多哈理论宫内营养与子代疾病

多哈效应

——宫内营养与子代疾病

刘颐轩多哈理论宫内营养与子代疾病第1页母亲营养情况出生体重成年后体重健康营养营养过分正常体重超重正常体重超重风险高营养不良低体重健康生活方式超重风险高引言多哈理论宫内营养与子代疾病第2页DOHaD发展历程对成人疾病传统认识流行病学证据胎儿起源假说生后早期影响DOHaD概念形成当前越来越多循证依据证实DOHaD概念多哈理论宫内营养与子代疾病第3页胎儿起源假说提出20世纪90年代，在经一系列流行病学研究证实后，Barker提出胎儿起源假说，也被称为“Barker”

假说。BarkerDJ.BMJ1995;311:171-174.Barker理论：宫内营养状态与远期心血管疾病相关；糖尿病母亲发病前后同胞子代远期代谢异常易感性存在差异。多哈理论宫内营养与子代疾病第4页Barker理论Barker认为，胚胎时期和1岁以前营养情况对孩子以后一生有着深远影响。他研究主要以1930年以前出生在伦敦附近大约15000孩子为对象。从医疗统计资料统计了这些孩子出生时体重和1岁以前体重改变和发育情况，然后追踪调查这些人成年以后健康情况。这项流行病学调查结果表明出生时体重过低和1岁之前营养不良孩子（不包含早产婴儿），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖危险性比同时期体重和营养正常孩子高7倍以上。多哈理论宫内营养与子代疾病第5页Barker理论DavidBarker提出成人疾病胎儿起源这一假说。假设因为营养不良而产生胎儿生长限制，对以后疾病产生以及人体生理和结构有着长久影响。在一些胎儿细胞快速分化主要时期损伤将会产生永久性代谢和结构上改变。在这段时期中，胎儿在短期内适应并抵消营养不良情况会对长久健康有着不良影响。

多哈理论宫内营养与子代疾病第6页胎儿期营养不良

使成人后慢性疾病风险升高胰岛素分泌失常营养不良代谢改变内分泌改变这些调整对日后丰富食物摄入做出反应适应性差后代器官被永久性地调整，以适应子宫内营养失衡造成出生体重异常：低出生体重或巨大儿肥胖、高血压、高血脂日后罹患慢性疾病风险升高

心血管病、中风、糖尿病等多哈理论宫内营养与子代疾病第7页宫内营养状态与2型糖尿病胎儿反抗营养不良一个适应方法是对内分泌及激素调整。胰岛素在胎儿生长过程中有着主要角色，作为适应一部分，胎儿胰岛素产生及功效改变可能会在以后引发2型糖尿病。

Hertfordshire研究最早报道了低出生体重与2型糖尿病关系，他们研究了370位出生于1911到1930年间59到70岁男性,出生体重为5.5磅比9.5磅人群2型糖尿病高出了三倍。另外，当出生体重大于4.5kg时，2型糖尿病发病率也会提升。

多哈理论宫内营养与子代疾病第8页低出生体重儿与巨大儿

发生糖尿病风险大年纪组2型糖尿病发病率%DiabetesCare1999;22:944–950多哈理论宫内营养与子代疾病第9页宫内营养状态与胰岛素抵抗Barker与Hertfordshirer早期研究报道了407位年纪在59到70岁之间男女，他们有低出生体重发病率升高，胰岛素抵抗发病率升高，二者相关。在荷兰饥荒时出生男女与前一年或后一年出生比较，他们餐后2小时血糖、空腹胰岛素及餐后2小时胰岛素水平均显著升高。所以，胎儿营养不良会造成胰岛素抵抗和2型糖尿病发病率升高。多哈理论宫内营养与子代疾病第10页子代个体恶性循环暴露于孕期肥胖及宫内高血糖环境改变胎儿生长及代谢状态

造成其子代脂肪蓄积增高女性子代肥胖，成年受孕，形成恶性循环多哈理论宫内营养与子代疾病第11页健康和疾病发育起源(DoHaD)假说以上这些研究说明，哺乳动物出生前和出生后发育关键阶段，对一些发育路径有影响，可诱导代谢作用发生永久性改变，可诱导慢性病易感性。多哈理论宫内营养与子代疾病第12页成人疾病起源DOHaD概念基因宫内环境成人期环境成人疾病生后早期环境多哈理论宫内营养与子代疾病第13页Lifecourseapproachtodisease多哈理论宫内营养与子代疾病第14页DoHaD理论基础表观遗传学表观遗传学是研究DNA序列未改变情况下基因活性发生可遗传改变学科允许一个基因型能够有多个表型可影响基因表示，但不改变遗传密码表观遗传过程主要包含：DNA甲基化组蛋白修饰：乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化微小RNA多哈理论宫内营养与子代疾病第15页这2只小鼠在遗传上相同，但在妊娠期间，2只小鼠妈妈饮食不一样。这只小鼠妈妈吃是低叶酸饮食。Agouti基因没有甲基化，皮毛由褐色变成黄色。小鼠肥胖。这只小鼠妈妈吃是高叶酸饮食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠体重正常。WorkfromtheJirtlelaboratory,DukeUniversity发育可塑性由表观遗传所介导

对母体营养敏感可塑窗口期从孕前直到断奶多哈理论宫内营养与子代疾病第16页表观遗传与疾病癌症甲基化是造成肿瘤抑制基因失活最常见机制。

发育异常Angelman综合征BeckwithWiedermann综合征散发性Praderwilli综合征Rett综合征精神障碍如精神分裂症和双相障碍

慢性病?如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血压多哈理论宫内营养与子代疾病第17页对照限制蛋白质摄入分析了用PN34后代中GR和PPAR甲基化情况孕期限制蛋白质摄入是否

可影响基因表观遗传调控?BrJNutr.;97(3):435-9多哈理论宫内营养与子代疾病第18页BrJNutr.;97(3):435-9PPARmRNA表示PPAR甲基化AOX(乙醇氧化酶)表示GRmRNA表示GR甲基化PEPCK表示ControlPR0100200300400500各母体饮食组与对照组相比，mRNA浓度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母体饮食组与对照组相比，mRNA浓度（%）*ControlPR708090100110120*各母体饮食组与对照组相比，DNA甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母题饮食组与对照组相比，mRNA浓度（%）ControlPR0255075100125150*各母体饮食组与对照组相比，mRNA浓度（%）ControlPR708090100110120各母体饮食组与对照组相比，DNA甲基化(%)*限制蛋白质饮食可诱导

表观遗传调控发生改变多哈理论宫内营养与子代疾病第19页GRPPARα甲基化降低转录转录限制母体蛋白质摄入量甲基化降低靶基因表型改变靶基因限制母体蛋白质摄入量

影响子代表型多哈理论宫内营养与子代疾病第20页

母体蛋白质摄入受限高血压血脂异常胰岛素抵抗可改变后代基因表观遗传调控如糖皮质激素受体(GR)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)低蛋白饮食与

慢性代谢性疾病关系多哈理论宫内营养与子代疾病第21页早期发育与表观遗传基因表观遗传早期生活环境(营养)表型疾病易感性＋多哈理论宫内营养与子代疾病第22页临床启示出生时表观遗传状态能够预期后期表型结果。对一些候选基因，甲基化作用能够很大程度上解释后期表型差异。出生时表观遗传状态与发育过程中营养状态相关