输液注射液制剂生产流程专家讲座

输液注射液制剂生产流程专家讲座第1页（一）原料准备

计算原料用量称量(两人查对)，可酌情增加投料量。原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量二、注射剂制备输液注射液制剂生产流程专家讲座第2页（二）注射容器处理1.安瓿种类和式样

注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。国家标准GB2637-1995要求水针剂使用安瓿一律为曲颈易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制隔膜分开。输液注射液制剂生产流程专家讲座第3页2.安瓿质量要求

①应无色透明；②应含有低膨胀系数、优良耐热性；③熔点低；④不得有气泡、麻点及砂粒；⑤应含有足够物理强度；⑥应含有高度化学稳定性。输液注射液制剂生产流程专家讲座第4页制造安瓿玻璃：

①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性注射剂)；②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)；③含锆玻璃(含有更高化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。输液注射液制剂生产流程专家讲座第5页3.安瓿检验

物理检验：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检验：耐酸、碱性和中性检验。装药试验：安瓿与药液相容性。4.安瓿切割和圆口

切割：安瓿颈含有一定长度圆口：颈口截面熔融光滑输液注射液制剂生产流程专家讲座第6页5.安瓿洗涤普通用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差用0.5%醋酸水溶液蒸煮。安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。6.安瓿干燥和灭菌

普通置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。

大生产中多采取隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。输液注射液制剂生产流程专家讲座第7页（三）注射液配制与过滤1.注射液配制

(1)配制用具选择与处理

惯用装有搅拌器夹层锅配液用具材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗（或灭菌）→备用，使用完成后马上刷洗洁净。(2)配制方法浓配法：配制药品浓溶液→过滤→稀释稀配法：一次配置成所需浓度药品溶液→过滤输液注射液制剂生产流程专家讲座第8页(3)注意事项①配制环境要清洁，普通并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；②配制剧毒药品，严格称量和查对，并谨防交叉污染；③对不稳定性药品应注调配次序，有时还要控制温度和避光操作；④对不易滤清药液可加0.1-0.3%活性碳（一级针用碳或767型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。注意活性碳对药品吸附作用，宜酸碱处理并活化。输液注射液制剂生产流程专家讲座第9页2.注射液过滤

过滤作用：依靠截介质拦截作用过滤方式：表面过滤→颗粒被截留在介质表面上

深层过滤→颗粒被截留在介质孔道内(1)影响过滤原因

液体流动遵照Poiseuile公式：V=Pr4t/8L

影响滤速（v＝V/t）原因：P↑，v↑；r↓，v↓；S↑，v↑；↑，v↓；L↑，v↓增加滤速方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。

输液注射液制剂生产流程专家讲座第10页(2)过滤介质与助滤剂

惯用过滤介质：

①滤纸(普通和分析用滤纸）②脱脂棉(口服液体过滤)③织物(精滤前预滤，或注射剂脱碳过滤)④烧结金属(注射剂初滤)⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)⑥垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤)⑦多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤)⑧微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)输液注射液制剂生产流程专家讲座第11页助滤剂：指某种质地坚硬，能形成疏松滤渣层一个固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是降低过滤阻力。

惯用助滤剂：

①硅藻土(主要成份二氧化硅)；

②活性碳(有较强吸附热原和微生物能力，能吸附生物碱类药品)；

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性挥发油和色素，适合用于含粘液、树胶较多液体)；

④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。输液注射液制剂生产流程专家讲座第12页(3)过滤装置

①普通漏斗(玻璃和布氏)

②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒)

3号和G2号常压过滤；4号和G3号减压或加压过滤；6号以及G5、G6号用于无菌过滤；使用完成用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。

③砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)垂熔玻璃滤器输液注射液制剂生产流程专家讲座第13页④板框式压滤机(多用于注射剂预滤)输液注射液制剂生产流程专家讲座第14页⑤微孔滤膜过滤器理化性质：热稳定性和化学性能稳定。膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜用途：注射剂精滤和除菌过滤优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质迁移；无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。输液注射液制剂生产流程专家讲座第15页⑥压滤器

⑦其它，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。在注射液生产中，普通采取二级过滤：

预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜)→精滤(滤膜)。

输液注射液制剂生产流程专家讲座第16页（4）注射液灌封灌封：手工和机械灌封封口：拉封和顶封。要求严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡，惯用拉封。注意事项：剂量准确；药液不沾瓶；惰性气体通入。出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因及时处理。

输液注射液制剂生产流程专家讲座第17页（5）注射液灭菌与检漏

注射剂灭菌

1～5ml安瓿：100℃30min10～20ml安瓿：100℃45min不一样批号或相同色泽，不一样品种注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。注射剂从配制到灭菌，必须在要求时间内完成(12h)。凡能耐热产品，宜采取115℃30min灭菌。

检漏灭菌检漏两用灭菌器：灭菌完成→冷水淋洗安瓿→抽气→吸入颜料溶液至盖过安瓿→关闭色水阀→放开气阀抽回色水。灭菌后，趁热马上于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气毛细孔进入而被检出。输液注射液制剂生产流程专家讲座第18页1.澄明度检验我国对澄明度检验要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检验判断标准要求白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是因为割口灌封不妥所造成。国产BY-1型澄明度检测仪三、注射剂质量检验输液注射液制剂生产流程专家讲座第19页2.热原检验热原检验当前各国药典法定方法仍主要为家兔法。选取家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。鲎试验法：其原理是利用鲎(Limuspolyphemus)变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间凝集反应。但对革兰氏阴性菌以外内毒素不灵敏，不能取代家兔热原试验法。因为鲎细胞中含有一个凝固酶原和一个凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成含有活性凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。输液注射液制剂生产流程专家讲座第20页

3.无菌检验任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量样品进行无菌试验，以确保制品灭菌质量。经过无菌操作制备成品更应注意无菌检验结果。详细检验方法参看《中国药典》。

4.降压物质检验有些注射剂品种如生物制品要求检验降压物质以猫为试验动物

5.其它检验pH检验、刺激性、过敏试验、抽针试验等输液注射液制剂生产流程专家讲座第21页注射液装量灌注射液时，适当增加装量，以确保注射用量不少于标示量。除另有要求外，供屡次用量注射液，每一容器装量不得超出10次注射量，增加装量应能确保每次注射用量。注射用无菌粉末装量差异除另有要求外，注射用无菌粉末装量差异程度，应符合以下要求:

平均数量装量差异程度平均装量装量差异程度0.05g以下或0.05g±15%0.15g以上~0.5g±7％

0.05g以上~0.15g±10%0.5g以上

±5％

输液注射液制剂生产流程专家讲座第22页装量检验法：

注射液标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支，10ml上者供试品2支；

开启时注意防止损失，将内容物分别用干燥注射器抽尽，在室温下检视；

测定油溶液或混悬液装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。

每支注射液装量均不得少于其标示量。输液注射液制剂生产流程专家讲座第23页装量检验法详细操作过程：

取供试品5瓶(支)，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意防止玻璃屑等异物落入容器中，分别快速精密称定，倾出内容，求出每1瓶(支)装量与平均装量。每1瓶(支)中量与平均相比较，应符合上表要求。如有1瓶(支)不符合，应另取10瓶(支)复试，均应符合要求。输液注射液制剂生产流程专家讲座第24页(1)Vc注射液

【处方】

维生素C104g(主药)

EDTA-2Na0.05g(络合剂)

碳酸氢钠49.0g(pH调整剂)

亚硫酸钠2.0g(抗氧剂)

注射用水加至1000ml(溶剂)

【制备】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亚硫酸钠→维生素C→碳酸氢钠(pH6.0-6.2)→注射用水全量→过滤→通二氧化碳灌封→100℃,15min流动蒸气灭菌。四、注射剂处方与制备工艺分析输液注射液制剂生产流程专家讲座第25页【注解】(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以防止疼痛。同时碳酸氢钠起调整pH作用，以增强本品稳定性。(2)维生素C水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。(3)本品稳定性与温度相关，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽可能在避菌条件下进行，以防污染。输液注射液制剂生产流程专家讲座第26页(2)VB2注射液【处方】维生素B22.575g(主药)

烟酰胺77.25g(助溶剂)

乌拉坦38.65g(局麻剂)

苯甲醇7.5ml(抑菌剂)

注射用水加至1000ml（溶剂）

【制备】烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脱碳→加注射用水至900ml，80-90℃→维生素B2→保温20min→室温，苯甲醇→0.1mol/LHCl调pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→过滤→灌封→100℃,15min流动蒸气灭菌。输液注射液制剂生产流程专家讲座第27页(3)柴胡注射液

【处方】北柴胡1000g(主药)

氯化钠8.5g(等渗调整剂)

吐温8010ml(增溶剂)

注射用水加至1000ml（溶剂）

【制备】柴胡→10倍量水→加热回流6h→蒸馏，初蒸馏6000ml→重蒸馏至1000ml水→氯化钠、吐温80→过滤→灌封→100℃,30min灭菌。输液注射液制剂生产流程专家讲座第28页第四节输液一、概述输液(infusionsolution)：是由静脉滴注输入体内大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。不含防腐剂或抑菌剂包装：玻璃或塑料输液瓶或袋使用：输液器输液注射液制剂生产流程专家讲座第29页二、输液分类与质量要求(1)分类：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等含药输液：如替硝唑、苦参素等(2)质量要求：与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引发血象任何异常改变，不能有产生过敏反应异性蛋白及降压物质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项输液注射液制剂生产流程专家讲座第30页三、输液制备

(一)输液制备工艺流程输液注射液制剂生产流程专家讲座第31页(二)输液容器准备

1、输液瓶质量要求和清洁处理玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等

2、附件处理

橡胶塞质量要求：

①富有弹性及柔软性；

②能耐屡次穿刺而无碎屑脱落；

③含有耐溶性；

④耐高温灭菌；

⑤化学性质稳定；⑥对药品或附加剂作用应达最低程度；

⑦无毒性，无溶血作用。处理方式：酸碱法处理→水洗pH呈中性→纯水煮沸30分钟→注射用水洗净。输液注射液制剂生产流程专家讲座第32页垫隔离膜：涤纶膜

涤纶膜处理：将直径38mm薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分钟；再用滤清注射用水动态漂洗备用。操作中要严格控制环境，预防污染。对于一些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。输液注射液制剂生产流程专家讲座第33页3、输液配制与过滤配制：浓配法，常加入0.01～0.5％针用活性炭过滤：加压三级过滤法（砂棒→G3滤球→微孔滤膜）4、输液灌封与灭菌灌封：联动化机械化生产（药液灌注→加膜→塞橡胶塞→轧铝盖）灭菌：从配制到灭菌不超出4h为宜，预热20～30min预防爆瓶，F0惯用12min。输液注射液制剂生产流程专家讲座第34页四、输液质量检验

1、澄明度与微粒检验；

2、热原与无菌检验；

3、含量测定；

4、pH检验；

5、渗透压检验。输液注射液制剂生产流程专家讲座第35页澄明度与微粒问题1.异物与微粒危害

较大微粒，可造成局部循环障碍，引发血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，因为巨噬细胞包围和增殖引发肉芽肿等。2.微粒产生原因及处理方法(1)工艺操作中问题：加强工艺过程管理；采取层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等方法，使输液澄明度有很大提升。(2)橡胶塞与输液容器质量不好(3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用原辅料质量标准。

输液注射液制剂生产流程专家讲座第36页五、存在问题1、澄明度问题微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等起源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置2、染菌外观：霉团、云雾状、浑浊产气等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等3、热原反应

输液器和输液管道输液注射液制剂生产流程专家讲座第37页六、处方分析与制备葡萄糖注射液(glucoseinjection)【处方】注射用葡萄糖50g100g1%盐酸适量适量

注射用水加至1000ml1000ml【制法】按处方量将葡萄糖投入煮沸注射用水内，使成50～60%浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量0.1%(g/ml)活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，重复滤过至澄明即可灌装封口，115℃30分钟热压灭菌。输液注射液制剂生产流程专家讲座第38页七、营养输液因为某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠路径输入体内，这种疗法称为胃肠外全营养液(totalparenteralnutrition)。这种营养方法普通是将营养输液经过静脉给药，所以又叫全静脉营养。糖、脂肪、蛋白质是人三大营养成份，而营养输液就是依据这种需要考虑，主要有碳水化合物输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。输液注射液制剂生产流程专家讲座第39页(一)复方氨基酸注射液(输液)必需氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等半必需氨基酸：精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能本身合成非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一个或数种以补充氮素维持机体氮平衡。只有L型氨基酸才能被人体利用。输液注射液制剂生产流程专家讲座第40页复方氨基酸注射液生产中出现问题：澄明度：影响澄明度关键是原料纯度，普通均需重复精制。稳定性：主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为显著。影响稳定性原因有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调整pH，加入抗氧剂等办法，并防止金属离子混入，避光保留。输液注射液制剂生产流程专家讲座第41页(二)静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成水包油型乳剂。可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。制备静脉注射脂肪乳剂关键是选取高纯度原料、毒性低、乳化力强乳化剂。采取合理处方、严格制备技术和必要设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定脂肪乳剂。输液注射液制剂生产流程专家讲座第42页1.质量要求

80%粒径<1m，微粒大小均匀；不得有大于3m微粒。成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。

2.原料和乳化剂选择原料常选取植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。静脉注射用脂肪乳剂乳化剂惯用有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(PluronicF-68)等数种。以卵磷脂为好。稳定剂惯用油酸钠。3.其它附加剂：甘油、山梨醇、注射用水输液注射液制剂生产流程专家讲座第43页制法在配制罐中加适量水，加热至55℃加乳化剂(如卵磷脂)搅拌分散。甘油与稳定剂用水溶解，用0.2m膜滤过后加入罐中。油(如精制大豆油)经0.2m膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。分散均匀初乳液，用40m滤膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。在搅拌下加水至足量，调pH检验半成品。经10m滤膜滤过、灌装。充N2，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121℃，F0为20条件下灭菌。灭菌完成后，冲热水逐步冷却。在4～10℃下贮存，不过不可冰冻，不然油滴变大。输液注射液制剂生产流程专家讲座第44页

脂肪乳注射液

【处方】

精制大豆油150g(油相)

精制大豆磷脂15g(乳化剂)

注射用甘油25g(等渗调整剂)

注射用水加至1000ml(溶剂)

【制备】大豆磷脂→捣碎→甘油、注射用水400ml→N2，搅拌至半透明状→大豆油、注射用水→N2下匀化屡次→过滤，分装→涤纶膜、胶塞→加轧铝盖→预热90℃，121℃，灭菌15min→浸入热水，缓缓冲入冷水，逐步冷却，4-10℃贮存。输液注射液制剂生产流程专家讲座第45页第五节注射用无菌粉末一、概述

注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适合用于在水中不稳定性药品，尤其是湿热敏感抗生素及生物技术药品。如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)等。

1、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得)和无菌分装产品(用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得)。

2、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。输液注射液制剂生产流程专家讲座第46页二、注射用无菌分装产品将符合注射要求药品粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌小瓶或安瓿中。测定物料理化性质：

1.热稳定性：目标是确定产品最终能否进行灭菌处理。

2.临界相对湿度：生产上分装室相对湿度必须控制在分装产品临界相对湿度以下，以免吸潮变质。

3.粉末晶型：粉末晶形与制备工艺有亲密关系，如喷雾干燥法制得多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状多面体等，针形粉末分装时最难掌握。

4.粉末松密度：测定单位体积内药品重量，便于分装。输液注射液制剂生产流程专家讲座第47页(一)无菌粉末分装及主要设备

1、原材料准备

安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作。2、分装

分装必须在高度洁净无菌室中按无菌操作法进行，分装后马上加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。青霉素分装车间不得与其它抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。输液注射液制剂生产流程专家讲座第48页3、灭菌和异物检验对于能耐热品种如青霉素，普通可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。异物检验普通在传送带上，用目检视。

4、印字包装：已实现机械化

5、设备：插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。输液注射液制剂生产流程专家讲座第49页(二)存在问题及处理办法

1、装量差异：物料流动性差造成，原因包含物料含水量、吸潮性、药品晶态和粒度、比容及机械设备性能等。

2、澄明度问题：污染机会增加造成。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。

3、无菌度问题：无菌操作不慎造成。采取层流净化装置。

4、吸潮变质：胶塞透气性和铝盖松动造成。选择性能好胶塞，轧盖后封蜡，预防水气透入。输液注射液制剂生产流程专家讲座第50页三、注射用冻干制品冷冻干燥是将需要干燥药品溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分一个干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定药品，可采取此法制备。输液注射液制剂生产流程专家讲座第51页冷冻干燥优点：①可防止药品因高热而分解变质，如产品中蛋白质则不致变性；②产品质地疏松，加水后快速溶解恢复药液原有特征；③含水量低，普通在1～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长久贮存；④产品中微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对降低；⑤产品剂量准确，外观优良。缺点：溶剂不能随意选择；设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。输液注射液制剂生产流程专家讲座第52页（一）测定产品共熔点新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutecticpoint)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以确保冷冻干燥顺利进行。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时温度。测定低共熔点方法有热分析法和电阻法，热分析法经过绘制步冷曲线就可求出。三、注射用冻干制品输液注射液制剂生产流程专家讲座第53页(二)冻干无菌粉末制备工艺

1、流程图

药液配制→预冻→升华干燥（除去水分）→再干燥2、制备工艺(1)预冻：恒压降温过程，预冻温度应低于产品共熔点以下10-20℃。预冻方法有速冻法和慢冻法：速冻法：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这么急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。慢冻法：形成结晶粗，但有利于提升冻干效率。实际工作中应依据情况选取。预冻时间普通2～3小时，有些品种需要更长时间。预冻一定要完全，不然减压时可能产生沸腾冲瓶现象。输液注射液制剂生产流程专家讲座第54页(2)升华干燥：恒温减压过程→恒压升温过程

①一次升华法

适合用于共熔点为-10～-20℃，且溶液粘度不大制品，装量厚度在10～15mm情况。详细方法以下：先将处理好制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，开启真空泵，经过搁置板下加热系统缓缓加温，温度逐步升高至约-20℃，药液中水分就可升华，最终可基本除尽，然后转入再干燥阶段。

输液注射液制剂生产流程专家讲座第55页②重复冷冻升华法

只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间重复升降预冻。

适合用于结构较复杂、稠度大或熔点低制品，如蜂蜜、蜂王浆等。某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右。然后将制品升温如此重复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干产品。输液注射液制剂生产流程专家讲座第56页(4)再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余水，需要深入干燥。再干燥温度，依据制品性质确定，如0℃、25℃等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。输液注射液制剂生产流程专家讲座第57页(三)存在问题和处理方法

1、含水量偏高

装入容器液层过厚，超出10～15mm；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量降低；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，可采取旋转冷冻机及其它对应方法处理。

2、喷瓶

主要预冻温度过高，产品冻结不实或升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少许液体从已干燥固体界面下喷出而形成喷瓶。为了预防喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10～20℃，同时加热升华，温度不要超出共熔点。

输液注射液制剂生产流程专家讲座第58页3、产品外形不饱满或萎缩

形成此种现象原因，可能是冻干时，开始形成已干外壳结构致密，升华水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐步潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大样品更易出现这类现象。处理方法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑：加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采取重复预冻升华法，改进结晶状态和制品通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改进。输液注射液制剂生产流程专家讲座第59页四、冻干无菌粉末处方分析及制备注射用辅酶A(coenzymeA)【处方】

辅酶A56.1单位(主药)

水解明胶5mg(填充剂)

甘露醇10mg(填充剂)

葡萄糖酸钙1mg(填充剂)

半胱氨酸0.5mg(稳定剂)

【制备】原、辅料溶于注射用水→无菌过滤→分装→冻干、封品→漏气检验。输液注射液制剂生产流程专家讲座第60页第六节眼用液体制剂一、概述

凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊疗眼部疾病液体制剂，称眼用液体制剂。多为真溶液或胶体溶液，少为混悬液或油溶液滴眼液、眼用膜剂、接触眼镜二、眼用药品吸收路径及影响吸收原因

1、吸收路径

经角膜和结膜两条路径吸收。输液注射液制剂生产流程专家讲座第61页2、影响吸收原因

(1)药品从眼睑缝隙损失(50-70μl，70％，眨眼90％)；

(2)药品从外周血管消除；

(3)pH值和pKa值；

(4)刺激性；

(5)表面张力(愈小愈有利于泪液与滴眼剂充分混合；

(6)适量表面活性剂有促进吸收作用)；

(7)粘度(增加粘度有利于药品吸收)。输液注射液制剂生产流程专家讲座第62页三、滴眼剂与洗眼剂滴眼剂定义及质量要求

1.滴眼剂(eyedrops)：指供滴眼用澄明溶液或混悬剂。2.质量要求：

(1)pH(耐受pH5.0-9.0)；

(2)渗透压(适应相当于0.6-1.5%氯化钠渗透压)；

(3)无菌；

(4)澄明度(混悬剂颗粒细度检验，15μm以下不得少于90%，50μm不得超出10％)；

(5)粘度(适当4.0-5.0cPa·s)；

(6)稳定性。输液注射液制剂生产流程专家讲座第63页2、洗眼剂洗眼剂系将药品配成一定浓度灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。如生理盐水、2％硼酸溶液质量要求同注射剂。滴眼剂普通以水溶液为主，包含少数水性混悬液，也有将药品做成片剂，临用时制成水溶液。输液注射液制剂生产流程专家讲座第64页四、眼用液体制剂制备

(一)工艺流程无菌分装→质检→包装原辅料→配制→过滤→灭菌洗瓶(塞)→灭菌输液注射液制剂生产流程专家讲座第65页(二)眼用液体制剂制备

1、容器及附件处理；

2、配制与过滤；

3、无菌灌装(减压灌装)；

4、质检；

5、印字包装。输液注射液制剂生产流程专家讲座第66页滴眼剂处方设计与附加剂选取(一)pH值调整(二)渗透压调整(三)无菌度保持(四)粘度调整(五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等添加

输液注射液制剂生产流程专家讲座第67页五、滴眼剂处方分析与制备(1)氯霉素滴眼剂

【处方】

氯霉素0.25g(主药)

氯化钠0.9g(渗透压调整剂)

尼泊金甲酯0.023g(抑菌剂)

尼泊金丙酯0.011g(抑菌剂)

蒸馏水加至100ml(溶剂)

【制备】尼泊金甲酯、尼泊金丙酯→沸蒸馏水→60℃，加入氯霉素、氯化钠→过滤→加蒸馏水至全量，灌装→100℃,30min流动蒸气灭菌。输液注射液制剂生产流程专家讲座第68页

(2)醋酸可松滴眼剂(混悬液)

【处方】醋酸可松(微晶)5.0g(主药)

吐温800.8g(表面活性剂)

硼酸20.0g(渗透压调整剂)

硝酸苯汞0.02g(抑菌剂)

羧甲基纤维钠2.0g(助悬剂)

蒸馏水加至1000ml(溶剂)

【制备】(1)硝酸苯汞→50％蒸馏水→40-50℃，加入硼酸、吐温80→3号垂熔漏斗过滤。(2)羧甲基纤维钠→30％蒸馏水→200目尼龙布布氏漏斗过滤→80-90℃，加入醋酸可松，保温30min→40-50℃，与(1)合并→加蒸馏水至全量→200目尼龙布布氏漏斗过滤2次→灌装→100℃,30min流动蒸气灭菌。输液注射液制剂生产流程专家讲座第69页

(3)人工泪液

【处方】羟丙甲纤维素0.25g(增稠剂)

氯化钠4.5g(渗透压调整剂)

氯化钾3.7g(渗透压调整剂)

硼酸1.9g(缓冲剂)

硼砂1.9g(缓冲剂)

氯化苯甲烃铵溶液0.2ml(抑菌剂)

蒸馏水加至1000ml

【制备】羟丙甲纤维素→适量蒸馏水→硼酸、硼砂、氯化钾、氯化苯甲烃铵溶液→加蒸馏水至全量→过滤，灌装→100℃,30min流动蒸气灭菌。输液注射液制剂生产流程专家讲座第70页第七节其它灭菌与无菌制剂一、体内植入剂

植入给药系统(implantabledrugdeliverysystems,IDDS)：系一类经手术植入皮下或针头导入皮下控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。

经皮下吸收直接进入血液循环起全身作用，避开了首过效应，生物利用度高。输液注射液制剂生产流程专家讲座第71页喃氟啶聚甲基丙烯酸羟乙酯[p-(HEMA)]-胶原蛋白缓释植入剂

【处方】喃氟啶1.6g(主药)

胶原蛋白溶液(20g/L)20ml(基质)

甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)8ml(基质)

过硫酸胺溶液(60g/L)1.2ml(交联剂)

偏亚硫酸钠溶液(12g/L)1.2ml(交联剂)

乙二醇