医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈

医疗机构开展基因导向个体化给药机遇和瓶颈北京大学三医院胡永芳副教授医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第1页研究基础(循证证据）临床应用瓶颈政策方面管理要求收费标准OutlineforReport

医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第2页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第3页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第4页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第5页Inwhatwayscandoctorsusepharmacogeneticstohelpthemtreattheirpatients?TherightdoseTherightdrugforcancerforHIV

fordepressionforcardiovasculardisease医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第6页基因型为HLA-B*1502型患者更轻易发生白种人群SJS/TEN发生率仅有0.1‰~0.6‰，有些亚洲国家SJS/TEN发生率大约要高出10倍(1%~0.6%)HLA-B*1502突变等位基因发生率中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾和台湾部分地域为10~15%南亚人（包含印度人）为2-4%日本和韩国发生率<1%HLA-B*1502突变等位基因发生频率>2%，需监测基因型突变型纯合子（阳性），则不宜使用卡马西平HLA-B*1502阳性者用其它诱发SJS/TEN药品发生风险增加基因监测防止严重不良反应卡马西平与SJS医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第7页基因监测选择最正确药品吉非替尼与EGFR应答率EGFR突变阳性者(132)71.2%vsEGFR突变阴性者(91)1.1%医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第8页HowdoIgetapharmacogenetictest?MayoClinic,theIndianaUniversitySchoolofMedicineSt.JudeChildren'sHospital

CostAfewhundreddollarsMaybecoveredbyyourhealthinsurancecompany医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第9页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第10页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第11页“ClopidogrelshouldbeusedinhospitalizedpatientswhocannottakeaspirinbecauseofmajorGIintolerance.”(ClassIArecommendation)BraunwaldE,etal.

JAmCollCardiol

AHA-ACCPracticeGuidelines医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第12页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第13页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第14页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第15页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第16页ClinicalimpactofadruginteractionbetweenclopidogrelandPPI

JAmCollCardiol;52:1038-9

医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第17页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第18页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第19页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第20页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第21页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第22页CYP2C19DeficiencyandStentThrombosis医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第23页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第24页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第25页PooledBaselineCharacteristicsbyCYP2C19GenotypeStatus医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第26页CardiovascularDeathbyCYP2C19genotype医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第27页CardiovascularDeathbyCYP2C19genotype医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第28页MyocardialInfarctionbyCYP2C19genotype医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第29页IschemicStrokebyCYP2C19genotype医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第30页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第31页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第32页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第33页TimingofEventsforCardiovascularDeath,MyocardialInfarction,orIschemicStrokeandStentThrombosis医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第34页怎样确定剂量或换用其它药品

——瓶颈弱代谢300mg?600mg?普拉格雷？ARCTIC-GENE(AssessmentWithaDoubleRandomizationofaMonitoringadjustedAntiplateletTreatmentVersusaCommonAntiplateletTreatmentforDESImplantationandInterruptionVersusContinuationofDoubleAntiplateletTherapy,OneYearAfterStenting)study医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第35页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第36页

惯用、唯一口服抗凝药品适应证心脏瓣膜置换（INR：2.5-3.5）深静脉血栓（INR：2-3）肺栓塞（INR：2-3）房颤（INR：2-3）抗凝过分—Bleeding（2~10%）抗凝不足—Thrombosis（0.5~2‰）重复调试，延长住院天数华法林个体化给药WoodcockJ,etal.,NEnglJMed:360(8);811-3.基因监测确定给药剂量医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第37页Schwarzetal.(2008)NEnglJMed352:999-1007.EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeonwarfarindose医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第38页Sconceetal.()Blood106:2329-33EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeonwarfarindoseGenetictests

!!基因监测确定给药剂量医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第39页EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeandsex/ageonwarfarindoseWadeliusetal.(2009)Blood

113:784-792医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第40页0.85mg(0.60–1.11mg),17%reductionSandersonSetal.,GenetMed:7(2):97–104.Meandailydosereduction2C9*29studies,2775patients,Caucasians医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第41页SandersonSetal.,GenetMed:7(2):97–104.1.92mg(1.37–2.47mg),37%reductionMeandailydosereduction2C9*3医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第42页SandersonSetal.,GenetMed:7(2):97–104.1.71mg(1.22–2.20mg),27%reductionMeandailydosereduction2C9*2and*3医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第43页Meandailydosereduction2C9*2and*3张婷,胡永芳.中国临床药理学医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第44页EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeandsex/ageonwarfarindoseWadeliusetal.(2009)Blood

113:784-792医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第45页CYP2C9VKORC1,VitaminKepoxidereductaseOthercandidategenes(GGCX,APOE)EffectofcombiningCYP2C9andVKORC1Non-geneticfactors(age,gender)Warfarin&Pharmacogenetics医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第46页variablevalueGenderfemale-n(%)80(58%)Age-years69±12Indicationfortreatment-n(%)Atrialfibrillationofflutter61(41.5%)Thrombosisorembolus33(22.5%)Pulmonaryembolism28(19.1%)valvereplacement16(10.9%)others9(6.1%)TargetofINR2.0-3.0123(88%)2.5-3.516(12%)RetrospectiveStudyincollaborationwithPekingUniversityThirdHospital(n=139)Demographiccharacteristic医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第47页Gene/SNP

Nallele(%)

genotype(%)WM

W/WW/MM/MVKORC1rs99232311820.920.080.8460.1480.005rs99344381820.9070.0930.8520.1760.005rs72941820.9230.0770.8520.1430.005CYP2C9r9970.0030.9940.0060rs10579101820.9620.0380.9230.0770GGCXrs69966441820.6480.3520.4120.4730.115APOErs4293581800.9170.0830.8390.1560.006rs74121790.9330.067

0.8720.1230.006ThefrequenciesofallelicandgenotypeinVKORC1,CYP2C9,GGCX,APOE医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第48页Gene/dilotypeNnFrequencie(%)CYP2C9181CC-AA1660.917CC-AC140.077TC-AA10.006VKORC1182AA-TT-AA1490.819AA-CT-AA50.027AG-CT-AA10.005AG-CT-GA260.143GG-CC-GG10.005APOE179TT-CC1300.726TT-CT190.106TC-TT10.006TC-TC30.017TC-CC230.128CC-CC

10.006ThefrequenciesofdilotypeinVKORC1,CYP2C9andAPOE医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第49页

WarfarinmeandaliydosePvalueW/WW/M+M/MVKORC1rs99232312.23±0.963.59±1.07＜0.0001rs99344382.69±0.923.56±1.01＜0.0001rs72942.72±0.913.56±1.06＜0.0001CYP2C9rs10579102.84±1.022.89±0.770.703APOErs4293583.87±1.032.70±0.880.789rs74122.79±0.973.00±0.850.435AassociationbetweenpolygeneticSNPsandwarfarindose(1)医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第50页AassociationbetweenpolygeneticSNPsandwarfarindose(2)

WarfarinmeandaliydosePvalue

W/WW/MM/MGGCX

rs69966444.15±1.072.83±0.872.74±1.110.436医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第51页ArelationshipbetweenwarfarinmeandailydosewithVKORC1dilotype医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第52页基因监测确定给药剂量PharmacogeneticAlgorithmVSFixed-DoseApproachTheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium.(2009)NEnglJMed352:753-764.每年防止85,000严重出血件17,000例中风发生降低医疗花费11亿美元医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第53页确定给药剂量？（华法林）医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第54页此患者药品代谢酶CYP2C9基因型为野生型纯合子（CYP2C9*1/*1），药品作用靶点维生素K环氧化物还原酶VKORC1（VKORC1-1693G＞A，1173C＞T）基因型均为野生型纯合子（VKORC1-1693AA，VKORC11173TT）。依据患者基因型和患者年纪、体重等原因综合考虑患者华法林起始剂量提议为3mg/d，维持剂量提议为2.25mg/d（提议方案：3mg/d与1.5mg/d交替服用）。亲密随访患者，定时检测INR值。注意华法林与其它药品相互作用。确定给药剂量？（华法林）/Source/Home.aspx医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第55页政策方面(1)卫医政发（）11号《医疗机构药事管理要求》3月1日施行第二章组织机构，第九条药师管理委员会和药品治疗委员会（组）职责，（三）指导临床合理用药；（四）分析、评定用药风险和药品不良反应。第五章药学专业技术人员配置与管理，第三十六条医疗机构药师工作职责（二）参加临床药品治疗，进行个体化药品治疗方案设计与实施，开展药学查房，为患者提供药学专业技术服务。第三十条，静脉用药调配中心（室），实施集中调配供给。符合集中调配质量管理规范由所在地域市级以上卫生行政部门组织技术审核、验收……医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第56页卫办医政发[]194号《医疗机构临床基因扩增管理方法》第一章总则第二条临床基因扩增检验试验室，医疗机构应该集中设置，统一管理第五条以科研为目标基因扩增检验项目不得向临床出具检验汇报，不得向患者收取任何费用政策方面(2)医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第57页第二章试验室审核和设置第六条医疗机构向省级卫生行政部门提出临床基因扩增检验试验室设置申请……第七条省级临床检验中心或省级卫生行政部门指定其它机构（以下简称省级卫生行政部门指定机构）负责组织医疗机构临床基因扩增检验试验室技术审核工作政策方面(2)医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第58页第三章试验室质量管理第十二条医疗机构经省级卫生行政部门临床基因扩增检验项目登记后，方可开展临床基因扩增检验工作。第十四条医疗机构临床基因扩增检验试验室人员应该经省级以上卫生行政部门指定机构技培训合格后，方可从事临床基因扩增检验工作。第十五条医疗机构临床基因扩增检验试验室应该按照《医疗机构临床基因扩增检验工作导则》开展试验室室内质量控制，参加卫生部临床检验中心或指定机构组织试验室室间质量评价。卫生部临床检验中心或指定机构应该将室间质量评价结果及时通报医疗机构和对应省级卫生行政部门。政策方面(2)医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第59页第四章试验室监督管理第十九条对于私自开展临床基因检验项目标医疗机构，由省级卫生行政部门依据《医疗机构管理条例》第四十七条和《医疗机构管理条例实施细则》第八十条处罚，并给予公告。公告所需费用由被公告医疗机构支付。第二十条医疗机构临床基因扩增检验试验室出现以下情形之一，由省级卫生行政部门责令其停顿开展临床基因扩增检验项目，并给予公告，公告所需费用由被公告医疗机构支付：（一）开展临床基因扩增检验项目超出省级卫生行政部门核定范围；（二）使用未经国家食品药品监督管理局同意临床检验试剂开展临床基因扩增检验；（六）以科研为目标基因扩增检验项目向患者收取费用；（七）使用未经培训合格专业技术人员从事临床基因扩增检验工作。（八）严重违反国家试验室生物安全相关要求或不具备试验室生物安全保障条件。政策方面(2)医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第60页医疗机构临床检验项目目录五.临床细胞分子遗传学专业用于化学药品用药指导基因检测1、硝酸甘油用药指导基因检测2、5-氟尿嘧啶用药指导基因检测

P450家族代谢酶基因基因突变检测包含CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因突变检测等医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第61页医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈第62页推荐PCR试验室质量手册目录(61)2.工作制度2.1试验室设置、布局及组织结构2.2试验室内务管理制度2.3试验室人员配置及管理制度2.4生物防护与安全制度2.5试验室废弃物处理制度2.6试验室清洁消毒制度2.7仪器设备管理制度2.8仪器、试剂、耗材购置程序及管理制度2.9临床标本管理制度2.10试验室统计管理制度2.11质量控制工作管理制度2.12结果汇报管理制度2.13