肝豆状核变性的诊治

肝豆状核变性的诊治第1页/共47页背景参考文献：2008年美国肝病学会肝豆状核变性的诊治指南2008年中华医学会神经病学分会肝豆状核变性的诊断与治疗指南2012年欧洲肝病学会肝豆状核变性的诊治指南2014年结合临床实践解读肝豆状核变性诊疗指南WD临床症状体征涉及多个系统、器官，表现复杂多样，轻重不一，临床容易误诊及漏诊，给临床诊断及治疗带来很大的困难。为了提高广大医生对WD的认识，规范临床诊疗行为以改善患者的预后。第2页/共47页内容概述病因&发病机制病理临床表现和疾病分型一、二、三、四、五、辅助检查诊断和治疗六、筛查与随访七、第3页/共47页一、概述定义：※肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD）又名Wilson病（由Wilson1912首先报道和描述），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引起血清铜蓝蛋白(CP)合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素(K-F)环等。 流行病学：※WD的世界范围发病率为l/30000一1/100000，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。第4页/共47页二、病因&发病机制遗传：常染色体隐性人群杂合子频率1/100~1/200,家族史达25%~50%正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与α-2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中。体内铜主要通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。第5页/共47页二、病因&发病机制P型铜转运ATP酶肝细胞Cu++白蛋白Cu++α-2球蛋白P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色铜作为辅基参与多种生物酶合成临床症状肝脏肾脏角膜脑Cu++WD蛋白缺陷WD基因13q14.3突变第6页/共47页二、病因&发病机制肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：（1）胆汁排铜明显减少：胆汁排铜量仅为常人的20%-40%（2）铜与铜蓝蛋白的结合率下降：既往认为铜蓝蛋白的合成障碍是基本生化缺陷，研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白（未结合铜）不低，减少的是全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降是本病的基本缺陷之一。第7页/共47页二、病因&发病机制第一阶段：无症状期生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。第二阶段：肝损害期铜在肝脏蓄积超过中毒水平。第三阶段：肝外症外期铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。第8页/共47页三、病理肝脑角膜肾脂肪变性\线粒体破坏\肝细胞灶性坏死汇管区炎症\纤维增生→结节性肝硬变神经元变性\脱失,星形胶质细胞增生基底神经节的豆状核和尾状核，壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质亦可受侵缘后弹力层、内皮细胞浆内铜颗粒沉积肾小管上皮细胞变性，胞浆内铜沉积第9页/共47页三、病理缘后弹力层角膜K-F环小叶性肝硬化肝功能异常、肝硬化基底节、皮质和齿状核精神神经系统症状损害近端肾小管氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失第10页/共47页四、临床表现和疾病分型

发病年龄5-35岁，经基因诊断证实3岁及72岁均有，以7-12岁最多见。男女发病相等。早期的临床症状不一。首发症状约50%为肝病表现，20%为神经系统，其余约30%以肝病和神经系统的混合表现开始。少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障碍等起病。起病年龄小，多以肝病为主诉，病程较急。起病年龄大者，常以肝病或神经系统症状开始，病程发展可能较缓慢。第11页/共47页四、临床表现和疾病分型欧洲指南提出将评分系统应用于WD的诊断第12页/共47页四、临床表现和疾病分型1.肝脏症状：可表现为急性或慢性肝炎的病程。常见食欲不振、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛等。体格检查可见肝脾肿大、肝区压痛、浮肿等体征。轻者可只见肝脾肿大而无临床症状。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉张、出血倾向及肝昏迷等。第13页/共47页四、临床表现和疾病分型2.神经系统症状：基底神经节（尾状核\壳核）受损征:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。大脑皮层受损征:精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，易冲动，注意力不集中和思维缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。小脑受损征：共济失调&语言障碍第14页/共47页四、临床表现和疾病分型⒊角膜色素环(K-F环)：角膜内弹力层铜沉积，故角膜边缘形成色素环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约1~3mm，可达4~5mm，为本病特有体征（7岁以下患儿少见），初期需用裂隙灯检查，以后肉眼亦可见到。

第15页/共47页四、临床表现和疾病分型K-F环凡以神经精神症状起病者，几乎均可见K-F环；以肝病症状或以溶血性贫血为主要临床表现者，约75%可见此环。第16页/共47页四、临床表现和疾病分型⒋肾脏损害：

因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，临床表现为重吸收功能障碍，可出现蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小管性酸中毒以及佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征（Fanconisyndrome）的表现。第17页/共47页四、临床表现和疾病分型⒌血液系统:

溶血性贫血多发生在早期或与肝病同时出现，一般溶血为一过性，但可反复发作。贫血多为轻中度，血胆红素较高，Coombs’试验阴性。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。第18页/共47页四、临床表现和疾病分型⒍骨骼改变:可有骨骼畸形或关节疼痛。最易受累的关节是膝、踝关节，双下肢弯曲变形，也可有自发性骨折或疼痛。肝、肾功能损害影响维生素D代谢活性物质的生成，使25-α羟孕酮减少，从而引起维生素D缺乏性佝偻病。7.其他症状：心律失常，心电图异常，皮肤色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺受损有胰功能不全和糖尿病等。第19页/共47页四、临床表现和疾病分型1.肝型a.持续性血清转氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化（代偿或失代偿）；d.暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）2.脑型a.帕金森综合征；b.运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；c.口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、吞咽障碍等；d.精神症状3.其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；4.混合型以上各型的组合疾病分型第20页/共47页五、辅助检查实验室检查1.血清铜蓝蛋白2.24小时尿铜3.肝铜4.非铜蓝蛋白血清铜5.放射性核素铜渗入试验6.血尿常规7.肝脏生化第21页/共47页五、辅助检查⒈血清铜蓝蛋白（CP）:正常小儿血清铜蓝蛋白值为200~400mg/L。CP<80mg/L是诊断WD的强烈证据。血清CP>200mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下(出生后至2岁、20％的WD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes综合征)血清CP亦可<200mg/L，需复查和鉴别。5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。2.24小时尿铜：正常＜100ug，患者≥100ug.正常小儿尿铜低于0.6umol/24小时。本病时尿铜增加，可达每24小时1.57~15.7umol以上。第22页/共47页五、辅助检查3.肝铜:正常<40~55ug/g(肝干重)，患者>250ug/g(肝干重)。肝穿刺做肝铜检测。在尚未出现症状前肝铜已有明显增加，超过100ug/g，多数超过250ug/g。4.非铜篮蛋白血清铜：

正常小儿血铜11.3~29.2umol/L。本病非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加，但血铜总量减低，因为铜蓝蛋白结合铜减低。血清铜测定对本病诊断价值不大。5.放射性核素铜渗入试验：静脉注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐渐下降，4-48小时内肝内合成的铜蓝蛋白释放至血中，血64Cu又上升。本病时血64Cu下降缓慢，无第二次上升。第23页/共47页五、辅助检查6.血尿常规：WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。

7.肝脏生化：可有血清转氨酶、胆红素升高和(或)白蛋白降低第24页/共47页五、辅助检查影像学颅脑CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。头颅MRI检查：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，T1加权像为低信号和稍低信号，T2加权像为高信号。病灶双侧对称为其特点。肝脏B超：常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变第25页/共47页五、辅助检查第26页/共47页五、辅助检查肝活组织检查WD患者早期的肝组织学改变类似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理学改变，随着肝病的进展可出现肝纤维化及肝硬化。为此，不能单纯依靠肝活检明确诊断，肝活检未发现明显肝损伤也不能排除WD的诊断。肝脏超微结构改变在病理学评估中有重要意义，但其分析对标本的处理要求较高，不易作为常规检查项目开展。肝细胞脂肪变阶段的肝活检标本的超微结构检查可见特异性的线粒体改变，表现为线粒体内嵴空间增加伴嵴突顶部膨胀而呈现囊状改变。在有效的药物治疗后这些超微结构改变都可逆转。第27页/共47页五、辅助检查基因检测1.间接基因诊断：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。2.直接基因诊断：对临床可疑但家系中无先证者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。

我国WD患者的ATB基因有3个突变热点，即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60％左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断方法。第28页/共47页五、辅助检查基因检测第29页/共47页六、诊断和治疗诊断：诊断根据四条标①肝病史/肝病征＋锥体外系体征②血清铜蓝蛋白显著降低＜200ng/L，加24h尿铜≥100ug或肝铜增高＞250ug/g(肝干重)③角膜K-F环④阳性家族史确诊WD--符合①②③或①②④？很可能的典型WD--符合①③④很可能的症状前WD--符合②③④可能的WD--符合4条中的2条鉴别诊断：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、肾炎及甲状腺功能亢进等。第30页/共47页六、诊断和治疗(一)、治疗原则1.早期治疗。2.推荐：终生治疗，除非做了肝移植手术。3.选择适当治疗方案。4.推荐：脑型WD治疗前应先做神经症状评估和脑MRI检查。5.推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持疗法，可用络合剂或锌剂(Ⅱ级证据)。6.药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24h尿铜、血尿常规等，前3个月每月复查1次，病情稳定后3个月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规。肝脾B超3—6个月检查1次。同时必须密切观察药物的副反应。第31页/共47页六、诊断和治疗(二)、驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠(DMPS)、二巯丁二酸钠(Na-DMS)、二巯丁二酸(DMSA)等；二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。1.D-青霉胺（PCA）：青霉素皮试阴性才可服用。剂量为75-1000mg/d，最大剂量可达2000mg/d。应从小剂量(250mg/d)开始，每3-4天递增250mg，至尿铜量较用药前明显增高或PCA总量达1000-2000mg/d为止。小儿剂量为每日20一30mg/kg。维持量成人为750-1000mg/d，儿童为600-800mg/d。应空腹服药，最好在餐前lh、餐后2h或睡前服，勿与锌剂或他药物混服。使用PCA过程中，建议每2-4周测24h尿铜作为调整药量的指标，如多次测定24h尿铜量均为200一500ug，且症状稳定者，表示PCA用量足够，可减量或问歇用药，例如服2周停2周，或服10d停lOd。第32页/共47页六、诊断和治疗2.DMPS：(1)用法：DMPS5mg/kg溶于5％葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴，每日1次，6d为1疗程，2个疗程之间休息1-2d，连续注射6～10个疗程。(2)不良反应主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐。约5%患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。(3)推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者。3.Na-DMS和DMSA：(1)用法：Na-DMS既往常规静脉注射用药，近年药源困难，可选用DMSA胶囊口服，此药可与PCA交替用，作为长期维持治疗。(2)不良反应主要是胃肠道和过敏等，约55%患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。(3)推荐用于有轻-中度肝损害以及神经和精神症状的WD患者。第33页/共47页六、诊断和治疗4.曲恩汀：又名三乙撑四胺、triene。国外指南推荐曲恩汀的治疗剂量为900～2700mg/d，分2～3次口服，维持治疗900～1500mg/d。儿童用量为20mg/kg/d，分为2～3次口服。建议饭前1h或饭后3h服用。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内仍未有销售。5.锌制剂：常用有硫酸锌(25mg/片)、醋酸锌、葡萄糖酸锌（70mg/片）、甘草锌等。(1)用法：成人剂量为150mg/d(以锌元素计)，分3次口服；5岁以下50mg/d，分2次口服；5-15岁75mg/d，分3次口服。在餐后1h服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。如单用锌剂治疗WD，则24h尿铜量少于125ug提示治疗量已满意。(2)不良反应：锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。(3)锌剂对WD的疗效确切、价廉、药源充足、副作用少，近年已成为治疗下列类型WD的首选药物之一：症状前患者、儿童肝型(只有持续转氨酶增高)患者、妊娠患者、不能耐受PCA治疗者以及WD各型的维持治疗。锌剂的缺点是起效慢(4～6个月)，严重病例不宜首选。第34页/共47页六、诊断和治疗6.四硫钼酸盐(TM)：能促进体内的金属铜较快排出，改善WD的症状与PCA相当，副作用则比PCA少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内未有使用的经验。推荐用于脑型患者的早期治疗归。7.中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对WD有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但须强调的是单独使用中药治疗WD，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。第35页/共47页六、诊断和治疗第36页/共47页六、诊断和治疗第37页/共47页六、诊断和治疗根据肝豆状核变性的分型分期选择治疗方案症状前肝型脑型其他类型持续性血转氨酶增高伴门脉高压（巨脾）或巨（周围血细胞1-2项明显降低、上消化道出血）急性或慢性肝炎肝硬化代偿期爆发性肝衰竭（伴或不伴溶血性贫血）肝硬化失代偿期帕金森综合征舞蹈症状、手足徐动精神障碍为主口-下颌肌张力障碍严重扭转痉挛、畸形1.锌剂和（或）中药2.triene1.锌剂和（或）中药2.triene3.如无效可改小剂量PCA1.DMPS驱铜4疗程后脾切除和（或）分滤术2.术后用PCA、DMSA或triene3.护肝治疗1.PCA、DMPS、或triene2.锌剂或中药治疗3.护肝治疗血液透析+肝移植治疗1.PCA、DMSA、triene或TM2.锌剂与中药1.首选DMPS，锌剂或TM2.对症治疗3.慎用或不用PCA参照肝型和脑型的治疗第38页/共47页六、诊断和治疗(三)、对症治疗1.震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索1mg，每日2次开始，渐加至2-4mg，每日3次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮0.5mg，每日1次或每日2次，逐渐加量，不超过2mg，每日3次。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔30～40mg/d，分3-4次服。2.肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔50mg，每日1次或每日2次。以扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用苯二氮类药物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可选用巴氯芬5mg，每日2次开始，可逐渐加至10～20mg，每日3次；或乙呱立松50mg/次，每日3次，儿童酌减。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用局部注射A型肉毒毒素。第39页/共47页六、诊断和治疗3.舞蹈样动作和手足徐动症：可选用苯二氮类药物；对无明显肌张力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐渐增量，合用苯海索。4.精神症状：可选用奋乃静或利培酮等，配用苯海索。对严重肌张力增高者可选用氯氮平或奥氮平。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊酸钠或卡马西平。5.肝脏损害：绝大多数患者需长期护肝治疗。第40页/共47页六、诊断和治疗6.白细胞和血小板减少：给予升白细胞药物，仍不能纠正时应减用或停用PCA，改用其他驱铜药物。如仍无效，可施行脾切除术，或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。7.暴发性肝功能衰竭：迅速清除体内沉积的铜(血液透析、新鲜冰冻血浆进行血浆置换)，尽快给予肝脏移植手术。第41页/共47页六、诊断和治疗（四）、肝移植治疗常采用原位肝移植(0LT)，或亲属活体肝移植(LRLT)。推荐：WD患者进行肝移植治疗的适应证为：(1)暴发性肝功能衰竭；(2)对络合剂无效的严重肝病者(肝硬化失代偿期)。对有严重神经或精神症状的WD患者因其损害已不可逆，不宜做肝移植治疗。预后评分观测指标TB（umol/L）AST（U/L）INRWBC(10^9/L)ALB(g/L)012340-1000-1000-1.290-6.7＞45100-150100-1501.3-1.66.8-8.334-44151-200151-3001.7-1.98.4-10.325-33