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文档简介
生物药剂学供药学类专业用生物药剂学医学知识培训第1页一、生物药剂学定义效应不但与药品本身化学结构相关,还受到剂型原因与生物原因影响。泼尼松片,一个临床应用有效,另一个无效。抗癫痫药苯妥英钠胶囊中毒事件。生物药剂学医学知识培训第2页①生物药剂学(biopharmaceutics,biopharmacy)是研究药品及其剂型在体内吸收、分布、代谢与排泄过程,说明药品剂型原因,机体生物原因和药品疗效之间相互关系科学。
②硕士物药剂学目标是为了正确评价药剂质量,设计合理剂型、处方及生产工艺,为临床合理用药提供科学依据,使药品发挥最正确治疗作用。生物药剂学医学知识培训第3页剂型原因1.化学性质2.物理性质3.剂型及用药方法4.辅料性质与用量5.药品配伍及相互作用6.制剂工艺、操作、储存生物药剂学医学知识培训第4页生物原因
1.种族差异2.性别差异3.年纪差异4.生理和病理条件差异5.遗传差异生物药剂学医学知识培训第5页二、药品体内过程
生物药剂学医学知识培训第6页三、生物药剂学研究内容
当代生物药剂学研究工作主要有以下几方面:1.
固体制剂溶出速率与生物利用度研究2.
依据机体生理功效设计缓控释制剂3.
研究微粒给药系统在血液循环中命运4
研究新给药路径与给药方法5.
研究中药制剂溶出度与生物利用度6.
硕士物药剂学研究方法生物药剂学医学知识培训第7页四、生物药剂学发展
生物药剂学理论与研究方法、研究内容不停发展与更新(一)
药品吸收预测(二)多肽及蛋白类药品非注射给药研究(三)
分子生物药剂学1.
辅料与载体结构对药品生物运转影响2.
大分子药品细胞内靶向3.
依据药品分子结构预测药品吸收4.
药品对映体生物药剂学研究生物药剂学医学知识培训第8页(四)生物药剂学研究中新技术和新方法
1.
细胞培养模型在生物药剂学研究中应用2.
生物物理试验技术在生物药剂学研究中应用3.
微透析技术在生物药剂学研究中应用4.
人工神经网络在生物药剂学中应用(1)
生物利用度研究(2)
化合物构效关系研究生物药剂学医学知识培训第9页第二章口服药品吸收
第一节
药品膜运转与胃肠道吸收物质经过生物膜(或细胞膜)现象称为膜运转(membranetransport)。药品吸收(absorptionofdrug)是指药品从给要部位进入体循环过程。吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等部位上皮细胞膜中进行。以小肠吸收最为主要。
生物药剂学医学知识培训第10页(一)
生物膜结构
1972年,Singer和Nicolson提出生物膜液态镶嵌模型(fluidmosaicmodel)。
(二)
生物膜性质1.
膜流动性2.
膜结构不对称性3.
膜结构半透性
(三)
膜运转路径1.
细胞通道运转(transcellularpathway)2.
细胞旁路通道运转(paracellularpathway)
生物药剂学医学知识培训第11页表.药品膜转运机制及特点转运机制
转运型式
载体
机体能量
膜变形
被动转运
单纯扩散
膜孔转运
无(被动)
无(被动)
不需要
不需要
无
无
载体媒介转运
促进扩散
主动转运
有(主动)
有(主动)
不需要
需要
无
无
膜动转运
胞饮作用
吞噬作用
无(主动)
无(主动)
需要
需要
有
有
生物药剂学医学知识培训第12页表.胃肠道生理和药品吸收部位
pH
长度(cm)
表面积
转运时间
胃
十二指肠
空肠
回肠
结肠
1~3
4~6
6~7
7
8
---
20~30
150~250
200~350
90~150
小
较大
很大
很大
较小
30~40min
6s
2~8h
24h
生物药剂学医学知识培训第13页第二节
影响药品吸收生理原因一、消化系统原因(一)胃肠液成份与性质(二)胃排空和胃空速率
(三)肠内运行
(四)食物影响(五)胃肠道代谢作用影响二、循环系统原因(一)
胃肠血流速度(二)
肝首过作用(三)
淋巴循环三、疾病原因生物药剂学医学知识培训第14页表.影响胃排空原因影响原因
胃排空情况
胃内容物体积
随胃内容物增加,开始胃排空速率增加继而又降低
食物类型
固体食物较流体排空慢
脂肪类食物
胃排空速率减慢
碳水化合物
胃排空速率减慢
药品
抗胆碱药(如阿托品)
胃排空速率减慢
麻醉药(如吗啡)
胃排空速率减慢
止痛药(如阿斯匹林)
胃排空速率减慢
β-肾上腺素受体激动剂(如异丙肾上腺素)
胃排空速率减慢
β-受体阻断剂(如普萘洛尔)
加速胃排空
身体位置
站立较卧姿排空慢,左侧卧比右侧卧排空慢
生物药剂学医学知识培训第15页表.食物对药品吸收影响影响结果
相关药品
增加吸收量
维生素C、头孢呋辛、核黄素、异维A酸、对氯苯氧基异丁酸、普萘洛尔、更昔洛韦、地丙苯酮、三唑仑、咪达唑仑、特非拉汀
降低吸收速率
非诺洛芬、吲哚美辛
降低吸收速率与吸收量
卡托普利、乙醇、齐多夫定、利福平、普伐他汀、林可霉素、异烟肼、溴苄铵托西酸盐、巯甲丙脯酸、头孢菌素、红霉素
降低吸收速率,不影响吸收量
阿司匹林、卡普脲、头孢拉定、克林霉素、氯巴占、地高辛、甲基地高辛、奎尼丁、西咪替丁、优降糖、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星
降低吸收速率,增加吸收量
呋喃妥因、酮康唑
增加吸收量,不影响吸收速
芬维A胺
无影响
保泰松、甲基多巴、磺胺异二甲嘧啶、丙基硫氨嘧啶
生物药剂学医学知识培训第16页第三节
影响药品吸收物理化学原因一、解离度与脂溶性二、溶出速率(dissolutionrate)是指在一定溶出条件下,单位时间药品溶解量。(一)药品溶出理论
当药品与溶剂间吸引力大于固体药品粒子间内聚力时,溶出就会发生,溶出受固液界面上药品溶解扩散速度所控制。(二)影响溶出药品理化性质1.
药品溶解度2.
粒子大小3.
多晶型4.
溶剂化物生物药剂学医学知识培训第17页三、药品在胃肠道中稳定性四、药品生物药剂学分类美国FDA提出了口服药品按生物药剂学分类系统(Biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS)管理。BCS是依据药品通透性和溶解特征,将药品分成四大类。生物药剂学医学知识培训第18页表.药品BCS分类类别
溶解度
通透性
Ⅰ
高
高
Ⅱ
低
高
Ⅲ
高
低
Ⅳ
低
低
生物药剂学医学知识培训第19页第四节
剂型原因对药品吸收影响一、固体制剂崩解与溶出二、剂型对药品吸收影响(一)液体剂型:1.溶液剂
2.乳剂
3.混悬剂(二)固体剂型:1.散剂2.胶囊剂3.片剂
生物药剂学医学知识培训第20页三、制剂处方对药品吸收影响(一)辅料影响
1.粘合剂2.稀释剂3.崩解剂4.润滑剂5.增粘剂6.表面活性剂(二)药品间及药品与辅料间相互作用:1.胃酸调整2.络合作用3.吸附作用4.固体分散作用5.包合作用四、制备工艺对药品吸收影响:(一)混合与制粒(二)压片与包衣生物药剂学医学知识培训第21页第五节
口服药品吸收与制剂设计一、药品吸收特征与制剂设计1.吸收指数(An)2.剂量指数(Do)3.溶出指数(Dn)二、促进药品吸收方法(一)提升药品溶出速度
1.
增加药品溶解度(1)制成盐类(2)制成无定型药品(3)加入表面活性剂
2.增加药品表面积(二)加入口服吸收促进剂:环糊精等生物药剂学医学知识培训第22页三、释药调整与剂型设计(一)
速释制剂(二)
缓、控释制剂(1)药品油水分配系数(2)药品稳定性(3)
药品体内吸收特征(4)
昼夜节律(5)
药品运行状态生物药剂学医学知识培训第23页(三)
定位释药制剂1.
口服胃滞留制剂2.
口服小肠迟释制剂3.
口服结肠迟释制剂,又称口服结肠定位给药系统(oralcolon-specificdrugdeliverysysten,OCDDS)OCDDS主要有以下几个类型:(1)
pH敏感性(2)时控型(3)酶解型(4)压力控制型生物药剂学医学知识培训第24页四、口服药品吸收作用研究方法
口服药品吸收作用研究方法有体外法,在体法和体内法三种:(一)体外法
通常采取以下离体试验模型(invitroexperimentalmodel):1.
组织流动室法(tissuefluxchambers)2.
外翻肠囊法(evertedgutsac)3.
外翻环法(evertedrings)4.细胞培养模型(Caco-2cellline)
生物药剂学医学知识培训第25页(二)在体法
采取原位试验模型(insituexperimentalmodel):主要有肠道灌流法(intestineperfusionmethod)(三)体内法
(invivoexperimentalmodel)进行。求算药品动力学参数不但反应药品吸收特征,也是药品在体内过程ADME综合反应。
生物药剂学医学知识培训第26页第三章
非口服给药吸收第一节
注射给药注射给药(parenteraldrugdelivery):
口服不吸收或在胃肠道降解药品,不能口服病人。一、给药部位与吸收路径1.静脉注射;2.肌内注射;3.皮下与皮内注射;4.其它部位注射
(动脉内注射、腹腔内注射、靶内注射)生物药剂学医学知识培训第27页二、影响注射给药吸收原因1.生理原因
肌内注射吸收速度是上臂三角肌>大腿外侧肌>臀大肌,注射部位按摩与热敷能促进药品吸收。止血带结扎,冷敷,肾上腺素能减慢吸收。。2.药品理化性质:分子量大小3.剂型原因(1)溶液型注射剂(2)混悬型注射剂(3)乳剂型注射剂
生物药剂学医学知识培训第28页第二节
口腔粘膜给药一、口腔粘膜结构与生理①咀嚼粘膜(Masticatorymucosa)②内衬粘膜(Liniingmucosa)③特征粘膜(Specializedmucosa)颊粘膜(buccalmucosa)和舌下粘膜(sublingualmucosa)上皮均未角质化,表面积分别为50.2cm2和26.5cm2,厚度分别为500~800um和100~200um,最有利于药品全身吸收.口腔粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉,可绕过肝脏首过作用。生物药剂学医学知识培训第29页二、影响口腔粘膜吸收原因(一)生理原因
口腔粘膜渗透性能介于皮肤和小肠粘膜之间,对于口服吸收好,生物利用度高药品,口腔粘膜给药不一定比口服更有利。普通认为,口腔粘膜吸收以被动扩散为主,低分子量水溶性药品主要经过细胞间通道穿过口腔粘膜,影响口腔粘膜给药制剂吸收最大原因是唾液冲洗作用。口腔中酶也会使一些化合物在口腔中代谢失活。生物药剂学医学知识培训第30页(二)剂型原因
舌下片剂要求药品溶出速度快,剂量小,作用强。当前舌下给药制剂大多是为一些需快速起效脂溶性药品设计。生物药剂学医学知识培训第31页第三节
皮肤给药皮肤外用制剂如软膏剂,硬膏剂等主要用于皮肤表面,起保护皮肤与局部治疗作用。经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,transdermaltherapeuticsystems):有贴剂,片剂,软膏剂生物药剂学医学知识培训第32页一、皮肤结构与药品运转二、影响药品经皮渗透原因(一)生理原因
皮肤渗透性是存在个体差异,动物种属、年纪、性别、用药部位和皮肤状态都可能引发皮肤渗透性差异。(二)剂型原因
1.药品理化性质2.给药系统性质(三)透皮吸收促进剂(四)离子导入技术应用
生物药剂学医学知识培训第33页第四节
鼻粘膜给药甾体激素类、抗高血压、镇痛、抗生素类以及抗病毒药品,经过鼻粘膜吸收能够取得比口服更加好生物利用度。当前对鼻粘膜吸收研究主要集中在两类药品::一类是虽有口服剂型,但口服个体差异大而生物利用度低药品。另一类是口服易被破坏或不吸收,只能以注射剂供给药品。
生物药剂学医学知识培训第34页鼻粘膜给药被认为是较理想取代注射给药全身给药路径。其优点有:①鼻粘膜内丰富血管和鼻粘膜高度渗透性有利于全身吸收;②可避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药品在胃肠液中降解;③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当;④鼻腔内给药方便易行。
生物药剂学医学知识培训第35页影响鼻粘膜吸收原因:(一)生理
原因(二)剂型原因1.药品脂溶性和解离度;2.药品相对分子质量和粒子大小;3.吸收促进剂可增加多肽蛋白质类药品吸收生物药剂学医学知识培训第36页第五节肺部给药有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂。主要经口腔给药,经过咽喉直接进入呼吸道中、下部位。肺泡毛细血管间距离仅为1m,巨大肺泡表面积、丰富毛细血管和极小转运距离,决定了肺部给药快速吸收,而且吸收后药品直接进入血液循环,不受肝脏首过效应影响生物药剂学医学知识培训第37页影响肺部药品吸收原因(一)生理原因1。较大药品粒子易在死腔沉积,2。支气管病变患者,腔道往往较正常人窄,更轻易截留药品。使用治疗药品之前,先应用支气管扩张药,可提升药品治疗作用。3。患者呼吸量、呼吸频率和类型、使用气雾剂方法,呼吸道粘膜上粘液层,巨噬细胞和各种代谢酶。生物药剂学医学知识培训第38页(二)药品理化性质
1)药品脂溶性和油水分配系数:脂溶性药品易经过脂质膜被吸收,吸收半衰期约为1.0~1.7分钟。水溶性化合物主要经过细胞旁路吸收,吸收较脂溶性药品慢,吸收半衰期约为45~70分钟,但水溶性药品肺部吸收依然比小肠、直肠、鼻腔和颊粘膜快。2)药品分子量大小:小分子药品吸收快,大分子药品吸收相对慢。3)吸湿性强药品,妨碍药品进入深部。生物药剂学医学知识培训第39页(三)制剂原因
1)制剂处方组成、吸入装置结构影响雾滴或粒子大小和性质、粒子喷出速度。2)脂质体或微球吸入给药,能增加滞留时间或延缓药品释放。生物药剂学医学知识培训第40页第六节直肠与阴道给药栓剂用于全身治疗有许多优点:1)药品能够防止胃肠pH和酶影响和破坏;2)当口服给药困难或不能口服给药时,如儿童或哮喘病人,可选择直肠给药。3)有些遇酸易分解药品,如红霉素,口服给药需制成肠溶片,但该片易发生生物不等效问题。肛门栓是很好替换制剂,尤其适合用于小儿。4)四环素直肠吸收率远远低于口服。生物药剂学医学知识培训第41页药品从直肠吸收主要有两个路径:一条是经过直肠上静脉,经门静脉而入肝脏;另一条是经过直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉,绕过肝脏而直接进入血液循环。栓剂引入直肠深度愈小,栓剂中药品不经肝脏量愈多,普通为总量50%~70%.利多卡因栓剂距肛门口2cm处给药生物利用度高于4cm处给药,当栓剂距肛门口6cm处给药时大部分药品经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。生物药剂学医学知识培训第42页二、影响直肠粘膜吸收原因(一)生理原因
1)直肠粘膜为类脂膜结构。直肠粘膜上水性微孔分布数量较少,分子量300以上极性分子难以透过,药品主要经过类脂质路径透过直肠粘膜。2)直肠液体积普通只有1~3ml,因为容量小,直肠液实际上无缓冲能力。肛管直肠部位pH值由溶解药品决定。3)直肠表面环境,受杯状细胞分泌粘液影响。4)直肠中存在粪便,成人经直肠灌肠清洗者给予林可霉素栓剂生物利用度与口服胶囊剂相同。生物药剂学医学知识培训第43页(二)剂型原因溶液型灌肠剂比栓剂吸收快速且完全。1.药品脂溶性与解离度
符合一级动力学速度过程,遵照pH-分配学说。脂溶性好,非解离型药品能够快速从直肠吸收。若药品为pKa小于3.0酸或pKa大于10.0碱,其吸收速度十分迟缓,能够应用缓冲液或盐来改变直肠区pH值,以增加分子型药品浓度,提升药品吸收率。生物药剂学医学知识培训第44页2.药品溶解度与粒度
对难溶性药品可采取其溶解度大盐类或衍生物制备栓剂以利吸收。药品粒径小吸收多。3.基质影响药品从基质中释放得快,可产生较快而强烈作用为延长栓剂直肠保留时间,可采取生物黏附性给药系统,增加滞留时间,提升生物利用度。生物药剂学医学知识培训第45页(三)
吸收促进剂用作直肠吸收促进剂物质有:1.非离子型表面活性剂;2.脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂;3.羧酸盐,如水杨酸钠、苯甲酸钠;4.胆酸盐,如甘氨胆酸钠、牛黄胆酸钠;5.氨基酸类,如盐酸赖氨酸等;6.环糊精及其衍生物等。生物药剂学医学知识培训第46页基质中加入适量表面活性剂可促进药品释放与吸收。其促进作用与表面活性剂HLB相关HLB值11以上才有促进药品释放与吸收作用。HLB-----Hydrophilelipophilebalance亲水亲脂平衡。吸收促进剂对药品吸收有时也展现抑制作用,普通在油脂性基质中加入少许表面活性剂时能促进药品释放与吸收;加入量多时,吸收反而降低。另外吸收促进剂对生物膜损伤也不应忽略。生物药剂学医学知识培训第47页三、影响阴道粘膜吸收原因:在雌激素、孕激素等女性激素调控下,人阴道粘膜会产生周期性改变。这种改变与年纪、月经周期和妊娠等原因亲密相关。更年期妇女阴道粘膜变得非常薄,药品渗透性能大大提升。阴道血管分布丰富,血流经会阴静脉丛流向会阴静脉,最终进入腔静脉,可绕过肝脏首过作用。阴道粘膜表面覆盖着一层粘液,由子宫颈和阴道本身分泌液组成。这些分泌物含有各种抗菌物质,成为有机体预防感染屏障,其pH值为4~5,阴道酸性环境有利于防御病原微生物繁殖。更年期妇女阴道pH上升至7.0~7.4。生物药剂学医学知识培训第48页四、影响阴道粘膜吸收原因(一)生理原因:阴道上皮含有多层细胞,形成了吸收屏障。受月经周期影响。阴道内给药装置能够保持很长时间。(二)剂型原因:阴道给药制剂多为局部作用。经阴道给药能够防止口服给药造成肝脏首过作用和胃肠道副作用。避孕药经阴道给药有许多优点。药品经过阴道上皮连续不停给药,可防止口服或注射药品峰谷浓度波动,能够维持平稳血药浓度,降低副作用;可防止因为漏服口服制剂造成避孕失败。到当前为止,大分子药品经阴道粘膜吸收仍不能到达治疗要求。大多数药品经阴道粘膜吸收后生物利用度低而不稳定。同时,生殖系统周期性改变造成药品吸收重现行差,也是这一给药路径主要局限生物药剂学医学知识培训第49页
第七节
眼部给药眼部给药(ophthalmicdrugdelivery)主要用于局部治疗作用,如缩曈、散瞳、降低眼压、抗感染。近来,眼部给药系统研究已成为一个引人瞩目标活跃领域。一、眼结构与生理角膜,无血管。巩膜,含有少许血管。角膜与巩膜共同组成眼球外层。内层为视网膜。结膜内血管和淋巴管分布丰富。生物药剂学医学知识培训第50页二、药品吸收路径:药品溶液滴入结膜内:经角膜渗透和不经角膜渗透(有称结膜渗透)两种路径吸收。脂溶性药品普通经角膜渗透吸收,亲水性药品及多肽蛋白质类主要经过结膜,巩膜路径吸收。生物药剂学医学知识培训第51页三、影响眼部吸收原因(一)角膜通透性
主要由脂质结构上皮、内皮及两层之间亲水基质层组成。药品分子必须含有适宜亲水亲油性才能透过角膜。(二)角膜前影响原因
眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度主要原因,其中鼻泪腺是药品损失主要路径,降低药品流失,方法之一是增加药品与角膜接触时间。
生物药剂学医学知识培训第52页1.增加制剂粘度;
2.降低给药体积;3.pH值中性、渗透压低和表面张力小;4.用软膏、膜剂及其它新剂型普通眼膏吸收慢于水溶液及水混悬液。以水溶性高分子材料聚乙烯醇为成膜材料制成眼用膜剂,生物黏附性凝胶,可使药品在眼部滞留时间延长,含有缓释作用。生物药剂学医学知识培训第53页(三)
渗透促进剂影响比如EDTA、牛磺胆酸、癸酸以及皂甙都能够显著增大β-受体阻断剂角膜透过性,对结膜渗透也有一定促进作用。(四)
给药方法影响治疗严重眼后部疾病宜采取结膜下注射、玻璃体内注射和球后注射。生物药剂学医学知识培训第54页第四章
药品分布药品分布(distribution)是指药品从给药部位吸收进入血液后,由循环系统运至体内各脏器组织(包含靶细胞)过程。分布往往比消除快。生物药剂学医学知识培训第55页一、组织分布与药效
图药品分布与药理效应关系生物药剂学医学知识培训第56页二、组织分布与化学结构药品向组织分布往往因为化学结构略有改变或异构体存在而显著不一样。比如戊巴比妥和硫喷妥仅仅因为2-碳上=C=O与=C=S不一样,出现了对脂肪组织亲和力显著不一样硫喷妥对脂肪组织亲和力较大,易于透过血-脑脊液屏障,故作用快速,但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低,故作用短暂。生物药剂学医学知识培训第57页三、组织分布(distribution)与蓄积(accumulation)地高辛可与心脏组织蛋白质结合造成蓄积。四环素可与钙生成不溶性络合物,滞留在小儿新形成牙齿和骨骼中,从而造成新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形。药品在体内蓄积过多而产生中毒。对于肝、肾功效不健全患者,可能会造成严重后果。生物药剂学医学知识培训第58页四、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,V)是用来描述药品在体内分布情况主要参数。表观分布容积不是指体内含药品真实容积,也没有生理学意义。但表观分布容积能够反应出药品在体内分布一些特点和程度,其单位通常以L或L/kg表示。药品在体内实际分布容积与体重相关。生物药剂学医学知识培训第59页(1)组织中与血液中浓度几乎相等
安替比林(2)组织中比血液中药品浓度低水杨酸、青霉素、磺胺等有机类药品主要存在于血液中,不易进入细胞内或脂肪组织中,故它们V值通常较小,大约为0.15~0.30L/kg。(3)组织中高于血液中药品浓度脂溶性药品易被细胞或脂肪组织摄取,血浆浓度较低,V值常超出体液总量,如地高辛表观分布容积为600L。当一个药品含有较大表观分布容积时,此药品排出就慢,药效强,毒性大。生物药剂学医学知识培训第60页第二节
影响分布原因一、体内循环与血管透过性影响
除了中枢神经系统外,药品穿过毛细血管壁速度快慢,主要取决于血液循环速度,其次为毛细血管通透性。①
循环速度较快脏器:如脑、肝和肾等。②
循环速度中等组织:如肌肉、皮肤等。③
循环速度较慢组织:如脂肪组织、结缔组织等。生物药剂学医学知识培训第61页游离型药品及分子量在200~800小分子药品很轻易透过毛细血管壁,当分子半径增大至3nm时,其透过速度变得极慢。小分子水溶性药品能够从毛细血管膜孔中透过(即微孔路径),脂溶性药品可扩散经过血管内皮细胞(即类脂路径)生物药剂学医学知识培训第62页二、药品与血浆蛋白结合能力药品与蛋白分子主要以氢键和范德华力相结合。人血浆含有60各种蛋白质,其中三种蛋白质与大多数药品结合相关:1)白蛋白(albumin)、2)α-酸性糖蛋白(alphaacidglycoprotein,AAG)3)脂蛋白(lipoproteins)。白蛋白占血浆蛋白总量60%,在药品-蛋白质结构中起主要作用。生物药剂学医学知识培训第63页(一)蛋白结合与体内分布
药品与蛋白质之类高分子物质结合后,不能透过血管壁向组织转运,不能由肾小球滤过,也不能经肝代谢和排泄。只有药品游离型分子才能从血液向组织转运,并在作用部分发挥药理作用,进而进行代谢和排泄。药品在血浆中总浓度普通比血管外体液药品浓度高,血管外体液中药品浓度与血浆中游离型浓度相同。磺胺嘧啶蛋白结合率比磺胺噻唑低(20%与50%),其脑脊液浓度较高(为血浆浓度80%与30%),在治疗流行性脑膜炎时,磺胺嘧啶常作为首选药。生物药剂学医学知识培训第64页药品与血浆蛋白结合是一个可逆过程,有饱和现象。当应用蛋白结合率高药品时给药剂量增大使蛋白出现饱和,或者同时服用另一个蛋白结合能力更强药品后,伴随蛋白结合率下降造成药品体内分布急剧变动,药理作用显著增强。对于毒副作用较强药品,易发生用药安全问题。生物药剂学医学知识培训第65页图1,血浆中游离型药品与血浆药品总浓度关系
图2,不一样蛋白结合药品在血浆中量与体内药品量关系生物药剂学医学知识培训第66页(二)蛋白结合与药效药品与血浆蛋白可逆性结合,是药品在血浆中一个储存形式,不致因很快消除而作用短暂。若药品与血浆蛋白结合率很高,药理作用将显著降低。血浆药品总浓度与药理作用相关性不好(r=0.46),游离药品浓度与效应相关性很好(r=0.89)。(三)
影响蛋白结合原因:1.动物种差
2.性别差异–水杨酸女》男,磺胺男》女:
3.生理和病理状态—儿童血中游离型药品浓度高,肝功不良血中游离型药品浓度也高。生物药剂学医学知识培训第67页三、药品理化性质与透过生物膜能力药品透过血管壁后,还必须经过细胞膜,才能进入细胞内。水溶性小分子和离子经过细胞膜微孔扩散进去,脂溶性分子穿过膜类脂双分子层非脂溶性大分子经过载体转运进入细胞。生物药剂学医学知识培训第68页四、药品与组织亲和力吩噻嗪、氯喹及砷----沉积在头发中四环素----沉积在骨骼和牙齿中多环类芳香族化合物(吩噻嗪、氯喹)----能与黑色素起作用,引发视网膜病变生物药剂学医学知识培训第69页五、药品相互作用对分布影响
药品与血浆蛋白结合程度分高度结合率(80%以上)、中度结合率(50%左右)及低度结合率(20%以下)。蛋白结合率高而低分布容积药品对置换作用敏感。一个药品结合率从99%降到95%,其游离型分子浓度从1%增加到4%(即4倍),有时会引发致命并发症。苯妥英钠、口服抗凝药华法林以及甲氨蝶呤等等。生物药剂学医学知识培训第70页
脑内分布
一、脑屏障概念
脑组织对外来物质有选择性摄取能力就称为血-脑脊液屏障(blood-brainbarrier)。血-脑脊液屏障功效在于保护中枢神经系统,使含有愈加稳定化学环境。按中枢神经系统结构,包含以下三种屏障:1.从血液中直接转运至脑内时血液-脑屏障;2.从血液转运至脑脊液时血液-脑屏障;3.经过脑脊液转运至脑内时脑脊液-脑屏障。生物药剂学医学知识培训第71页从血液向中枢神经系统转运:
药品亲脂性是药品能否透过血-脑脊液屏障决定原因。大多数水溶性药品和血浆pH7.4能解离抗生素不能进入中枢神经系统。脑膜炎时膜通透性增大,使青霉素,林可霉素都能进入脑脊液。葡萄糖、氨基酸是经过主动转运机制进入脑内。生物药剂学医学知识培训第72页四、药品从中枢神经系统向组织排出药品从脑脊液向血液中排出,主要经过蛛网膜绒毛滤过方式进行。另一条排出路径从脑脊液经脉络丛主动转运机制进入血液。生物药剂学医学知识培训第73页第五节
血细胞内分布
药品红细胞转运:1)药品向红细胞内转运,普通是经过被动方式进行,与游离药品浓度相关。2)葡萄糖等糖类经过促进扩散转移至红细胞内3)Na+、K+等离子经过主动转运进入红细胞。生物药剂学医学知识培训第74页第六节
胎内分布
胎盘药品转运:经过胎盘药品,由胎儿循环转运至胎儿体内各部分。胎儿与母体药品分布不一样,胎儿脑组织,不论在形态学或功效等方面,和其它组织比均还未成熟。血-脑脊液屏障也一样还未成熟,所以药品易于透入。生物药剂学医学知识培训第75页第七节
脂肪组织分布
脂肪组织中血管较少,为血液循环最慢组织之一,故药品向脂肪组织转运较迟缓。影响药品在脂肪组织中分布原因,主要有药品解离度,脂溶性以及蛋白结合率等。
生物药剂学医学知识培训第76页第八节
药品体内分布与制剂设计
一、微粒给药系统在血液循环中命运粒径大于7m通常被肺毛细血管机械地截留,再被部分单核巨噬细胞摄取进入肺组织或肺泡。粒径小于7m则大部分聚集于单核巨噬细胞系统,被肝和脾中单核巨噬细胞摄取。粒径小于0.2m纳米载药微粒尤其适合于一些抗炎药品制备。因为在炎症条件下,毛细血管内皮细胞间空隙显著增大,通透性升高,可允许0.2m以下粒子经过,有利于微粒携带药品进入炎症组织,深入发挥治疗作用。生物药剂学医学知识培训第77页利用载药微粒特征,可改变药品原有体内分布特征.阿霉素用质脂体包裹后,改变了阿霉素体内分布,在心脏中浓度显著降低,毒性减小。甾体和非甾体类抗炎药制成脂质体或微球后,既能够增加药品在炎症部位聚集,便于单核巨噬细胞吞噬,又能防止游离药品和血浆蛋白结合。一旦抵达炎症部位,就能够内吞、融合后释药,在较低剂量情况下便能发挥疗效。
生物药剂学医学知识培训第78页二、
影响微粒给药系统
体内分布原因(一)细胞对微粒作用1)膜间作用
膜间转运(inter-membranetransfer)是指微粒和相邻细胞膜间脂质成份发生相互交换作用,这种作用方式并不破坏脂质体或损害膜完整性。
接触释放(contactrelease)是膜间作用另一个形式。它主要是因为脂质体和细胞接触后,使脂质体膜渗透性发生改变,可引发包裹在脂质体内水相中药品释放或向细胞内转运。生物药剂学医学知识培训第79页2)吸附
(adsorption)是指微粒吸附在细胞表面,属于普通物理吸附,受粒子大小、密度和表面电荷等影响。吸附作用后,必定造成深入内吞或融合,含有温度依赖性。3)融合
(fusion)是因为脂质体膜中磷脂与细胞膜组成成份相同而产生完全混合作用。造成脂质体内包裹药品全部释放进入细胞浆。能够将生物活性大分子如酶、DNA、mRNA、环磷酸腺苷(cAMP)或毒素转运入培养细胞内。在膜中加入融合因子如溶血磷脂、磷脂酰丝氨酸或表面活性剂等可促进融合。生物药剂学医学知识培训第80页4)内吞(endocytosis)是指微粒被单核-吞噬细胞系统细胞,作为外来异物吞噬进入细胞内,并快速被溶酶体消化、裂解释放药品。内吞是细胞对微粒作用主要机制,又分为吞噬(phagocytosis,内吞物为固体)和胞饮(pinocytosis,内吞物为液体)。生物药剂学医学知识培训第81页(二)粒径对分布影响
1)粒径较大微粒,主要经过机械性栓塞作用分布到对应部位,2)粒径较小微粒则主要聚集于单核吞噬细胞系统,3)粒径更小微粒有可能防止巨噬细胞摄取,分布到其它组织中。并延长了体内半衰期。(三)电荷影响白细胞表面通常带负电荷,带正电微粒很轻易和白细胞发生吸附作用,带负电荷微粒不轻易被白细胞吞噬。(四)
降解作用
经过调整高分子材料性质可改变降解速率,进而控制药品释放。生物药剂学医学知识培训第82页三、长循环微粒给药系统药品微粒在体内半衰期大都只有1~10分钟。静脉给药后,微粒快速被单核-吞噬细胞系统摄取并有效去除。首先和血浆中成份(如调理素)作用使之能够被吞噬细胞识别(调理过程),然后粘附到吞噬细胞表面并随即被吞噬。假如改进微粒亲水性、增加微粒柔韧性及其空间位阻,则可显著延长微粒在血循环中半衰期,称为长循环微粒。将非粒子型聚合物如聚乙二醇(PEG)以共价结合方式引入到微粒表面,即提升了微粒亲水性和柔韧型,又显著增加微粒空间位阻,使微粒含有隐蔽性,以致不被单核巨噬细胞识别和吞噬。
生物药剂学医学知识培训第83页降低微粒粒径也可防止识别,到达延长循环时间作用。巨噬细胞对小于200nm且经过表面修饰粒子识别能力很低表面荷正电微粒比荷负电在体内去除要慢。生物药剂学医学知识培训第84页四、靶向给药系统(一)
被动靶向
基于粒径来控制体内分布,进而到达靶向设计目标都属于被动靶向。(二)
主动靶向1.表面修饰主动靶向
针对靶细胞特异识别能力,对微粒表面进行修饰可到达靶向给药目标。利用抗体或配基深入结合到PEG长链末端,既能延长微粒循环时间,又能使微粒对靶组织或细胞进行主动识别。带有半乳糖残基微粒,肝靶向很好,带有甘露糖残基微粒主要被K细胞摄取;带有氨基甘露糖衍生物则主要集中分布于肺。生物药剂学医学知识培训第85页2.物理化学方法主动靶向(1)磁性微粒
是将磁粉和药品同时包裹入设计微粒载药系统中,在应用时经过外加磁场,在磁力作用下将微粒导向病灶部位。对治疗离表皮较近癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等显示出特有优越性。常见磁性微粒给药系统有磁性微球、磁性微囊、磁性脂质体、磁性毫微粒、磁性微乳等。磁性物质多为10~30nm超细磁流体,如FeO•Fe2O3或Fe2O3。生物药剂学医学知识培训第86页(2)热敏靶向
在相变温度时,脂质体中磷脂产生从胶态过渡到液晶态物理转变,从而大大增加脂质体膜通透性,此时药品释放最多。制成温度敏感脂质体,再在靶部位局部加热至42℃,使局部药品浓度较高,发挥疗效,同时降低全身对药品不良反应。(3)pH敏感靶向
利用肿瘤间质液pH质比周围正常组织显著低特点,可制备pH敏感质脂体,这种质脂体在低pH范围内释放药品。、生物药剂学医学知识培训第87页五、生物技术药品细胞内靶向
生物技术药品主要指肽类、蛋白质、核酸、糖类以及脂类等含有生物活性大分子物质,这些药品结构特点存在性能不稳定,口服不吸收,体内降解快,作用时间短等问题。微粒给药系统能包封药品,提升药品稳定性,又含有良好控制释放能力。生物药剂学医学知识培训第88页第五章药品代谢
第一节
概述
药品代谢过程(drugmetabolizingprocess),药品代谢又称生物转化(biotransformation),其临床意义主要表现在以下几方面。1.
代谢使药品失去活性2.
代谢使药品降低活性3.
代谢使药品活性增强4.
代谢使药理作用激活5.
代谢产生毒性代谢物有些药品在体内不代谢,以原形从尿中排出,有些药品仅部分发生代谢。生物药剂学医学知识培训第89页第二节药品代谢酶和代谢部位
一、微粒体药品代谢酶系
(一)
微粒体药品代谢酶系微粒体酶系主要存在于肝细胞或其它细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等)内质网亲脂性膜上。光滑面含大量药品代谢酶,与药品氧化代谢亲密相关。粗糙面含大量核糖颗粒,主要与蛋白质合成相关。其中最主要一族氧化酶,被称为肝微粒体混合功效氧化酶系统或称单加氧酶。是药品体内代谢主要路径,需要体内一些主要物质参加才能完成。主要由细胞色素P450、辅酶Ⅱ(NADPH)、分子氧、Mg2+、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等。生物药剂学医学知识培训第90页(二)非微粒体酶系组织中都有存在,只有少数药品是由非微粒体酶代谢,如惯用阿司匹林及磺胺类药品都有经过这些酶作用而代谢。通常凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大药品都由这组酶系代谢。生物药剂学医学知识培训第91页二
、药品代谢部位
肝脏因为它高血流量以及含有大部分代谢活性酶,使它成为一个最主要代谢器官。肝以外代谢最常见部位是胃肠道。1.
混合功效氧化酶系:主要存在于肝内质网,对药品进行氧化和还原反应。2.
葡萄糖醛酸转移酶:主要存在于肝内质网,可和药品发生结合反应形成葡萄糖酸苷。3.
醇脱氢酶:肝细胞液中,可进行醇氧化反应,如乙醇在体内氧化代谢。生物药剂学医学知识培训第92页4.
单胺氧化酶:肝、肾、肠和神经组织细胞线粒体中,内源性胺类、外源性胺、氧化脱胺生成醛,继而再氧化灭活。5.
羧酸脂酶和酰胺酶:肝、血浆以及其它组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺水解。6.
各种功效基转移酶:广泛存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织细胞浆中。生物药剂学医学知识培训第93页肠道内菌丛能代谢药品,柳氮磺胺吡啶是一个前体药品,口服后仅小部分在胃和上部肠道吸收,大部分药品进入远端小肠和结肠,在肠微生物作用下重氮键断裂分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱抗菌作用,5-氨基水杨酸又有抗炎和免疫抑制作用,起到治疗溃疡性结肠炎作用。生物药剂学医学知识培训第94页三首过效应与肝提取率
口服药品在经过消化道时,因为胃酸、各种消化酶和肠道内微生物产生酶影响,会造成部分药品在肠道中代谢失活,结果吸收进入体内原形药品对应降低。吸收后经门静脉进入肝脏,部分药品又被肝脏药酶转化或与组织成份结合,或随胆汁排出,使进入体循环原形药量愈加降低。称为“首过效应”(fistpasseffect)。如硝酸甘油片必须舌下含服,吞服无效。异丙肾上腺素、阿司匹林、吗啡、氯丙嗪等都有很显著首过效应。。生物药剂学医学知识培训第95页为了防止首过效应,以前常采取舌下、直肠下部给药,近年来又有新剂型如经皮给药贴剂、经呼吸道吸入或鼻腔粘膜吸收气雾剂和粉雾剂、经口腔粘膜吸收口腔粘附片等。自消化道吸收药品首先经过门脉系统而进入肝,经入大循环药品显著降低,其降低百分比可用肝提取率(extractionratio,ER)来描述:
生物药剂学医学知识培训第96页ER=CA-CV/CA式中CA和CB分别代表进出肝脏血中药品浓度。ER是指药品经过肝脏从门脉血去除分数,肝提取率介于0~1之间。肝提取率0.5表示药品从门脉进入肝脏后有二分之一量被消除,其余量(1-ER)经过肝脏进入大循环。
生物药剂学医学知识培训第97页第三节药品代谢反应类型
1.第一相反应
包含氧化、还原和水解三种。2.第二相反应
即结合反应。生物药剂学医学知识培训第98页一、氧化反应
1.
微粒体酶系药品氧化(1)
侧链烷基氧化(2)
连接在杂原子上烷基氧化(3)
杂原子本身氧化(4)
羟化反应(5)
脱氨和脱硫作用生物药剂学医学知识培训第99页2.
非微粒体酶系药品氧化(1)
醇和醛氧化(2)
胺氧化(3)
嘌呤类氧化作用
生物药剂学医学知识培训第100页二、还原反应
还原反应主要针对药品结构中羰基、羟基、硝基和偶氮基等功效基团进行反应。微粒体酶和非微粒体酶都可催化这些反应。三、水解反应
水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构药品水解生成羧酸,或将杂环化合物水解开环。生物药剂学医学知识培训第101页四、结合反应
是指原形药品或经过上述第一相反应后产生代谢物含有一些极性功效基团,和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物过程。生成结合物经常没有活性,极性较大,易于从体内排出。是药品在体内灭活过程,称之为“解毒反应”。异烟肼乙酰化合物反应,可产生对肝脏有毒性代谢物----乙酰肼。1.
葡萄糖醛酸结合2.
硫酸结合3.
甘氨酸结合4.
乙酰化5.
甲基结合生物药剂学医学知识培训第102页第四节影响药品代谢原因
一、给药路径对药品代谢影响“首过效应”是造成药品体内代谢差异主要原因二、给药剂量和极性对药品代谢影响1.剂量对代谢影响
伴随给药剂量增加而代谢加紧,有饱和现象,可造成体内血药浓度异常升高,引发中毒反应。
硫酸结合和甘氨酸代谢反应经常在极少剂量范围内就能到达饱和。
生物药剂学医学知识培训第103页2.剂型对代谢影响
混悬剂和溶液剂口服后,全部剂量直接接触到胃肠吸收表面,当吸收面代谢酶有限时,很轻易出现饱和现象。而颗粒剂服用后,其中药品需要有一个溶出过程才能抵达吸收面,有一个逐步吸收过程,因而不易出现饱和状态,最终造成尿中结合物排泄量显著增加。生物药剂学医学知识培训第104页表
口服不一样剂型水杨酰胺1g后
硫酸结合物尿中排泄量剂型硫酸结合物(剂量%)溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73.0生物药剂学医学知识培训第105页三、药品光学异构特征对药品代谢影响体内酶剂药品受体含有立体选择性,所以不一样异构体一样显示出含有显著代谢差异。生物药剂学医学知识培训第106页四、酶抑制和诱导作用对药品代谢影响(一)酶抑制作用
有些化学物质可破坏细胞色素P250,这些物质有乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通、三氟乙烯醚、速可巴比妥、二烯丙巴比妥、烯丙异丙乙烯脲、乙氯戊烯炔醇、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶。另一个是可逆性抑制剂,代表性化合物为β-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯(proadifen,简称SKF-525A),在环巴比妥给药前给予SKF-525A,能使环巴比妥半衰期大大延长。临床常见代谢抑制剂有氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松以及乙酰苯胺等。
生物药剂学医学知识培训第107页(二)酶诱导作用
酶诱导结果是促进代谢,通常可降低大多数药品药理作用,细胞色素P450和细胞色素P448,前者可被苯巴比妥诱导,后者可被多环芳香族碳氢化和物如(3-甲基胆蒽)所诱导。环境污染、吸烟、炭火烤肉或其它有机物高温分解物,均可对细胞色素P450和细胞色素P448产生诱导作用。酶诱导剂不但可促进其它药品代谢,同时也可加速本身代谢,药品产生耐受性原因之一,如苯巴比妥、保泰松。生物药剂学医学知识培训第108页表
常见药品代谢诱导剂生物药剂学医学知识培训第109页五、生理原因对药品代谢影响(一)年纪
儿童和老年人对药品代谢能力经常显著低于成年人。儿童药品代谢酶活性低,肝内质网形成还不完全;老年人肝血流量降低,功效性肝细胞降低。(二)性别
雄性大鼠代谢活性比雌性高(三)种族和个体差异
药酶性质或活性强度是由遗传因子所决定。日本人、因纽特人、美洲印第安人主要为块乙酰化者;而斯堪纳维亚人、犹太人和北非高加索人多为慢乙酰化者。以酰化率低人服用异烟肼后,多发性神经炎等副作用发生率高。
生物药剂学医学知识培训第110页(四)饮食1.糖、蛋白质和脂肪影响
食物中缺乏蛋白质时普通能使药效延长或毒性增加。2.金属元素影响
普通认为铁过多会破坏内质网上脂质而是混合功效氧化酶作用受影响,缺铁反而可使内质网膜较为稳定,故能增加一些药品代谢。3.维生素影响
仅在严重缺乏时才表现出来生物药剂学医学知识培训第111页第五节
药品代谢和制剂设计一、前体药品类制剂设计
左旋多巴在体内经酶解脱羧后再生为多巴胺,而发挥治疗作用。肽氨苄青霉素对胃酸稳定,进入肠道后,可被肠道非特异性脂酶水解转化成氨苄青霉素而吸收。二、药品代谢饱和现象和制剂设计生物药剂学医学知识培训第112页多巴胺是治疗帕金森病得首选药品,前已述及多巴胺极难经过血-脑脊液屏障,临床应用其前体药品左旋多巴,转运到脑内后,被脑内脱羧酶脱去羧基转变成多巴胺而发挥作用。但左旋多巴不但被脑内脱羧酶脱羧,也能被消化道、肝内存在脱羧酶脱羧,故口服左旋多巴首过效应强烈,生物利用度只有静脉注射30%。肠壁内脱羧酶活性在小肠回肠末部最高,而左旋多巴主要吸收部位在十二指肠,该部位脱羧酶活性较低,左旋多巴肠溶性泡腾片即能符合,将普通左旋多巴泡腾片用肠溶材料包衣,该肠衣材料在十二指肠环境(pH5)下能快速溶解,同时发泡剂产生作用是片剂快速崩解丙释放药品,在十二指肠部位造成高药品浓度,使该处脱羧酶饱和,降低脱羧作用,增加左旋多巴吸收。
生物药剂学医学知识培训第113页表:
左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内药动学参数(n=6)
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