氨磺必利临床应用专家讲座

氨磺必利治疗精神分裂症药理及临床应用第四军医大学西京医院心身科谭庆荣教授主任医师氨磺必利临床应用专家讲座第1页精神分裂症-一个慢性进展性疾病是以基本个性改变，思维、情感、行为分裂；精神活动与环境不协调为主要特征一类最常见精神病。本病病因还未说明。多在青壮年起病，病程迁延，迟缓进展，有发展为衰退可能102030405060好功效精神病理学差年纪(年)病前期前驱期进展期稳定时

复发氨磺必利临床应用专家讲座第2页阳性症状阴性症状焦虑/抑郁攻击/敌意认知缺点StahlSM,EssentialPsychopharmacology()临床表现氨磺必利临床应用专家讲座第3页精神分裂症-神经病理学一个神经退行性变性疾病氨磺必利临床应用专家讲座第4页痊愈,社会功效良好恶化、衰退多数症状残留,社会功效损害1/41/41/41/4少数症状残留,社会功效很好精神分裂症转归中国精神分裂症防治指南氨磺必利临床应用专家讲座第5页药品治疗是主要伎俩全病程治疗是基本理念以回归社会，全方面康复为最终目标精神分裂治疗氨磺必利临床应用专家讲座第6页抗精神病药物发展第二代抗精神病药治疗剂量阻断D2受体20-60%阻断5-HT2受体85-90%第一代抗精神病药治疗剂量阻断D2受体70-90%阻断5-HT2受体几乎没有氯丙嗪时代百花齐放经典抗精神病药品非经典抗精神病药品氨磺必利临床应用专家讲座第7页经典和非经典药品比较经典抗精神病药品退缩冷漠缺乏社交缺乏动力对阳性症状有效对阳性症状有效对阴性症状有效非经典抗精神病药品“阴性”症状依然存在表现出与社会疏远社交融合度提升氨磺必利临床应用专家讲座第8页氨磺必利-一个新型抗精神病药品氨磺必利临床应用专家讲座第9页

氨磺必利独特作用机制

氨磺必利是一个选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂，含有独一无二治疗作用低剂量时缓解阴性症状高剂量时治疗阳性症状氨磺必利临床应用专家讲座第10页氨磺必利独特作用机制氨磺必利主要作用于多巴胺D2和D3受体亚型。与其它各种抗精分药品不一样，氨磺必利对5-HT受体、NE受体、H受体亚型、M受体和sigma受体有较低亲和力。D2/D3AmsulprideD2/D35HT2FromRichelson,1996;

Schoemakeretal.,1997;

Seegeretal.,1995Antipsychoticdrugs:relativeaffinities,invitro

药理作用特点：1.针对多巴胺D3/D2受体拮抗氨磺必利临床应用专家讲座第11页氨磺必利独特作用机制受体亚型氨磺必利氟哌啶醇氯氮平奥氮平利培酮DAID1-++++-D5-++NNDAIID2+++++++++++D3++++++N++D4-++++++++5-HT2A-+++++++++++5-HT2C--+++++++5-HT3--++-Apha-1-+++++++++++Apha-2--++-+++H1--+++++++++M--++++-Singmasite-+++-N+SchoemakerH,ClaustreY,FageD,etJPharmacolExpTher,1997,280(1):83

CudennecA,FageD,BenavidesJ,etal.BrainRec,1997,768(1-2):257TrichardC,Paillere-MartinotML.Attar-LevyD,etal.AmJPsychiatry,1998,155(4):505氨磺必利临床应用专家讲座第12页氨磺必利独特作用机制

生理情况下:多巴胺与两种多巴胺能受体结合。氨磺必利进入体内低剂量时以阻断D3/D2突触前受体为主;高剂量时主要阻断突触后受体，使多巴胺结合位点降低。药理作用特点：2.双重多巴胺能受体阻断氨磺必利临床应用专家讲座第13页氨磺必利独特作用机制动物体内试验人体研究药理作用特点：3.对边缘系统有高度选择性纹状体边缘系统1020304050[1]ED50对D2/D3受体结合数值（mg/Kg）

[2]SPET扫描，对健康志愿者和服用氨磺必利治疗精分患者在纹状体、丘脑和颞叶皮层D2/D3结合123I标识多巴胺受体亲和剂浓度对比[1]SchoemakerH.ClaustreY.FageD,etal..JPharmacolExpThen1997，280(1):83[2]RodrigoA.Bressan,M.D.,Ph.D.,KjellErlandsson,Ph.D.,et,AmJPsychiatry160:1413-1420,August氨磺必利临床应用专家讲座第14页氨磺必利临床应用

[适应症]:精神分裂症。

[使用方法用量]:急性期阳性症状为主400mg,qd/bid阴性症状为主100mg/d氨磺必利临床应用专家讲座第15页剂量选择0100200300400500600700800900028天56天低剂量组中剂量组高剂量组平均德国剂量调整研究（n=811）Age(SD)=39.9(11.9)男性：女性=1:1

低剂量组，<399mg,n=146,17.9%中剂量组，400-799mg,n=390,48.1%高剂量组，>800mg,n=207,25.5%LindenM,ScheelT,XaverEichF.337:HumPsychopharmacol.Mar;19(2):111-9..氨磺必利临床应用专家讲座第16页剂量调整NussP,HummerM,TessterC.TherClinRiskManag.Mar;3(1):3-11.1008060402020040060080010001200氨磺必利剂量（mg/d）纹状体D2受体拥有率（%）氨磺必利临床应用专家讲座第17页71421

283542(天）0-5-10-15-20-25P=NS急性期：

MöllerHJ,BoyerP,FleurotO,Rein.Psychopharmacology(Berl).1997Aug;132(4):396-401.氨磺必利800mg/天,N-95氟哌啶醇20mg/天,N=96BPRS减分平均值一项为期6周氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇(20mg/d,N=96)治疗精神分裂症对照研究氨磺必利临床应用专家讲座第18页急性期

MöllerHJ,BoyerP,FleurotO,Rein.Psychopharmacology(Berl).1997Aug;132(4):396-401.氨磺必利n=94800mg氟哌啶醇n=9420mgP=0.038P=NSTotalBPRSBPRS有效因子PANSS阳性PANSS阴性氨磺必利与氟哌啶醇治疗后减基线分7.5＊＊5.1氨磺必利组PANSS阴性症状评分较基线减分显著高于氟哌啶醇组（37%vs24%)氨磺必利临床应用专家讲座第19页CGI评分有效率比较p=0.0141007550250氨璜必利，800（600）mg(n=94)氟哌啶醇，20（15）mg(n=94)CGI-2评分有效率（%）MöllerHJ.ActaPsychiatrScandSuppl.;400:17-22.

6244氨磺必利临床应用专家讲座第20页急性期*P<0.05versusA100302520151050A100A800*A400H16A1200A800H20A1000Ri8F25A800BPRA总分改变平均值（基线到终点）4个双盲试验A：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri:利培酮（mg）Puechetal.MÖlleretal.Wetzeletal.Peuskenaetal.1998199719981999BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.Nov-Dec;29(6):451-66n=113n=115n=63n=61n=94n=65n=94n=66n=61n=62n=58不一样剂量氨磺必利与氟哌啶醇等药品治疗精神分裂症比较研究氨磺必利临床应用专家讲座第21页急性期*P=0.01vsA100**p<0.05vsH2080706050403020100CGI评分改进有效率%4个双盲试验A：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri:利培酮（mg）A100A800*A400H16A1200A800**H20A1000Ri8F25A800Puechetal.MÖlleretal.Wetzeletal.Peuskenaetal.1998199719981999BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.Nov-Dec;29(6):451-66氨磺必利临床应用专家讲座第22页急性期76534210p<0.05p<0.05p<0.05NS氨璜必利氟哌啶醇氟派塞屯利培酮BPRS焦虑抑郁评分平均减分值氨璜必利在急性精分情感症状效果MöllerHJ.ActaPsychiatrScandSuppl.;400:17-22.

氨磺必利临床应用专家讲座第23页长久治疗200-800mg/day5-20my/dayBurnsT,BaleR.

JIntMedRes.Nov-Dec;29(6):451-66一项为期12个月多中心、双盲、随机对照观察氨磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究氨磺必利临床应用专家讲座第24页长久治疗LecrubierY.CurrMedResOpin.;18Suppl3:s18-22.BPRS总分随访改变氨磺必利临床应用专家讲座第25页长久治疗LecrubierY.CurrMedResOpin.;18Suppl3:s18-22.因无效和失访脱落率比较氨磺必利临床应用专家讲座第26页长久治疗LecrubierY.CurrMedResOpin.;18Suppl3:s18-22.PANSS阴性症状评分改变氨磺必利临床应用专家讲座第27页阴性症状优势阶段Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999n=242男：女=16：9Age=34.7抚慰剂,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=75P=0.005p<0.04P<0.001SANS总分SAPA总分BPRS总分MADRS总分＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊-13.4-24.8--2.51.1-4.8-7.40.4-4.1-3.3＊＊＊＊一项多中心、双盲、抚慰剂对照比较氨磺必利50mg/d和100mg/d治疗以阴性症状为主精神分症疗效氨磺必利临床应用专家讲座第28页阴性症状优势阶段Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999051015202530285684(天)SANA总分平均减分值P<0.01P<0.001抚慰剂,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=74＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊氨磺必利临床应用专家讲座第29页阴性症状优势阶段p<0.0002p<0.0002p<0.0007p<0.005p<0.02706050403020100SANS评分平均改变（%）氨璜必利，100mg(n=69)抚慰剂（n=71）LooH,Poirier-LittreMF,TheronM,ReinW,FleurotO.BrJPsychiatry.1997Jan;170:18-22.情感冷漠失语兴趣缺失注意力障碍缺乏反应/情感冷淡氨磺必利临床应用专家讲座第30页阴性症状优势阶段StorosumJG,ElferinkAJ,vanZwietenBJ,vanStrikR,HoogendijkWJ,BroekmansAW.

SchizophrBull.;28(2):193-201.

氨磺必利临床应用专家讲座第31页阴性症状优势阶段氨磺必利低剂量对阴性症状改进是独立于阳性症状改进提供了对阳性症状加重保护Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999氨磺必利临床应用专家讲座第32页荟萃分析

采取BPRS评分比较氨磺必利与传统抗精神病药品治疗效果荟萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.Mar;7Suppl1:S15-20.氨磺必利临床应用专家讲座第33页荟萃分析

氨磺必利及其它非经典抗精神病药品与经典抗精神病药品对阴性症状作用荟萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.Mar;7Suppl1:S15-20.氨磺必利临床应用专家讲座第34页荟萃分析

氨磺必利与经典抗精神病药品适用抗帕金森药品荟萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.Mar;7Suppl1:S15-20.氨磺必利临床应用专家讲座第35页不良事件CurranMP,PerryCM.

Drugs.;61(14):2123-50.氨璜必利100-1200（平均670）mg/d氟哌啶醇5-30（平均16mg/d）利培酮8mg/d*p<0.01vs氨璜必利氨磺必利临床应用专家讲座第36页不良事件CurranMP,PerryCM.

Drugs.;61(14):2123-50.约87%治疗量<300mg/d氨磺必利临床应用专家讲座第37页EPSEPS发生率11.CoulouvartC,Dondey-NouvelL.IntClinPsychopharmacol.1999Jul;14(4):209-182.ColonnaL,SsleemP,Dondey-NouvelL,ReinW.IntClinPsychopharmacol.Jan;15(1):13-22.

n=579氨磺必利600-800mgn=214氟哌啶醇15-25mg*p<0.0115%*31%n=370氨磺必利200-800mgn=118氟哌啶醇5-20mg*p<0.0113%*28%EPS发生率2EPS发生率1氨磺必利临床应用专家讲座第38页EPS长久治疗对锥体外系影响基线n=370终点n=118改变P值SAS评分±SD氨磺必利0.35±0.500.24±0.410.11±0.43P=0.0001氟哌啶醇0.42±0.560.65±0.71-0.22±0.66BAS(%无静坐不能病人百分比a)氨磺必利,n9092-P<0.0001氟哌啶醇,n8479-AIMS总分±SD氨磺必利2.4±4.71.8±4.00.6±3.9P<0.014氟哌啶醇2.8±5.03.0±4.8-0.2±4.7a无静坐不能或可疑静坐不能BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.Nov-Dec;29(6):451-66氨磺必利临床应用专家讲座第39页内分泌问题及性功效障碍CoulouvartC,Dondey-NouvelL.IntClinPsychopharmacol.1999Jul;14(4):209-18CurranMP,PerryCM.Drugs.;61(14):2123-50.4%1%6%泌乳4%4%0%闭经1%2%5%*性功效障碍N=579氨磺必利600-800mgN=214氟哌啶醇15-25mgN=113利培酮8mg和抚慰剂对比P=NS和抚慰剂对比P<0.05*******************？？？可能解释是氨璜必利组应用时间较长，平均125天vs氟哌啶醇47天氨磺必利临床应用专家讲座第40页心脏安全性500450400350300未治疗治疗后氨磺必利奥氮平氯氮平MeanQTcms使用氨磺必利（400mg/d），奥氮平（20mg/d）,氯氮平（100mg/d）治疗到达稳定状态时前后平均QTc间期（±SD）。AgelinkMW,MajewskiT,WurthmannC,LukasK,UllrichH,LinkaT,KlieserE.

JClinPsychopharmacol.Feb;21(1):8-13.氨磺必利临床应用专家讲座第41页到达稳定状态时QTc间期平均改变

硫利达嗪

齐哌西酮

奎硫平利培酮奥氮平氟哌啶醇Adaptedfrom:PfizerInc.StudyReportofZiprasidoneClinicalPharmacolgyProtocol.Rockville,Maryland:FDACenterforDrugEvaluationandResearchDivisionofCardiorenalDrugProductsConsultation;June14,.MossAJ,AmericanJournalofCardiology1993;72(6):23B-25B.WinstonW.Shen,M.D./12-40-35-30-25-20-15-10-5-0-35.8

20.614.510.06.44.7毫秒氨磺必利临床应用专家讲座第42页体重及糖脂代谢00.41.4p=0.026*体重从基线平均改变（kg）氨璜必利800mg(n=114)利培酮8mg(n=110)LecrubierY.CurrMedResOpin.;18Suppl3:s18-22.氨磺必利临床应用专家讲座第43页体重及糖脂代谢654321081428425690120150180天体重增加（kg）氨磺必利组，n=198,200-800mg/d奥氮平组,n=188,5-50mg/d超出6个月治疗，体重改变平均值显现出非常显著不一样P=0.0004PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.May;22(3):145-52.

氨磺必利临床应用专家讲座第44页体重及糖脂代谢奥氮平（mg/d）氨璜必利(mg/d)基线98±2299±272个月104±2396±296个月103±3296±25基线，2个月，6个月平均空腹血糖值PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.May;22(3):145-52.

氨磺必利临床应用专家讲座第45页体重及糖脂代谢奥氮平氨璜必利BMI(kg/m2)n平均FBG±SD(mg/dl)n平均FBG±SD(mg/dl)<25810.56±23.383-2.72±21.825-30499.16±35.957-5.23±28.6>30247.69±34.8207.52±29.1PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.May;22(3):145-52.

在6个月研究中，不一样BMI，空腹血糖值改变氨磺必利临床应用专家讲座第46页体重及糖脂代谢1.AllisonDB,MentoreJL,HeoM,ChandlerLP,CappelleriJC,lnfanteMC,WeidenPJ(1999).AmJPsychiatry156:1686-16962.LeuchtS,WagenpfeilS,HamannJ,KisslingW.

Psychopharmacology(Berl).Apr;173(1-2):112-5.

一个综合研究：使用治疗剂量治疗10周时，相对基线体重增加改变143210氨磺必利(50-1200mg)氨磺必利(>400mg)10周氨磺必利(>400mg)1年n=1392n=874n=548一个德国随机对照试验2

结论：1.体重改变与剂量无关

2.低体重改变95%CIforweightchange(Kg)氨磺必利临床应用专家讲座第47页体重及糖脂代谢齐拉西酮氟奋乃静氨磺必利氟哌啶醇利培酮氯丙嗪舍吲哚硫利哒嗪奥氮平氯氮平0123450.040.340.81.082.12.582.95体重增加（kg）LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.Mar;7Suppl1:S15-20.氨磺必利临床应用专家讲座第48页体重及糖脂代谢氯氮平奥氮平奎硫平利培酮氨磺必利阿立哌唑齐拉西酮体重增加及糖脂代谢风险非经典抗精神病药代谢相关问题：07年比利时代谢会议共识

DeNayerA,DeHertM,ScheenA,VanGaalL,PeuskensJ.

Encephale.Mar-Apr;33(2):197-202.氨磺必利临床应用专家讲座第49页社会功效和生活质量氨磺必利临床应用专家讲座第50页社会功效和生活质量A(n=370)200-800mg/dH(n=118)5-20mg/dSaleemP,OliéJP,LooH.

IntClinPsychopharmacol.Jan;17(1):1-8氨磺必利临床应用专家讲座第51页和奥氮平对比为期6个月随机，双盲，多中心对比试验。MortimerA,MartinS,LôoH,PeuskensJ;SOLIANOLSudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.Mar;19(2):63-9.

氨磺必利临床应用专家讲座第52页和奥氮平对比200-800mg/d，n=1895-20mg/d,n=188在体重上显示了非常显著统计学差异*P<0.0001MortimerA,MartinS,LôoH,PeuskensJ;SOLIANOLSudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.Mar;19(2):63-9.

氨磺必利临床应用专家讲座第53页和利培酮对比为期6个月随机，双盲，多中心对比试验400-1000mg/d,n=1524-10mg/d,n=157氨磺必利临床应用专家讲座第54页氨磺必利临床应用急性期初始剂量