝炎），克雅病毒（海绵状脑病）。1997年TTV（肝炎？）1999年Nipah病毒（脑炎）。年SRAS病毒。45细菌耐药性专题知识讲座第45页再兴感染症

(Reemerginginfectionsdiseases,RID)机制：病原体变异或耐药菌增加疾病：结核病、流行性感冒(1997.H5N1)、百日咳、碳疽病、登革热、黄热病、狂犬病、各种病毒感染、疟疾、霍乱、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多药耐性结核药）、MRSA（约占临床分离金葡菌60%)、GRE（耐糖肽肠球菌）原有标准治疗方案对再兴感染症基本无效46细菌耐药性专题知识讲座第46页防治耐药菌对策1.依据药效学制订方案：2.严格控制预防使用和农业、饲料使用：美国每年家禽、家畜使用抗菌药约6000吨，其中非治疗目标5600吨，用于治疗为450吨;另外，人类使用约650吨，即95%用于动物。有84%对最少一个药品耐药，53%最少对3种以上药品耐药。

NEnglJMed;345:1202~1203

3.采取限用策略：如轮作制，恢复细菌对药品敏感性，能够限用某几个（美国Queen医院要求，凡使用限制性抗生素者均须征得医院药学和治疗委员会同意，用量不但显著下降，耐药率下降45%）。美国科学家联合会最近提出，限制与禁止饲料使用3代头孢菌素和喹诺酮类药品，仅限兽医使用4.大力提倡序贯疗法和轮替疗法：注射用耐药率高。47细菌耐药性专题知识讲座第47页5.加强监控，掌握致病菌改变以及耐药情况。卫生部对三甲医院指令性要求:抗菌药使用率<50%;细菌培养率>50%6.实施以教育为基础抗菌药品管理计划(1)及时提供信息与提议(2)岗前培训,继续教育,学分考评(3)克服在私利驱动下使用，规范处方(4)实施公众教育，认识耐药菌增加是人类灾害(4)建立对应法规，适当限制使用7.预防交叉感染,一经发觉MRSA,VRE等耐药菌,即对患者进行隔离防治耐药菌对策48细菌耐药性专题知识讲座第48页降低耐药性有效方法准确进行诊疗正确选取抗菌药选择最正确给药路径剂量给予适当决定最正确间隔时间确定适宜疗程尽可能不用或少用抗菌药49细菌耐药性专题知识讲座第49页抗菌药用量与产ESBLs细菌分离率方法:统计分析98~02年每年使用复方β.内酰胺酶制剂与产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率间相关性结果:5年来复方β.内酰胺酶制剂总用量由16.54kg/年增至156.868kg/年,增加了8.5倍,培养标本由10,897份增至18,567份,增加了70.4%,r=0.884,p<0.05,年平均每份送检标本中这类药品用量与产ESBLs细菌分离率相关系数r=0.889,p<0.05,说明二者呈正相关。

一50细菌耐药性专题知识讲座第50页氟喹诺酮类用量与铜绿假单胞菌和革蓝阴性菌耐药率关系JAMA;289:885~88851细菌耐药性专题知识讲座第51页抗菌药分两类：依据1991年抗感染药理学国际学会(ISAP)定义

主要参数为：Cmax/MIC比值>8～10,或AUC/MIC之比>50～100时有效率>90%

，。即浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素。到达方法是大剂量每日1次给药。ISAP给Cmax/MIC定义是由MIC划分峰浓度,也可用peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR);ISAP给AUC/MIC定义是由MIC划分为在24h期间,浓度-时间曲线下面积。若下标未注明时间周期,即表示是在稳态时24h值。1991年又提出抑制曲线下面积(Areaundertheinhibitorycurve,AUIC),即AUC(浓度超出致病菌MIC)与MIC比值或AUC24/MIC怎样依据药效学制订给药方案一(1)浓度依赖型杀菌剂：52细菌耐药性专题知识讲座第52页其主要参数是Time>MIC,也可写成Tc>MIC或T>MIC,ISAP给Time>MIC定义是在24h中,药品浓度维持在MIC以上累积时间百分率。(如时间周期不是24h,应加说明)。主要用于预测β内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药疗效,。详细言之，在感染部位药品浓度超出MIC连续时间，即T>MIC，通常大于2次间隔给药时间50％～60%时，杀菌率最高，不一样菌种要求占给药间隔百分比不一样。为此需要高效、长期有效药品，或每日屡次给药，或连续滴注，以维持间隔时间50-60%内药品浓度在MIC2-4倍,即使再增加浓度杀菌作用亦不增强。(2)时间依赖型（非浓度依赖型）：53细菌耐药性专题知识讲座第53页

T>MIC是预测β内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药疗效指标试验1：青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超出给药间隔20%时，死亡率为100%，如到达40-50%或更高时，细菌学去除率可达90-100%。54细菌耐药性专题知识讲座第54页试验2：用头孢呋肟和头孢克洛治疗中耳炎和鼻窦炎，前者疗效优于后者，原因是头孢呋肟T>MIC可达给药间隔35%,而头孢克洛仅为20%。55细菌耐药性专题知识讲座第55页口服b-内酰胺类抗生素对青霉素敏感、

中敏、耐药肺炎链球菌T>MIC药名剂量及使用方法肺炎链球菌敏感中敏耐药MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林/棒酸500mgTID0.06100%155%243%头孢克洛500mgTID0.560%160%640%头孢呋肟500mgBID0.1275%235%80%头孢帕罗500mgBID0.2575%432%160%氯碳头孢400mgBID0.550%160%160%头孢泊肟200mgBID0.2583%221%40%头孢克肟400mgQID0.559%160%640%56细菌耐药性专题知识讲座第56页近期应用PD/PK参数AUC>MICAUICMIC57细菌耐药性专题知识讲座第57页抗菌药药效学特征1.抗菌作用为浓度依赖性和长PAE:

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等，强调最大药品浓度。2.抗菌作用为时间依赖性和短（无）PAE：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、单环类、碳青霉烯类、克林霉素等,强调最大接触时间。3.抗菌作用为时间依赖性和长PAE：

阿奇霉素、四环素类、万古霉素,强调天天最大剂量。58细菌耐药性专题知识讲座第58页抗菌药杀菌作用特征与PK/PD参数杀菌作用特征PK/PD参数抗菌药浓度依赖性杀菌和强连续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B时间依赖性杀菌和弱~中等程度连续效应T>MICb内酰胺类、老红霉素类、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑烷时间依赖性杀菌和强连续效应AUC>MIC新大环内酯类，如阿奇霉素，四环素类、万古霉素、氟康唑59细菌耐药性专题知识讲座第59页抑制细菌突变药品浓度

抑制细菌突变药品浓度,又称防耐药突变浓度

（MutantPreventionConcentration,MPC）：表示在治疗过程中,为预防选择性耐药菌突变所需抗菌药品浓度,假如抗菌药浓度超出MPC,即可同时杀灭敏感菌和耐药菌。不一样细菌MPC不一样。MPC与MIC之间就是防突变窗(MSW),假如药品浓度仅仅大于MIC,轻易选择出耐药菌,在临床选择药品时,应选择药品浓度既高于MIC,又高于MPC药品,这么就关闭了MSW,既能有效杀菌叉能预防细菌耐药。新QNs在治疗全过程(24h),血清与组织药品浓度均保持在MPC之上，能安全地给予较大剂量,如莫西、吉米、加替、左氧氟沙星大于MPC时间分别是18、4、2、0h。

一60细菌耐药性专题知识讲座第60页怎样依据药效学制订给药方案

最近研究证实,抗菌药MPC普通保持在MIC7倍以上,就可防止选择出耐药菌;莫西沙星AUC/MIC之比是加替沙星2倍,左氧氟沙星6倍,可见其抗菌力不但很强且不易耐药。61细菌耐药性专题知识讲座第61页莫西沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC关系

(400mg/d)BlondeauJ.M.汇报62细菌耐药性专题知识讲座第62页加替沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC关系

(400mg/d)BlondeauJ.M.汇报63细菌耐药性专题知识讲座第63页左氧氟沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC关系

(500mg/d)氧BlondeauJ.M.汇报64细菌耐药性专题知识讲座第64页氟喹诺酮类最正确AUIC

革兰阴性菌革兰阳性菌最低杀菌12530防耐药菌

>100>200快速起效

>250>175PaladinoJ.A汇报一65细菌耐药性专题知识讲座第65页PaladinoJ.A汇报66细菌耐药性专题知识讲座第66页怎样依据药效学制订给药方案

小结1.给药剂量应到达MPC浓度之上,安全浓度以下最为理想,既可杀灭敏感菌株,又不产生耐药菌;2.抗菌药在MSW内时间越长,越可能选择出耐药菌株,所以所选抗菌药MIC一定要维持6~12h以上;3.假如AUIC>100,几乎极少在治疗后发生耐药菌;如<100,治疗2周后,有80%细菌在治疗后可产生耐药性;4.假如要快速杀菌,AUIC必须超出150,<125时只有60%细菌被去除。

67细菌耐药性专题知识讲座第67页抗菌药使用标准

适当治疗:1.依据临床须知指南或用药经验选择药品;2.病原微生物对所选药品敏感;3.患者对所选药品不过敏;4.患者对所选药品以前无严重不良反应。

68细菌耐药性专题知识讲座第68页中国首部

《抗菌药品临床应用指导标准》出台年10月9日由国家卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部共同制订、颁布了我国第一部相关抗菌药品科学、合理应用指导标准。意义重大,与其它相关法规一起,将使我国滥用抗菌药局面得到遏制;主要依据我国实际情况和30余所医疗、科研单位循证资料制订;共有19类抗菌药;《标准》将抗菌药实施分级管理,共分三大类:非限制使用类,限制使用类及特殊使用类;对32种感染性疾病制订了详细用药方案;依据抗菌药品敏感性和微生物耐药性改变规律不时修改调整;本《标准》为指导性文件而非强制性实施,应结合当地域、本单位及患者病情个体化用药。69细菌耐药性专题知识讲座第69页抗菌药使用标准

充分治疗:1.给药剂量必须满足药代学和药效学标准;2.对QNs而言,Cmax/MIC比值应>12;AUIC对G+应>30,对G-应>125。