正常组织放射损伤专家讲座

正常组织放射反应和损伤

杨伟志中国医学科学院肿瘤医院放疗科正常组织放射损伤第1页.基本概念正常组织结构正常组织放射反应模式早反应组织和晚反应组织早、晚期放射反应发生机制正常组织体积效应正常组织和器官放射损伤再程放射治疗正常组织耐受性正常组织放射损伤第2页基本概念正常组织细胞与细胞之间不是孤立存在，它们形成复杂结构，在正常情况下细胞生、死之间维持着准确平衡，它使机体组织结构及组成组织细胞数量保持在稳定状态。细胞损伤时不但要考虑死亡细胞本身而且要考虑由死亡细胞带来连锁反应。必须弄懂组织结构及动力学。正常组织放射损伤第3页正常组织结构正常组织结构类型等级结构组织（hierarchicaltissue)在这种组织中干细胞、扩增细胞与功效细胞层之间含有清楚可识别界限灵活组织(flexibletissue)细胞层次间没有显著界限正常组织放射损伤第4页等级结构组织

（hierarchicaltissue)

等级结构组织有三种不一样分化层次细胞

干细胞（stemcells）：自我复制和更新，能够分裂很屡次并形成一系列分化特征分化细胞。能避开细胞分裂和分化之间联络，即其它细胞在每次有丝分裂后就会失去部分分化潜能而最终分化成不分裂功效性细胞。正常情况下大部分干细胞都处于Go期，但刺激以后可很快进入细胞周期

正常组织放射损伤第5页.

功效细胞（functionalcells）：通常没有分裂能力最终因衰老而死亡（如血循环中粒细胞和小肠黏膜绒毛细胞）。某一既定类型全部细胞都含有相同寿命，但不一样类型细胞之间寿命差异很大，如红细胞寿命为120天而粒细胞则不到1天

正常组织放射损伤第6页

正在成熟细胞(maturatingcells)：在这个层次中，分化干细胞后代在分化进程中倍增（如骨髓中幼红细胞(erythroblats)和成粒细胞(granuloblats)就是中间层次细胞）。

.正常组织放射损伤第7页灵活组织(flexibletissue)特点干细胞与功效细胞间没有显著界限细胞转化很慢

正常组织放射损伤第8页正常组织放射敏感性正常组织放射敏感性取决于细胞类型和分化程度。放射主要影响干细胞而对分化细胞寿命无太大修饰作用正常组织放射损伤第9页.在全部细胞中，干细胞最放射敏感成熟进程中细胞放射敏感性较低，且随分化完成继续降低。不再分裂充分分化了细胞是非常放射抗拒正常组织放射损伤第10页.给不一样组织放射敏感性相同干细胞以相同剂量照射，损伤表示和修复时间却不相同，这是由子代细胞固有特征决定。如小肠和睾丸组织干细胞含有相同放射敏感性，小肠损伤在几天内便表现出来并在两周内修复。而睾丸精子生成降低可连续几个月。正常组织放射损伤第11页正常组织放射反应模式等级结构制约模式（hierarchicalmodel)灵活模式（flexiblemodel）正常组织放射损伤第12页等级结构制约模式

特点：为大多数上皮性早反应组织所经历放射反应模式。结构等级制约组织中最少存在着两个层次细胞（干细胞层次和成熟细胞层次）。损伤表现时间与细胞更新转化时间成百分比。更新转换时间是一个与功效细胞衰老所致死亡相关时间过程，与照射剂量无关。损伤深入发展只取决于功效性细胞寿命，照射通常不影响这个进程正常组织放射损伤第13页灵活模式特点灵活组织没有明确细胞分化层次和严格细胞等级结构（如肝、肾等）。这些组织更新慢，被诸如外科、化学或物理原因损伤后，全部细胞都进入增殖。在这种组织中，一个细胞衰老死亡后其位置由另一个细胞分裂所取代。正常组织放射损伤第14页组织增殖图解

A等级结构系统

B灵活组织系统

正常组织放射损伤第15页早反应组织和晚反应组织为便于了解和进行生物剂量换算正常组织分成早反应和晚反应组织临床医生在设计治疗方案时应尤其注意早反应和晚反应组织在生物效应之间主要差异。正常组织放射损伤第16页.早反应组织细胞更新很快，照射以后损伤很快便会表现出来。这类组织α/β比值通常较高，晚反应组织这些组织中细胞群体更新很慢，损伤很晚才会表现出来。晚反应组织α/β比值通常较低。正常组织放射损伤第17页早反应、晚反应组织与分次剂量

1978年Withers用等效总剂量和分次剂量作图显示：晚反应组织曲线比早反应组织陡晚反应组织比早反应组织对分次剂量改变更敏感。加大分次剂量，晚反应组织损伤加重与晚反应组织相比早反应组织对分次剂量改变不太敏感。正常组织放射损伤第18页早反应组织、晚反应组织与总治疗时间晚反应组织更新很慢，在放射治疗期间普通不发生代偿性增殖，所以对总治疗时间改变不敏感。缩短总治疗时间会增加对肿瘤杀灭。早反应组织损伤也加重。在用LQ公式进行生物等效换算时把肿瘤类似于早反应组织对待，所以在不致引发严重急性反应情况下，为确保肿瘤控制应尽可能缩短总治疗时间正常组织放射损伤第19页早、晚期放射反应发生机制早期放射反应发生机制晚期放射反应发生机制正常组织放射损伤第20页早期放射反应发生机制结构等级制约组织器官与灵活组织器官早期放射反应发生及连续时间不一样在结构等级制约组织早期反应发生时间取决于分化了功效细胞寿命而灵活组织则主要表现为级联效应反应严重程度反应了生、死干细胞之间平衡。正常组织放射损伤第21页.有些器官同时存在早期和晚期效应发生机制。（如皮肤，除了早期上皮反应还会发生严重晚期损伤--纤维化、萎缩和毛细血管扩张）。在同一器官，能够次序地发生不一样类型损伤，其发生机制和靶细胞均不相同正常组织放射损伤第22页晚期放射反应发生机制经典概念假设正常组织中靶细胞（Targetcell）决定事件（如照射）临床过程。主要强调特异性靶细胞存在，修复和再群体化能力。最初放射效应是由实质细胞或血管内皮细胞结缔组织产生。Travis对“晚期反应”定义是：晚期反应是指实质细胞耗竭后无力再生而最终造成纤维化正常组织放射损伤第23页.新认识放射诱发长久性细胞因子级联效应(cascadesofcytokine)照射后即刻--细胞成份（如膜、胞浆体和DNA等）损伤--开启细胞间对话--基因表示发生了改变。反应过程是：马上释放mRNA--马上抵达各自相邻细胞受体，--经过信号传导受体细胞被激活--造成少许或一系列细胞因子表示--最终造成细胞增殖或细胞外基质蛋白产生，最终造成纤维化产生。正常组织放射损伤第24页正常组织体积效应器官组织结构体积效应分类组织结构vs体积效应正常组织放射损伤第25页

器官组织结构

平行结构(parallelorganization)串联结构(seriallyorganizedstructure)功效性亚单位（functionalsubunits,FSU)1988由Withers提出，指来自克隆源细胞能使组织再生最大组织体积或细胞单位正常组织放射损伤第26页体积效应分类

结构性组织耐受（structuraltissuetolerance)取决于细胞放射敏感性以及在限定体积内使成熟细胞群保持在临界水平以上干细胞活力功效性耐受(functionaltolerance)取决于作为一个整体器官是否能继续行使功效正常组织放射损伤第27页

组织结构vs体积效应

在串联组织结构（如脊髓），一个亚单位失活会造成整个器官功效丧失（发生并发症风险强烈地受非均匀性热点剂量影响）正常组织放射损伤第28页.平行组织结构(parallelorganization)如肺、肾，功效性损伤出现取决于受照射以后FSU数临界水平（发生并发症风险取决于受照射体积大小，而不是小热点存在）正常组织放射损伤第29页正常组织和器官放射损伤消化道黏膜小肠干细胞位于隐窝中心部，绒毛细胞位于隐窝上1/3。分化细胞不停向隐窝上部移动，在绒毛顶部成熟并最终脱落。人小肠绒毛细胞更新时间为3-4天。当照射剂量较高时，4-5天后黏膜出现溃疡、腹泻等症状(这是小肠黏膜被覆细胞不停耗减结果)。晚期反应：人小肠晚期反应通常在放疗结束后12-24月之间。小肠壁增厚、纤维化。正常组织放射损伤第30页皮肤

组织学提醒：皮肤由表皮和真皮组成。人表皮增殖单位里，从细胞离开基底层进行分化到最终脱落总转化时间约14天左右（7-21天，取决于身体部位）。正常组织放射损伤第31页急性皮肤损伤早期红斑（earlyerythema）单次大于5Gy照射后几小时，因为血管扩张、水肿出现类似于晒伤早期红斑，可连续几天。干性和湿性脱皮这是与细胞死亡相关继发反应。单次10Gy以后出现干性脱皮，15Gy以后出现湿性脱皮正常组织放射损伤第32页晚期皮肤损伤真皮最突出反应是发生延迟反应。这些反应比早期反应严重，因它是不可逆。皮肤变薄、变脆、轻微损伤即可造成难以愈合溃疡正常组织放射损伤第33页睾丸组织学提醒：足细胞(sertolicells)，对微环境起作用，帮助生发细胞增殖分化生发细胞(germinalcells),这些细胞分化是有严格规律（干细胞、又称未分化型精原细胞A，--A1--A2--A3---精原细胞B-----精母细胞---精细胞---精子。在人，从生精管内干细胞到成熟精子转化时间是74天。间细胞(leydigcells),分泌睾丸酮，受垂体促性腺激素、催乳素和黄体激素调整。正常组织放射损伤第34页睾丸放射反应

相当低照射剂量便会影响精子生成（在人，0.08Gy照射就可造成暂时性精子数量下降，2Gy照射可发生连续1-2年精子缺乏）。间细胞对照射很耐受，大剂量照射也极少影响间细胞。所以睾丸受照射可引发不育但不影响第二性征和性欲。在动物，极低剂量率慢性照射（1Gy/天），就足以打乱精子生成过程。分次照射与单次照射效果一样。正常组织放射损伤第35页神经系统

组织学提醒：神经元（不分裂）星型胶质细胞少突胶质细胞（参加髓鞘形成）正常组织放射损伤第36页脊髓早期脊髓病变50-60Gy/照射结束后几周，早期可出现可逆性髓鞘病变，特征是弥漫性脱髓鞘。约2月后可观察到再髓鞘化正常组织放射损伤第37页.

晚期反应4-6月可出现显著坏死截瘫，普通出现在照射后6个月--4年，能够是突发，也能够是逐步发生。是一个不可逆损伤正常组织放射损伤第38页脑脱髓鞘（通常发生于照射后6个月内）脑坏死（多发生照射后6个月--3年）儿童急性白血病预防照射，剂量应限制在30Gy/3周，增高剂量会使智力发育受损害正常组织放射损伤第39页周围神经神经丛和神经根损伤比脊髓和脑更常见乳癌病人对腋窝和锁骨上淋巴结照射时常会包括臂神经丛神经丛损伤主要表现是混合性感觉和运动缺失（潜伏期6个月至多年）病因是渐进性血管再生障碍、纤维化正常组织放射损伤第40页

肺

组织学提醒早期损伤：放射性肺炎晚期损伤：放射性纤维化（肺泡壁增厚--弥漫性纤维化）正常组织放射损伤第41页再程治疗正常组织耐受性决定再程放疗安全剂量是非常复杂,主要取决于增殖性再生（Proliferativeregeneration）发生时间，组织恢复程度组织再生过程完成以后仍存在正常组织残留损伤程度正常组织放射损伤第42页再次治疗时应考虑原因

首次治疗是否到达全部耐受剂量首次治疗是否有损伤残留两次治疗间隔时间两次治疗靶区是否相同主要器官结构和功效情况等正常组织放射损伤第43页

皮肤：以皮肤红斑和湿性脱皮为观察指标试验研究结果显示：啮齿动物在首次采取完全性耐受剂量照射后8周以上能够再行放射治疗。当前所能得到再程治疗以后皮肤晚期放射损伤分析资料不多。但一些结果提醒，皮肤对再程放射治疗晚期反应耐受性低于急性反应。再程治疗正常组织耐受性研究正常组织放射损伤第44页小鼠皮肤再次放射治疗耐受性正常组织放射损伤第45页小鼠小肠黏膜对前次照射再程放射治疗耐受性表现与皮肤急性反应相同。在首次照射后8周内恢复对再程放射治疗完全耐受性(Reynaud和Travis，1984)。未受过照射小鼠隐窝细胞细胞转换时间大约是15小时左右，照射后3天增殖加紧。当前，尚没有首次照射后晚期肠管综合症对再程放疗耐受性资料

小肠

正常组织放射损伤第46页

照射以后骨髓各层次细胞急骤耗减，很快便发生再生过程。全身单次剂量（--4Gy）照射以后干细胞（克隆形成单位CFUS）恢复在2-4周靠近正常水平。高剂量照射以后，可发生CFUS连续性耗减，但这种现象可被定向前体细胞(Committedprecursorcells)增高而使外周血保持在正常水平假象所掩盖。骨髓

正常组织放射损伤第47页

再次损伤可使干细胞池降至临界水平以下。再次照射存活CFUS自我更新能力减弱，在这种情况下任何额外打击都能促使平衡倾向于严重骨髓衰竭。这已经在病人中得到证实，在首次全身照射4Gy后2-4周再程放疗仅照射了1Gy，第二次照射产生了严重长久性骨髓萎缩并造成病人死亡。总之，假如干细胞再生时间是充分，骨髓能够恢复一些对再程放疗耐受性。假如依据成熟外周血水平来判断骨髓恢复状态则是非常错误

.正常组织放射损伤第48页

小鼠试验研究证实肺含有一定恢复和再程治疗耐受性。小鼠双肺首次给予6Gy照射（即50%致死性肺炎BEDt31%），在4周时能够耐受一定再程治疗（Terry,1988）。在第一次受到亚耐受剂量照射以后需较长时间恢复第二次照射耐受性较差较高剂量首次照射后恢复是较慢。超出BEDt70%首次照射后则不能到达对再程治疗完全耐受。

肺

正常组织放射损伤第49页小鼠肺组织再次放射治疗耐受性

正常组织放射损伤第50页依据临床实际观察，普通脊髓是不考虑做再次放疗。因为放射治疗医生都知道脊髓放射性损伤严重后果（脊髓炎和截瘫）。脊髓

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