《食品毒理学》全套教学课件

食品毒理学

全套可编辑PPT课件本课程教学目的和任务

食品毒理学是食品质量与安全的专业基础课之一。其目的是培养学生在掌握食品毒理学的基本理论和实验方法的运用方面提供基础知识和基本技能，为学习本专业其它相关课程和了解我国有关食品安全性法规和标准打下必要的基础。163教学内容

第一章绪论第二章食品中外源化学物的来源、转运与转化第三章食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素第四章各类食品外源化学物第五章食品毒理学实验基础第六章食品中化学物质的基础毒性评价第七章食品中化学物质的遗传、生殖和发育毒理学第八章食品中化学物的化学致癌作用第九章体外实验与新生物技术在毒理学中的应用第十章食品安全性毒理学评价实验食品毒理学基础实验指定教材：刘宁、沈明浩，食品毒理学，北京，中国轻工业出版社，2005.08.参考书目：[1]刘毓谷,卫生毒理学基础,北京,人民卫生出版社,1994.04.[2]王心如,毒理学基础,北京,人民卫生出版社,2004.07.[3]王心如,毒理学实验方法与技术,北京,人民卫生出版社,2003.08.[4]顾祖维等,现代毒理学概论,北京,化学工业出版社,2005.06.[5]张深固,食品毒理学,西安,陕西科技出版社,2004.02.第一章绪论重点内容：剂量、毒性、安全限值、效应和反应。难点内容：剂量效应关系和剂量反应关系。

整体要求：掌握食品毒理学基本概念。熟悉剂量效应与剂量反应关系，损害作用与非损害作用；了解毒理学包括的范畴、研究方法以及食品毒理学和食品安全性的关系，了解国外食品安全评价发展趋势。第一章主要内容

食品毒理学概述食品毒理学和食品安全性毒理学基本概念食品毒理学概述食品毒理学概述食品应具备的基本条件是：卫生安全、无毒无害；含有人体所需要的营养素和有益成分；感官性状良好、可被人体接受。外源化学物是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。内源化学物是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。食品毒理学概述某种物质通过物理损伤以外的机制引起细胞或组织损伤时称为有毒

(toxic)。传统上把摄入较小剂量即能损害身体健康的物质称为有毒物质或毒物

(toxicants)；有毒物质在一定条件下产生的临床状态称为中毒。食品毒理学概述食品毒理学(foodtoxicology)研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品(包括食品添加剂)的安全性或安全范围，从而达到确保人类的健康目的。食品毒理学概述毒理学卫生毒理学环境毒理学工业毒理学食品毒理学农药毒理学放射毒理学食品毒理学概述食品毒理学分析化学现代生物学生物化学病理学遗传学免疫学流行病学毒理学研究的最终目的是研究外源化学物对人体的损害作用(毒作用)及其机制，主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，为动物实验的结果可以外推到人提供了基础。食品毒理学概述食品毒理学概述方法流行病学研究受控临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点真实的暴露条件，在各化学物之间发生相互作用，测定在人群的作用，表示全部的人敏感性规定的限定暴露条件，在人群中测定反应，对某组人群的研究是有力的，能测定效应的强度易于控制暴露条件，能测定多种效应，能评价宿主特征的作用，能评价机制影响因素少，易于控制，可进行某些深入的研究，人力物力花费较少缺点耗资、耗时多，无健康保护，难以确定暴露，有混杂暴露问题，可检测的危险性增加必需达到2倍以上，测定指标较粗耗资多，较低浓度和较短时间暴露，限于较少量的人群限于暂时、微小、可逆的效应一般不适于研究最敏感的人群动物暴露与人暴露相关的不确定性，受控的饲养条件与人的实际情况不一致，暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据，难以观察慢性毒作用表食品毒理学研究方法的比较食品毒理学概述食品毒理学发展现状1.食品中除了营养素外还有对人体健康有益的外源化学物。如姜含有的姜黄素在体内有抗诱变抗致癌作用。大蒜素能拮抗某些促癌剂对细胞间隙通讯的抑制和氧自由基的损害。2.食物中有害物质在体内的损害作用还受食物中其他成分影响，最终结果可以是消除／减弱或加强其损害作用。食品毒理学概述食品毒理学发展现状3.外源化学物对营养素吸收与代谢有影响，同时身体营养状态可以影响外源化学物的毒效应。例如饮浓茶干扰食物中铁和钙的吸收；核黄素缺乏的大鼠体内苯并芘与DNA结合增加，补充核黄素时降低。4.一种化合物透过肠粘膜屏障并达到粘膜固有层的细胞间隙内（由此进入血液毛细管或淋巴管内）才算吸收了。食品中营养素和外源化学物在肠道内吸收、代谢、降解还受肠道微生态影响。食品毒理学概述食品毒理学发展现状5．食品在加工烹调过程中可能产生有害外源物，有的毒作用剂量很小（ng级）。例如西式煎牛排和煎炸鱼块时产生多种致突变、致癌杂环胺类。韩国西南的酸白菜中的大量硝酸盐在胃内可被亚硝基化，可能与当地居民原发性胃癌高发有关（占癌的1/3~1/4）。由此提出了对传统食品的危险性评价与管理问题。6．食品含有的成分超过20万种之多，一杯茶有几百种成分，还要加上添加剂、污染物、衍生物，我们食入的食品是非常复杂的混合物（还可能有微生物、寄生虫……）。在这个意义上人类对食品了解得还很不够。食品毒理学发展现状7．对某个特定物质来说，天然存在的与人工合成的毒性是相等的；它们应该有统一的纯度标准；化学分析不能区别某个物质的来源是两者中的某一个。因此，FAO/WHO明确提出：天然物质也要制定ADI和规定用量。食品毒理学概述食品毒理学和食品安全性食品毒理学是食品安全性的基础。食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品（包括食品添加剂）的安全性或安全范围，从而确保人类的健康。现代食品毒理学着重于通过化学和生物学领域的知识找寻毒性反应的详细机理，并研究特定物质产生的特定的化学或生物学反应机制，为食品安全性评估和监控提供详细和确凿的理论依据。食品毒理学和食品安全性食品毒理学和食品安全性毒性(toxicity)：一种化学物质对机体健康引起有害作用的能力。毒性的大小也是相对的，毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。在一定意义上，只要到达一定的剂量，任何物质对机体都具有毒性。食品毒理学和食品安全性危险度的定义是，在特定的接触条件下终生接触某环境因素引起个体或群体产生有害效应(损伤、疾病或死亡)的预期频率。归因危险度是指人群接触某因素而发生有害效应的可能频率。相对危险度是指接触组与对照组的危险度的比值。危险度相对危险度归因危险度食品毒理学和食品安全性危害性定性表示外源化学物对人群健康引起的有害作用。安全性是指无危险或危险度可为社会接受(即危险度可忽略)，即笼统地指在通常条件下接触化学物对人体和人群不会引起对健康有害作用。食品毒理学和食品安全性食品安全性的现代问题人类社会的发展和科学技术的进步，正在使人类的食物生产与消费活动经历巨大的变化。与人类历史上任何时期相比，一方面是现代饮食水平与健康水平普遍提高，反映了食品的安全性状况有较大的甚至是质的改善，另一方面则是人类食物链环节增多和食物结构复杂化，这又增添了新的饮食风险和不确定因素。社会的发展提出了在达到温饱以后如何解决吃得好、吃得安全的要求。食品毒理学和食品安全性食品安全性的现代问题英国C.E.Fisher(1993)对当代发达和较发达社会或国家提出的一张饮食风险清单：（1）营养过剩或营养失衡；（2）酗酒；（3）微生物污染；（4）自然产生的食品毒素；（5）环境污染物（包括核污染）；（6）农药及其他用化学品残留物；（7）兽用药物残留；食品毒理学和食品安全性食品安全性的现代问题饮食风险清单（8）包装材料污染；（9）食品添加剂和饲料添加剂；（10）新开发食品及新工艺产品（如生物技术食品、辐照处理食品等）；（11）其他化学物质引起的饮食风险（如工业事故污染食品）；（12）假冒伪劣食品（劣质、掺杂毒物异物等）。食品毒理学和食品安全性食品安全性的现代问题饮食风险清单现代食品安全微生物致病营养失控自然毒素环境污染物人为加入食物链的有害化学物质其他不确定的饮食风险食品毒理学和食品安全性食品安全性的现代问题食品安全性控制与人类食物链自然链自然链人工链食品安全性的控制生态环境整个生产、流通和消费过程毒理学基本概念毒理学基本概念定义和术语毒物、毒性和毒作用毒物:在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应的外源化学物称为毒物毒性（toxicity）：又称生物有害性，一般是指外源化学物质与生命机体接触或进入生物活体体内后，能引起直接或间接损害作用的相对能力毒性作用及分类毒性作用：外源化合物对生物体的损害作用。分类：（1）速发或迟发性作用（2）局部或全身作用（3）可逆或不可逆作用（4）对形态或功能的影响（5）过敏性反应（变态反应）（6）特异体质反应定义和术语损害作用与非损害作用非损害作用：不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体某种功能容量的降低；不引起机体对额外应急状态代偿能力的损伤。损害作用：与非损害作用相反。毒理学基本概念毒理学基本概念定义和术语毒效应谱靶器官生物学标志生物学标志：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可以分为接触性生物学标志，效应生物学标志和易感性生物学标志。靶器官:化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官。毒效应谱：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化。毒理学基本概念剂量－效应关系和剂量－反应关系剂量：给予机体或与机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。剂量的单位通常是以单位体重接触的外源化学物数量(mg/kg体重)或或环境中的浓度(mg/m3空气；mg/L水)来表示。反应：外源化学物与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应。量反应：属于计量资料，可以某种测量数值表示。质反应：计数资料，以阴性或阳性、有或无表示。毒理学基本概念剂量－反应关系剂量－量反应关系：表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量－质反应关系：表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量－反应曲线（1）直线型（2）抛物线型（3）S形曲线（4）“全或无”反应毒理学基本概念表示毒性的常用指标致死剂量：外源化学物能引起机体死亡的剂量。绝对致死量：能引起一群机体全部死亡的最低剂量。半数致死量：能引起一群个体50%死亡所需要的剂量，也称致死中量。半数致死量－LD50；半数致死浓度－LC50最小致死量：指在一群机体中仅引起个别发生死亡的最低剂量，低于此剂量即不能使机体出现死亡。最大耐受量：指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。接触此剂量的个体可以出现严重的毒性作用，但不发生死亡。毒理学基本概念表示毒性的常用指标阈剂量：也称最小作用剂量，在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。包括急性阈剂量和慢性阈剂量。最大无作用剂量：又称未观察到损害作用剂量，某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有的认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。毒理学基本概念表示毒性的常用指标毒作用带（toxiceffectzone）：指阈剂量作用下限与致死毒作用上线之间的距离，包括急性毒作用带(acuto-toxiceffectzone,Zac)和慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone,Zch)。急性毒作用带＝半数致死量/急性毒性最小有作用剂量慢性毒作用带＝急性毒性最小有作用剂量/慢性毒性最小有作用剂量毒理学基本概念表示毒性的常用指标安全限值：对各种环境介质（空气、土壤、水、食品等）中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。每日允许摄入量（acceptabledailyintake,ADI）：允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。在此剂量下，终生每日摄入该外源化学物不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。阈限值（thresholdlimitvalue,TLV）：生产车间空气中有害物质的职业接触限值。思考题概念：食品毒理学、毒物、毒性、毒作用、每日允许摄入量、毒作用带、致死剂量、半数致死量、毒效应谱、生物学标志、安全限值、阈限值、阈剂量。致死剂量包括哪些？什么是靶器官？食品毒理学在食品安全中的意义？食品毒理学第二章 食品中外源化学物的来源、转运与转化重点内容：食品中外源化合物生物转运机理和影响生物转化的因素。难点内容：外源化学物在体内的动态变化过程。

整体要求：掌握食品中外源化合物的来源、生物转运机理以及影响生物转化因素。熟悉生物膜的结构与外来化合物的吸收、分布和排泄等。了解食品中外源化学物生物转化的模式，了解重要代谢酶的特征。第二章主要内容

食品中外源化学物的来源生物转运与生物转化食品中外源化学物的来源食品中外源化学物的来源①天然物②衍生物③污染物④添加剂生物转运与生物转化外源化学物的体内动态过程生物转运与生物转化生物转运与生物转化外源化学物的体内动态过程毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)，主要发生变化的参数有质、量两方面。生物转运(biotransportation)：毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的过程，为外源化学物在体内量改变过程。生物转化(biotransformation)：外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，为外源化学物在体内质改变的过程。生物转运与生物转化生物膜和生物转运生物膜(biomembrane)：包围着每个细胞的细胞膜(也称质膜)和细胞器膜的总称。生物转运与生物转化生物膜和生物转运生物膜的基本结构是连续的脂质双分子层排列，主要有三个功能：一是隔离功能，包绕和分隔内环境；二是进行很多重要生化反应和生命现象的场所；三是内外环境物质交换的屏障。生物转运与生物转化生物膜和生物转运化学物通过生物膜的转运方式(1)被动转运(2)主动转运(3)膜动转运１被动扩散２穿细胞间３载体转运４胞吞５外排系统生物转运与生物转化吸收吸收：外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。吸收部位：消化道、呼吸道、皮肤等。吸收途径毒理学意义：不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。生物转运与生物转化分布分布：外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。（1）血流量和速度（2）毛细血管的构造和血-器官屏障（3）血浆蛋白结合生物转运与生物转化贮存贮存：进入机体内的外源化学物在特定器官蓄积的现象。贮存库：（1）脂肪组织（2）骨（3）肝脏和肾脏（4）其他，如大脑生物转运与生物转化外源化学物的生物转化主要担负生物转化的器官是肝脏。代谢解毒：化学物(毒性)→中间产物(低毒性或无毒性)→产物(无毒性)代谢活化：化学物(无毒性)→活性中间产物(毒性)→产物(无毒性)生物转运与生物转化外源化学物的生物转化外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺序分为I相反应和Ⅱ相反应。Ⅰ相反应：指经过氧化还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。Ⅱ相反应：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。生物转运与生物转化表生物转化I相反应简表表生物转化I相反应简表（续）表生物转化I相反应简表（续）生物转运与生物转化表结合作用的主要类型及结台酶定位结合酶底物功能基团结合基团的来源酶定位UDP-葡糖醛酸基转移酶OH，COOH，NH2，SH，C-C尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)微粒体磺基转移酶NH2，OH3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)胞液乙酰基转移酶NH2，SO2NH2，OH乙酰辅酶A(乙酰CoA)线粒体、胞液甲基转移酶OH，NH2，SHS—腺苷蛋氨酸胞液酰基转移酶COOH甘氨酸线粒体、微粒体谷胱甘肽-S-转移酶环氧化物、有机卤化物、有机硝基化学物、不饱和化合物谷胱甘肽胞液、微粒体生物转运与生物转化终毒物和代谢活化终毒物(ultimatetoxicant)：外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。（1）外源化学物本身就是终毒物；（2）外源化学物本身相对无毒性，经体内的代谢活化后，毒性增强，转为终毒物；（3）外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生。终毒物和代谢活化外源化学物经代谢活化后，生成终毒物，有以下几种类型：①亲电子剂②自由基③亲核剂（少见）④氧化还原反应物（特殊机制）生物转运与生物转化终毒物和代谢活化

①亲电子剂生物转运与生物转化图苯并(a)芘(BaP)的代谢活化和解毒终毒物和代谢活化②自由基生物转运与生物转化图甲萘醌二电子还原成氢醌和一电子还原成半醌时生成活性氧自由基终毒物和代谢活化②自由基生物转运与生物转化图超氧阴离子自由基(O2-)和羟基自由基(HO-)的生成，氧自由基经抗氧化酶催化解毒生物转运与生物转化代谢解毒解毒：消除终毒物或预防其生成的生物转化过程。无功能基团毒物的解毒亲电子剂的解毒自由基的解毒亲核剂的解毒蛋白毒素的解毒生物转运与生物转化外源化学物的代谢活化和代谢解毒过程要点：外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。某些外来化学物的代谢过程中自身并不转变成活性代谢产物，但伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等。机体对外来化学物的代谢能力是有限度的，并且其代谢反应的速率也可以改变。生物转运与生物转化重要代谢酶的特征举例P-450是细胞色素P-450的简称(简称CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的一组酶。P-450是一个蛋白质超家族，其每一种对底物专一性都有特征性谱，其中某些是P-450结构型的，其它的是诱导型的。P-450是分子量在5000左右，含铁卟啉环的血红素蛋白。P-450和其他血红素蛋白结构之间的差别是在第5个配位上为酶氨基酸链上的半胱氨酸的硫基(S-)。生物转运与生物转化表人肝主要P-450底物、抑制剂和诱导剂举例P-450底物抑制剂诱导剂CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因a荼黄酮焦牛肉，吸烟CYP2A6香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥(PB)CYP2B6环磷酰胺邻甲基苯海拉明未知CYP2C8酰胺咪嗪槲皮素未知CYP2C9双氯高灭酸，苯妥英苯磺唑酮利福平CYP2Cl9安定，环已烯巴比妥反苯环丙胺利福平CYP2D6异喹呱氟西汀，洛贝林，奎尼丁未知CYP2E1乙醇，亚硝胺氨基三唑，二甲亚砜乙醇，异烟肼CYP3A4尼非地平，二氢吡啶乙炔雌二醇地塞米松，PB，利福平

注：人肝不表达CYPlAl生物转运与生物转化重要代谢酶的特征－－P450代谢循环示意图①静止P-450中的铁为3价，和底物结合后极易还原；②第一个电子加入，使铁变为2价；③加入分子氧形成氧化型的三重络合物，氧被还原；④第二个电子由细胞色素b5供给；⑤伴随质子的导入，生成一分子水，O-O键的解离产生了极强的活性氧；⑥底物和活性氧结合生成羟化产物R-OH，P-450返回静止状态。生物转运与生物转化影响生物转化的因素遗传生理因素和环境因素－－代谢酶（1）代谢酶多态性（2）外源化学物代谢酶的诱导（3）外源化学物代谢酶的抑制生物转运与生物转化影响生物转化的因素遗传生理因素和环境因素－－代谢酶（1）代谢酶多态性外源化学物代谢酶的遗传差异是不同个体间和种族间对外源化学物的毒性和肿瘤易感性差异的原因之一。表肿瘤的遗传易感性研究结果生物转运与生物转化影响生物转化的因素－－代谢酶生物转运与生物转化影响生物转化的因素遗传生理因素和环境因素－－代谢酶（2）外源化学物代谢酶的诱导

诱导(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。影响生物转化的因素－－代谢酶生物转运与生物转化表P-450系以外的其他生物转化酶的诱导剂生物转化酶诱导剂葡糖醛酸基转移酶PB，3MC，TCDD，PCBNADPH-P-450还原酶PB，PCB，异黄樟素环氧化物水化酶PB，3MC，PCB，异黄樟素谷胱甘肽转移酶PB，3MC，TCDD细胞色素b52—乙酰氨基芴，二丁基羟基甲苯(BHT)肉碱乙酰转移酶氯贝特过氧化氢酶氯贝特，邻苯二甲酸盐影响生物转化的因素遗传生理因素和环境因素－－代谢酶（3）外源化学物代谢酶的抑制类型①抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合；②两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制；③减少酶的合成；④破坏酶；⑤缺乏辅因子。生物转运与生物转化生物转运与生物转化排泄排泄：外源化学物被排出机体外的过程。外源化学物的排泄途径主要有从肾脏排到尿和肝脏经胆汁排到粪便中的途径，其他还有肺脏（呼气）、皮肤（汗、皮脂）、乳汁、唾液和泪液等。外源化学物在体内的量减少到二分之一时所需的时间称为生物半衰期（biologicalhalftime,tl/2），多用于表示化学物血浓度的半衰期，是衡量外源化学物在体内消除速度的尺度。生物转运与生物转化排泄肾脏排泄：机制主要有三种，即肾小球过滤、肾小管分泌和肾小管再吸收。尿排泄：肾小球过滤+肾小管分泌－肾小管再吸收影响外源化学物的肾脏排泄因素除了外源化学物及代谢产物的脂溶性、解离常数外，还包括肾脏的血流量、血浆蛋白结合程度、尿量和尿的pH值等。生物转运与生物转化排泄肝胆排泄肝胆排泄是具有一定分子量、水溶性强和一定程度的脂溶性外源化学物的主要途径。一般葡萄糖醛酸、谷胱甘肽和甘氨酸结合的分子量较大的外源化学物容易经肝胆排泄。而分子量较小的外源化学物主要由肾脏排泄，中等分子量的物质在两种器官都有排泄。经肝胆排泄到肠腔内的葡萄糖醛酸等结合物由于水溶性高，不易被肠道重吸收，会从粪中最终排出。排泄－－肝胆排泄生物转运与生物转化排泄肺排泄：经呼吸道吸入的，在体内不能被代谢的气态外源化学物和经其他途径吸收的挥发性外源化学物(如四氯化碳)都会经肺排到肺泡腔内随呼气排泄。肺排泄的机制主要是单纯扩散方式，肺排泄的速度取决于肺泡壁两侧的气体分压差的大小，生物转运与生物转化排泄乳汁排泄：外源化学物主要以单纯扩散的方式“排泄”到乳汁中。由于乳汁富含脂肪并通常偏酸性(pH6.5～7.0)，所以脂溶性物质及弱碱性化学物容易在乳汁中浓集。通过哺乳可能使乳儿接触外源化学物及其代谢产物。思考题简述食品中外源化学物的来源。概念：生物转运、生物转化、终毒物、解毒、诱导、排泄。什么是生物膜？生物膜主要有哪几个功能？什么是分布？毒物是如何在体内贮存的？毒物是怎样被排泄出体外的？代谢反应过程分为哪几相？其定义是什么？生物转化的I相反应主要包括哪几个反应？举例说明。食品毒理学第三章食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素整体要求：掌握外源化学物在机体内引起的损害作用、损伤机制和影响因素。熟悉表示毒性损伤的指标。了解外源化学物对机体的毒性作用的分类。重点内容：影响外源化合物毒性作用的因素。难点内容：毒性损伤（细胞损害）的机制。食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素主要内容：1. 食品中外源化学物引起的毒性损伤2. 表示毒性损伤的指标3. 毒性损伤（细胞损害）的机制4. 影响外源化合物毒效应的因素食品中外源化学物引起的毒性损伤食品中外源化学物引起的毒性损伤1. 损害作用与非损害作用2. 毒效应谱3. 毒性作用分类4. 靶器官5. 生物学标志表示毒性损伤的指标表示毒性损伤的指标剂量－反应关系毒性参数和安全限值－－不确定系数和安全系数绝对致死量或浓度(LDl00或LCl00)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。观察到的有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度。未观察到的有害作用剂量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。未观察到的作用剂量(noobservedeffect1evel，NOEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与同一物种、品系的正常(对照)机体比较，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。阈值为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值－－不确定系数和安全系数安全系数(safetyfactor，SF)：根据所得的最大无有害作用剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全系数一般采用100。表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值－－不确定系数和安全系数表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值－－不确定系数和安全系数不确定系数：为求得可耐受摄入量说明关键研究的适宜性(可信性)，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性(充分性)和毒性的性质的各个因子的乘积。

表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值－－安全限值安全限值是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/或间接的有害作用。安全限值可以是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量(TI)、参考剂量(RfD)、参考浓度(RfC)和最高容许浓度(MAC)等。每日容许摄入量ADI:正常成人每日随同食物、饮水和空气摄入的某一外源化学物不致引起任何损害作用的剂量。可耐受摄入量TI:指某一生理阶段和性别人群，几乎对所有个体健康都无任何副作用和危险的平均每日营养素最高摄入量。参考剂量RfD:人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。最高容许浓度MAC:指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值－－不确定系数和安全系数图致癌试验的剂量-反应关系

表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值－－不确定系数和安全系数图2-乙酰氨基芴（2-AAF）“百万小鼠”试验结果表示毒性损伤的指标毒性参数和安全限值－－不确定系数和安全系数图各种毒性参数和安全限值的剂量轴毒性损伤（细胞损害）的机制毒性损伤（细胞损害）的机制外源化学物进入机体后，在靶部位与关键性的生物大分子作用，引起各种结构和功能异常，当超过机体的解毒功能、修复功能和适应能力时，就出现毒作用。毒性损伤（细胞损害）的机制毒作用机制是复杂的，主要涉及：干扰正常受体-配体的相互作用；干扰生物膜功能；干扰细胞能量生成；与生物大分子共价结合；氧自由基过量生成；细胞内钙稳态失调；细胞因子和细胞信号转导途径紊乱；选择性细胞致死毒性；细胞程序性死亡(凋亡)；癌基因等肿瘤相关基因突变等。毒性损伤（细胞损害）的机制－－细胞运作对物质的需求与限制细胞的运作是由多种特异的酶介导的，它们呈区域化分布，主宰着细胞活动的协调和控制。物质的进出靠膜上通路。膜系统控制着细胞或它的细胞器中物质的进与出，由此调节细胞的内外环境。毒性损伤（细胞损害）的机制－－细胞运作对物质的需求与限制细胞的运作是定性，定量和定时的。亦即需要特定类型的化合物，以特定的量在特定的时间到位。在一定限度内任何偏差都会产生细胞运作的失调。毒性损伤（细胞损害）的机制－－细胞运作对物质的需求与限制（一）细胞运作对物质性质的需求（二）细胞运作对物质数量的需求（三）细胞运作的时间限度（四）细胞活动与组织活动的协调毒性损伤（细胞损害）的机制－－细胞运作对物质的需求与限制细胞运作的时间限度按细胞接触毒物后的时间顺序分为三个阶段：1.初级作用(primaryevents)2.次级作用(secondaryevents)3.三级作用(tertiaryevents)毒性损伤（细胞损害）的机制－－外源化学物对细胞功能的干扰

因为细胞的组成是反应性化学物，显然许多外源化学物能够与之反应并可能干扰它的功能。这些能干扰细胞活动的外源物称为“内在毒物”。那些细胞本身含有或常常出现而在过量时有毒的化合物称为“相对毒物”。毒性损伤（细胞损害）的机制－－外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能毒性基础：（1）缺乏必需的营养物质（2）代谢酶受抑制（3）干扰神经传导（4）干扰DNA和RNA的合成与功能（5）细胞膜损伤和细胞内Ca2＋稳态失调（6）细胞膜脂质过氧化（7）与大分子共价结合（8）光毒反应影响外源化合物毒效应的因素影响外源化合物毒效应的因素化学物对机体的毒效应受多种因素影响，这些因素可分为外来因素和内在因素。外来因素如化学物结构、剂量、接触的频数、接触途径、其他化合物的存在以及各种环境因素。内在因素如胃肠道状态、肠道微生物群、肝的代谢能力以及潜伏期。影响外源化合物毒效应的因素－－外来因素（一）剂量包括以下几种：

接触剂量：又称外剂量，是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。

吸收剂量：又称内剂量，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。

到达剂量：又称靶剂量或生物有效剂量，指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。影响外源化合物毒效应的因素－－外来因素根据效应的转化可把化学物分为两类型：Ⅰ型：无效应（无害）→毒效应→致死效应剂量增加

Ⅱ型：无效应→有益效应→毒效应→致死效应（营养、保健、治疗）剂量增加影响外源化合物毒效应的因素－－外来因素（二）化学物性质呈现毒性的前提是外源化学物被吸收；不能吸收的物质不等于没有毒性；决定一个化学物毒性的最重要性质是它的化学反应性；此外，凡是在化学结构上与重要代谢物或营养素相似的物质几乎都有毒性。影响外源化合物毒效应的因素－－外来因素（三）化合物化学结构与毒性任何化合物的化学结构决定它的化学反应性、生物学活性、胃肠吸收率、进入组织与细胞、生物学转化以及排泄，化学结构还影响它对肠道细菌的代谢。影响外源化合物毒效应的因素－－外来因素（四）接触频数毒理学一般将动物实验按染毒期限分成四个范畴：急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性试验定义为24小时内一次或多次染毒，亚急性毒性试验是指在1个月或短于1个月的重复染毒，亚慢性毒性试验是指在1个月至3个月的重复染毒，慢性毒性试验是指在3个月以上的重复染毒。亚急性、亚慢性和慢性毒性试验可统称为重复染毒试验。影响外源化合物毒效应的因素－－外来因素（五）接触途径毒物动物指标p.o.s.c.i.v.KCN大鼠MLD10～15172.5咖啡因大鼠LD50233±14－104.8±1.87亚硝酸钠狗MLD33050～－乙醇小鼠LD5094881973表接触途径与化学物急性毒性关系影响外源化合物毒效应的因素－－外来因素（六）膳食因素（七）其他外来因素影响外源化合物毒效应的因素－－内在因素（一）肠道吸收与屏障肠道有三个功能：即吸收营养物质，屏障有害物质以及代谢营养物质和外源化学物。对经口进入的外源化学物，胃肠道是对毒性损伤的第一防线。影响外源化合物毒效应的因素－－内在因素（二）毒物与血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和某些组织能有效地与毒物结合。这种结合会改变有效剂量而影响宿主的毒性效应。脂肪组织、骨、肾以及肝都是毒物结合的特殊组织。影响外源化合物毒效应的因素－－内在因素（三）排除过程被吸收的有毒化合物主要排出途径是经尿和胆汁；已吸收化合物的经尿排出机制是被动肾小球滤过、小管滤过以及主动小管运输；血中许多有毒化合物是由肝经胆汁排除；其他可经呼出气、汗液、唾液以及乳汁参与排泄有害化学物质。影响外源化合物毒效应的因素－－内在因素（四）肠道微生态微生物种类每克湿样品的活菌数胃十二指肠-空肠回肠结肠直肠-粪便链球菌0～1050～105103～104－102～106乳酸杆菌0～1440～102103～106104～109102～109类杆菌0～1440～105105～107106～1070109～1011双歧菌0～1330～144105～107104～108109～1011肠球菌00103～104106～108104～108梭状芽胞杆菌000－0～105韦水氏球菌000～1030～1040～106葡萄球菌000－－酵母菌000－0～104影响外源化合物毒效应的因素－－内在因素（五）年龄与代谢能力一般说来，新生儿和幼儿对许多有毒化学物和致癌物较敏感。（六）性别有些化合物男性较敏感，有些则女性较敏感。思考题解释什么是接触剂量、吸收剂量和到达剂量？从外来因素和内在因素阐述影响外源化合物毒效应的因素？信号转导凋亡诱导因素受体cAMPCa2+神经酰胺（第二信使）胞内信号转导途径激活凋亡程序死亡信号启动预定程序凋亡相关基因激活酶合成核酸内切酶激活Caspases激活DNA切割细胞解体凋亡基因激活执行凋亡清除食品毒理学第四章各类食品外源化学物整体要求：掌握典型食品中毒素和外源污染物。熟悉动植物毒素的分类、衍生毒物的危害、食物中的残留以及部分食品添加剂的毒性。了解典型食品中毒素和外源污染物的毒理机制。重点内容：典型食品中的毒素和外源污染物。难点内容：典型食品中毒素和外源污染物的毒理机制。各类食品外源化学物食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素主要内容：1. 植物类食品中的天然毒素和生理活性成分2. 动物类食品中的天然毒素3. 衍生物4. 污染物天然有毒物质的中毒条件遗传原因过敏反应食用量过大食物成分不正常植物类食品中的天然毒素和生理活性成分植物类食品中的天然毒素和生理活性成分植物性毒素是指植物体本身产生的对食用者有毒害作用的成分，不包括那些污染的和吸收入植物体内的外源化合物，如农药残留和重金属污染物等。根据引起中毒情况不同，一般可分成以下几类：（一）非食用部位有毒（二）在某个特定的发育期有毒（三）其有毒成分经加工可去除（四）含有微量有毒成分，食用量过大时引起中毒

植物类食品中的天然毒素和生理活性成分植物性毒素根据化学成分不同，可分为以下几类：（一）有毒酚类与醇类

（二）胆碱酯酶抑制剂

（三）蚕豆嘧啶葡糖苷与蚕豆中毒

（四）致癌物

（五）抗营养物

植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－－致甲状腺肿物（一）致甲状腺肿物质的分布

甘蓝植物含有一些致甲状腺肿的物质，这些物质的前体是黑芥子硫苷，有100多种，主要分布在甘蓝植物的种子中，含量约为2～5mg/g。该物质对昆虫、动物和人均具有某种毒性，是这类植物阻止动物啃食的防御性物质。

植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－－致甲状腺肿物表甘蓝属蔬菜可食部分（茎叶）的芥子硫苷衍生物含量植物硫苷种类含量包心菜中国甘蓝花椰菜球茎甘蓝油菜3-甲亚磺酰丙基硫苷，3-吲哚甲基硫苷，2-烯丙基硫苷3-氮吲哚甲基硫苷，2-苯乙基硫苷，3-西烯基硫苷3-甲亚磺酰丙基硫苷，3-吲哚甲基硫苷3-丁烯基硫苷，2-羟基-3-丁烯基硫苷，3-氮吲哚甲基硫苷2-羟基-3-丁烯基硫苷，3-氮吲哚甲基硫苷0.42～1.560.13～1.510.61～1.160.6～3.90.13～0.76植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－－致甲状腺肿物（二）致甲状腺肿物质的毒性和其他药理性质甘蓝属食品中抑制甲状腺功能的物质可分为两类－致甲状腺肿大素和硫氰酸酯。致甲状腺肿大素主要抑制甲状腺素的合成，硫氰酸酯和腈类化合物却抑制甲状腺对碘的吸收。

植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷表含有生氰糖苷的食物及其中HCN的含量

植物HCN含量/mg·(100g)-1糖苷苦杏仁木薯块根高梁植株利马豆2505325010～312苦杏仁苷亚麻仁苷牛角花苷亚麻苦苷植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷（一）生氰糖苷的代谢

图生氰糖苷产生氰氢酸的过程

植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷（一）生氰糖苷的代谢

图氰离子在人体中的正常代谢植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷（二）氰化物的毒性

生氰糖苷的毒性甚强，对人的致死量为18mg/kg体重。生氰糖苷的毒性主要是氰氢酸和醛类化合物的毒性。氰氢酸的最小致死口服剂量为0.5～3.5mg/kg体重。植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷（三）处理和预防

生氰糖苷有较好的水溶性，水浸可去除产氰食物的大部分毒性；加热可灭活糖苷酶，使之不能将生氰糖苷转化为有毒的氰氢酸；改变饮食中的某些成分可避免慢性氰化物中毒。植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－过敏原表食品中的过敏原

食品过敏原食品过敏原牛奶鸡蛋小麦水稻荞麦β-乳球蛋白，α-乳清蛋白卵粘蛋白，卵清蛋白清蛋白，球蛋白谷蛋白组分，清蛋白(15000)胰蛋白酶抑制剂花生大豆菜豆马铃薯伴花生球蛋白β-伴大豆球蛋白清蛋白（18000）蛋白（16000～30000）植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－香辛料中的生理活性成分（一）大蒜素

大蒜主要的生理活性物质是大蒜素及其降解产物（有机硫化合物）。大蒜含有一种特殊的氨基酸－蒜氨酸。当大蒜破损时，蒜氨酸在蒜酶的作用下产生大蒜素。大蒜素是大蒜的抗生素，具有极强的杀菌能力，其杀菌力约为青霉素的15倍。

植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－香辛料中的生理活性成分（二）姜醇和姜黄素生姜含挥发油0.25%-3.0%，其中包括姜醇、姜烯酚、姜油酮、姜辣素、姜甾醇和姜黄酮等成分，具有升体温、兴奋中枢神经的作用。姜黄主要成分为姜黄素，约占姜黄块茎的0.3%-4.8%。姜黄素是全世界最重要的食用黄色色素之一。

植物类食品中的天然毒素和生理活性成分－－香辛料中的生理活性成分（三）甘草酸和甘草次酸

图甘草酸和甘草次酸结构动物类食品中的天然毒素动物类食品中的天然毒素－－含有毒物质的动物组织（一）内分泌腺

1．甲状腺2．肾上腺3．病变淋巴腺（二）动物肝脏中的毒素胆酸维生素A

动物类食品中的天然毒素－－含有毒物质的动物组织动物肝脏中的毒素--维生素A

动物含量/IU·（100g鲜重）-1北极熊海豹羊和牛黄鼬180000013000004000～450002400～4000表动物肝中的维生素A含量动物类食品中的天然毒素－－海洋鱼类的毒素表海洋动物的毒物类型

海洋动物毒物类型海葵、海蜇、章鱼鲍鱼贝类、蟹类河豚、加州蝾螈梭鱼、黑鲈、真鲷、鳗鱼、鹦嘴鱼青花鱼、金枪鱼、蓝鱼蛋白质Pyropheophorbidea岩蛤毒素河豚毒素雪卡毒素组胺动物类食品中的天然毒素－－海洋鱼类的毒素河豚毒素－－河豚毒素的分布图雌河豚卵巢和鱼卵中毒素的季节变化动物类食品中的天然毒素－－海洋鱼类的毒素河豚毒素－－河豚毒素的毒性①唇、舌和手指有轻微麻痹和刺感，这是中度中毒的明显征兆。②唇、舌及手指逐渐变得麻痹，随即发生恶心、呕吐等症状，口唇麻痹进一步加剧，但存在知觉。③麻痹出现说话困难现象，运动失调更为严重，并肢端肌肉瘫痪。④知觉丧失，呼吸麻痹而导致死亡。动物类食品中的天然毒素－－海洋鱼类的毒素河豚毒素－－河豚毒素化学图河豚毒素的结构动物类食品中的天然毒素－－海洋鱼类的毒素河豚毒素－－河豚毒素化学表河豚毒素衍生物的相对毒性

化合物Ca4相对毒性河豚素无水河豚素氨基河豚素甲氧基河豚素乙氧基河豚素脱氧河豚素河豚酸－OH－O－－NH2－OCH3－OC2H5－H2－－1.0000.0010.0100.0240.0120.0790.000衍生物衍生物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的或潜在有毒物质。

衍生物－－苯并[α]芘

熏制食品(熏鱼、熏香肠、腊肉、火腿等)、烘烤食品(饼干、面包等)和煎炸食品（罐装鱼、方便面等）中主要的毒素和致癌物是多环芳烃(PAHs)，具体来讲主要是3，4－苯并[α]芘。苯并[α]芘是已发现的200多种多环芳烃中最主要的环境和食品污染物。

衍生物－－美拉德反应产物图美拉德反应过程

衍生物－－硝酸盐和亚硝酸盐（一）硝酸盐和亚硝酸盐的分布和转化硝酸盐和亚硝酸盐是腌制食品如腊肠、肉肠、灌肠、火腿和午餐肉中的防腐剂，用于肉类保藏。此外，亚硝酸盐同时还是一种发色剂。衍生物－－硝酸盐和亚硝酸盐（一）硝酸盐和亚硝酸盐的分布和转化图亚硝基化合物之间的转化衍生物－－硝酸盐和亚硝酸盐（二）硝酸盐和亚硝酸盐的毒性污染物污染物（一）食物中的真菌毒素（二）食品中的工业污染毒素（三）食物中的农药残毒（四）兽药残留和添加剂污染物－－食物中的真菌毒素真菌在新陈代谢过程中可产生大量化学结构各异的生物活性物质，许多这类物质对人和动物具有毒性，被称为真菌毒素。真菌毒素一般分为霉菌毒素和蘑菇毒素两类。污染物－－食物中的真菌毒素黄曲霉毒素图黄曲霉素的化学结构污染物－－食物中的真菌毒素黄曲霉菌的分布黄曲霉菌在有氧、温度高（30～33℃）和湿润（89%～90%）的条件下容易生长，并可淘汰其拮抗菌种如青霉菌（Penicillium）和镰刀霉菌（Fusarium）的生长，从而造成贮存的花生、玉米、大米、小麦、大麦、棉籽和大豆等多种谷物的污染变质。

污染物－－食物中的真菌毒素黄曲霉毒素的转化图黄曲霉毒素B1(AFB1)在生物体内的代谢和转化过程污染物－－食物中的真菌毒素黄曲霉毒素的毒性－－急性毒性表黄曲霉毒素单剂量的LD50

单位：mg/kg体重物种年龄LD50物种年龄LD50雏鸭小鼠小鼠地鼠1d1d21d21d0.24~0.31.05.510.2猫狗恒河猴人———成年0.550.622.210.0污染物－－食物中的真菌毒素黄曲霉毒素的毒性－－致突变性、致癌和致畸性黄曲霉毒素是目前所知致癌性最强的化学物质，各国都对食物中黄曲霉毒素含量作出了严格规定。FAO/WHO规定，玉米和花生制品的黄曲霉毒素（以AFB1表示）最大允许含量为15μg/kg；美国FDA规定牛奶中黄曲霉毒素的最高限量为0.5μg/kg，其他大多数食物为20μg/kg，动物性原料中的黄曲霉毒素最大允许含量为100μg/kg，超标的污染食物和原料产品将被没收和销毁。污染物－－食物中的真菌毒素黄曲霉毒素的脱毒方法：（1）控制仓储粮食的含水量；（2）紫外线照射；（3）热处理；（4）有机溶剂萃取；（5）化学处理（氨水）。污染物－－食品中的工业污染物Dioxin：因其毒性极高，世界卫生组织规定人体暂定每日允许摄入量为1～4pg/kgBW。化学特性：(1)热稳定性；(2)低挥发性；(3)脂溶性；(4)环境中稳定性高。污染物－－食品中的工业污染物Dioxin：体内动态：(1)吸收－主要吸收途径有消化道、皮肤和肺。(2)分布－试验动物经口投与时，主要分布于血液、肝脏、肌肉、皮肤、脂肪，特别是在肝脏和脂肪组织等脂质丰富的器官。(3)代谢与排泄

(4)母子间的移行污染物－－食品中的工业污染物Dioxin的毒性：一般毒性遗传毒性致癌性生殖毒性免疫毒性污染物－－食品中的农药残毒农药（Pesticides）是指那些对有害生物具有杀灭、抑制和驱除作用的人工合成或天然的物质，农药分为杀昆虫剂、杀菌剂、除草剂、杀螨剂、杀螺剂和灭鼠剂等。污染物－－食品中的农药残毒表我国1994年颁布的农药残留标准单位：mg/kg食品DDTBHC甲胺磷马拉硫磷对硫磷敌敌畏成品粮食0.20.30.13.00.10.1蔬菜水果0.10.2NDNDND0.2肉类0.20.4一一一一蛋1.01.0一一一一鱼类1.02.0一一一一植物油一一一ND0.1ND注：ND为不得检出，一为标准未制定污染物－－兽药残留兽药残留污染的主要原因：（1）不遵守休药期规定；（2）未正确使用兽药和滥用兽药；（3）使用未经批准的药物；（4）饲料在加工、生产过程中受到污染；（5）屠宰前使用兽药、厩舍粪池中所含兽药；（6）环境内分泌干扰物质进入食物链。污染物－－兽药残留兽药残留污染食品的分布：（1）抗生素类药物残留；（2）磺胺类药物的残留；（3）呋喃类药物的残留；（4）重组牛生长激素；（5）盐酸克伦特罗；（6）激素类药物残留。污染物－－兽药残留兽药残留污染的健康危害：（1）一般毒性作用；（2）过敏反应和变态反应；（3）细菌耐药性；（4）菌群失调；（5）致畸、致癌、致突变作用；（6）内分泌及其它影响。污染物－－兽药残留控制动物性食品中兽药残留措施：（1）加强药物的合理使用规范；（2）严格规定休药期和制定动物性食品药物的最大残留限量；（3）加强监督检测工作；（4）合适的食品食用方式。污染物－－添加剂食品添加剂的毒性：（1）急性和慢性中毒；（2）引起变态反应；（3）体内蓄积；（4）食品添加剂转化产物问题；（5）禁止使用的食品添加剂。污染物－－添加剂食品添加剂－－防腐剂（一）苯甲酸及钠盐苯甲酸钠（Sodiumbenzoate）有较好的水溶性，在酸性条件（pH2.5-4）下能转化为苯甲酸，对多种细菌、霉菌和酵母有抑制作用，长期以来一直用其作果桨、碳酸饮料和泡菜等酸性食品的防腐剂。苯甲酸钠的急性毒性较弱，苯甲酸没有慢性毒性。

污染物－－添加剂食品添加剂－－防腐剂（二）山梨酸及钾盐山梨酸（已二烯酸）及其钾盐(PotassiumSorbate)对各种酵母和霉菌有较强的抑制能力，但对细菌的抑制能力较弱。抗菌机理，一般认为是抑制了微生物的各种巯基酶的活性。基本无毒。思考题分析因食用苦杏仁而引起食物中毒的原因，并说明如何处理和预防苦杏仁中毒。河豚鱼是如何引起人体中毒的？简述黄曲霉毒素的脱毒方法。兽药残留污染的主要原因是什么？论述食品添加剂的毒性。食品毒理学第五章食品毒理学实验基础整体要求：掌握实验动物的选择和处理、染毒和处置、食品毒理学实验设计。熟悉食品毒理学实验原则和基本目的。了解实验方法和安全毒理学评价展望。重点内容：实验设计和实验动物的选择处理。难点内容：食品毒理学实验结果的处理和分析。食品毒理学实验基础主要内容：1. 食品毒理学实验的原则和局限性2. 毒理学毒性评价试验的基本目的3. 实验动物的选择和处理4. 食品毒理学试验设计要点实验动物的染毒和处置毒理学实验结果处理和分析食品毒理学试验方法和安全性毒理学评价展望食品毒理学实验基础食品毒理学实验的原则和局限性食品毒理学实验的原则和局限性食品毒理学实验的原则：（1）化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人；（2）实验动物必须暴露于高剂量；（3）成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。食品毒理学实验的原则和局限性

食品毒理学实验的局限性：实验动物的毒理学实验资料外推到人群接触的安全性时，会有很大的不确定性。毒理学毒性评价试验的基本目的毒理学毒性评价试验的基本目的受试物毒作用的表现和性质；剂量-反应(效应)研究；确定毒作用的靶器官；确定损害的可逆性。实验动物的选择和处理实验动物的选择和处理实验动物的选择：选择的基本原则是：选择对受试物在代谢、生物化学和毒理学特征与人最接近的物种；自然寿命不太长的物种；易于饲养和实验操作的物种；经济并易于获得的物种。实验动物的选择和处理实验动物品系的选择：品系：实验动物学的专用名词，指用计划交配的方法，获得起源于共同祖先的一群动物。实验动物按遗传学控制分类：①近交系②杂交群动物（杂交1代，F1）③封闭群实验动物的选择和处理对实验动物微生物控制的选择：表实验动物微生物等级级别要求I级Ⅱ级Ⅲ级IV级普通动物，应没有传染给人的疾病清洁动物，除I级标准外，种系清楚，没有该动物特有的疾病无特定病原体动物，除Ⅱ级标准外，动物为剖腹产或子宫切除产、按纯系要求繁殖，在隔离器内或层流室内饲养，可有不致病细菌丛，没有致病病原体无菌动物，在全封闭无菌条件下饲养的纯系动物，动物体外不带有任何微生物和寄生虫(包括绝大部分病毒)实验动物的选择和处理个体选择：（1）性别（2）年龄和体重（3）生理状态（4）健康状况食品毒理学试验设计要点食品毒理学试验设计要点体内毒理学试验设计：（1）剂量分组（2）各组动物数（3）试验期限食品毒理学试验设计要点体外遗传毒理学试验设计：（1）测定受试物溶解性（2）试验最高剂量的推荐（3）代谢活化（4）阳性对照（5）重复试验动物的染毒和处置试验动物的染毒和处置动物实验前的准备：实验动物在购进之后，应雌雄分开饲养。一般应进行5～7天的检疫，在此期间应多次观察动物，及时剔除不健康的动物。观察期结束，将实验动物按实验设计的要求进行标记和分组。试验动物的染毒和处置动物实验前的准备：实验动物的标记方法对啮齿动物常用染色法，可用苦味酸(黄色)、品红(红色)的酒精饱和溶液在动物被毛上染色。对啮齿动物还可用剪耳法标记，对狗等大动物一般用挂牌法。试验动物的染毒和处置动物实验前的准备：实验动物分组的原则要求所有的动物分配到各剂量组和对照组的机会均等，避免主观选择倾向，减少偏性，以保证结果的准确可靠。正确的分组方法是随机分组。必要时可将实验动物适当调组，以使各组实验动物体重的均值的差别不超过允许范围。试验动物的染毒和处置受试物和样品的准备：所需受试物总量＝(A×B×C×D)×1.2式中：A为每组动物数；B为各处理组的剂量和；C为染毒次数(通常为天)；D为动物的平均体重；1.2为安全因子，防止损耗。试验动物的染毒和处置受试物和样品的准备：准备染毒制剂时的要点：①准备制剂时加热受试物不应接近改变其化学性质或物理性质的温度。②如受试物为固体且评价其对皮肤的毒性，应保持其形状和颗粒大小。③多成分受试物应按配方配制，以使染毒制剂准确地反映原混合物。④制剂应保持化学稳定性和受试物的一致性。试验动物的染毒和处置受试物和样品的准备：准备染毒制剂时的要点：⑤制剂应减少总试验容积，溶剂或赋形剂的量不应过多。⑥制剂应易于准确染毒。⑦如可能，制剂pH应为5～9。⑧不应用酸或碱使受试物解离。⑨如果应用非胃肠道途径，终溶液应尽可能接近等渗。试验动物的染毒和处置染毒途径：经口(胃肠道)染毒：常用有灌胃、喂饲和吞咽胶囊等方式。经呼吸道染毒：经呼吸道染毒分为吸入染毒和气管内注入。经皮肤染毒注射染毒试验动物的染毒和处置实验动物处死及生物标本采集：实验动物处死方法：应尽量减少因处死方法不当而影响对病理及其他指标的检查。大小鼠可用颈椎脱臼法，然后股动脉放血。兔、豚鼠、狗等一般用股动脉放血处死。应尽量采用适当的处死方法，减少实验动物的痛苦。试验动物的染毒和处置实验动物处死及生物标本采集：血液采集：大小鼠如需血量小可用鼠尾采血，如需血量较多可用眼眶静脉丛采血或处死时股动脉放血采血。狗可用后肢隐静脉抽血。不影响动物生理功能的最大取血量为其总血量(50ml/kg体重)的10％。试验动物的染毒和处置实验动物处死及生物标本采集：尿液采集：对大小鼠可用代谢笼，下部有粪尿分离器；对狗可用接尿法或导尿法。试验动物的染毒和处置实验动物处死及生物标本采集：病理解剖和标本留取：（1）大体解剖－－在实验动物处死后半小时内进行，解剖方法采用胸腔、腹腔脏器联出法。试验动物的染毒和处置试验动物的染毒和处置实验动物处死及生物标本采集：病理解剖和标本留取：（2）组织病理学检查－－对指定的器官或组织用锋利的刀剪取材，应统一取材部位。组织块一般在10倍体积的10％福尔马林中固定，此后常规制片。毒理学实验结果处理和分析毒理学实验结果处理和分析毒理学试验的统计学：毒理学试验设计的统计学要求：毒理学试验的设计应遵循随机、重复及对照三个原则，要求各观察值具有代表性，且是相互独立的。毒理学实验结果处理和分析毒理学试验的统计学：常规毒理学试验资料推荐的统计学方法毒理学实验结果处理和分析统计学意义和生物学意义：判断生物学意义(即生物学重要性)时，可考虑以下步骤:(1)纵向比较(2)横向比较(3)与历史性对照比较毒理学实验结果处理和分析统计学意义和生物学意义：表

毒理学试验结果的统计学意义和生物学意义生物学意义

统计学意义

无有无有ⅠⅢⅡⅣ食品毒理学试验方法和安全性毒理学评价展望食品毒理学试验方法和安全性毒理学评价展望替代试验方法：使用微生物、细胞、组织、基因动物（也包括虚拟数据库）等来预测外来化学物对人的毒性。食品毒理学试验方法和安全性毒理学评价展望“当我们对化学物引起毒性的分子与细胞水平机理有更多了解，我们就有可能把这些知识转变为机理性测试方法。当我们开发出更好的测试方法，我们就能更好地在化学物进入环境、食品或劳动场所之前和在它们损害人类健康之前预测它的毒性”（美国ICCVAM副主席Stokes语，1996）。ICCVAM－－替代方法指标确认国际协作委员会思考题食品毒理学实验的原则是什么？简述毒理学毒性评价试验的基本目的。名词解释：品系从体内毒理学和体外毒理学两个方面论述食品毒理学试验设计要点。了解实验动物染毒的常见途径。食品毒理学第六章食品中化学物质的基础毒性评价重点内容：急性毒型试验的目的和程序以及亚慢性和慢性毒性作用及其实验方法。难点内容：LD50计算方法和生物半减期法。

整体要求：掌握急性毒型试验的概念、目的、实验动物和染毒