研究进展与CRRT的抗生素使用原则

研究进展与CRRT的抗生素使用原则第1页/共42页内容急性肾损伤（AKI)的概念重症脓毒症和脓毒症休克患者与AKI重症脓毒症和脓毒症休克患者接受CRRT时的抗生素剂量第2页/共42页急性肾损伤（AKI)的概念AKI定义AKI诊断和分期AKI的流行病学AKI高危因素AKI的处理原则Chronopoulos,A.etal.Nat.Rev.Nephrol.2010;6:141–149第3页/共42页定义急性肾损伤（Acute

Kidney

Injury，AKI）是指肾脏功能的突然降低，包括但不限于急性肾功能衰竭（ARF,

acute

renal

failure）是一种包含各种病因的广泛的临床综合征，含特异性肾脏疾病（如急性间质性肾炎），非特异性情况（如缺血），肾外疾病（如肾后性梗阻性肾病）等。2012年KDIGO

AKI指南第4页/共42页AKI的概念模型DeathComplicationsNormalIncreased

riskKidney

failureDamageGFRAKINScheme,2006DamageGFR诱因中间阶段AKI结局由肌酐和尿液排出量作为替代指标进行分期标志物，如：NGAL，KIM-1和IL-18作为替代AKI是一个疾病系统的演变过程第5页/共42页AKI的诊断与分期标准2004年ARF的RIFLE标准2006年AKI的AKIN标准2012年AKI的KDIGO标准第6页/共42页ARF定义的2004年RIFLE标准最早RRT时机高危阶段Risk损伤阶段Injury衰竭阶段Failure丢失阶段Loss终末期肾衰ESKD持续性ARF：完全性肾功能丧失>4周终末期肾脏病：肾功能衰竭持续>3月Scr

1.5倍尿量<0.5ml/kg/h

6hScr

2倍尿量<0.5ml/kg/h

12hScr

3倍或≥4mg/dl（急性上升≥0.5mg/dl）尿量<0.3ml/kg/h

24h或无尿12h肌酐指标尿量指标敏感性高特异性高*RIFLE:Risk,Injury,Failure,Loss,End-StageRenalDiseaseCriticalCare2004,8:R204-212第7页/共42页AKI的AKIN定义—2006年修订RIFLER(I)I(II)F(III)Scr

1.5倍或者

>0.3mg/dl尿量<0.3ml/kg/h×24hr；或无尿×12hrs尿量<0.5ml/kg/h×12hr尿量<0.5ml/kg/h×6hrScr

2倍Scr

3倍；或

Scr4mg/dl(急性

0.5mg/dl)

RRTStartedCriterionmustbereachedwithin48hrs*AKIN:AcuteKidneyInjuryNetwork肌酐指标尿量指标1期2期3期高危阶段Risk损伤阶段Injury衰竭阶段Failure第8页/共42页AKI的诊断2012年KDIGO*发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准具有以下任一情况，可诊断为AKI：在48小时内，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基线值的≥1.5倍（即增加基线值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h，持续达6小时*KDIGO:kidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes

9第9页/共42页AKI的分期分期肌酐尿量1基线值的1.5-1.9倍或增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)<0.5ml/kg/h,持续6-12小时2是基线值的2.0-2.9倍<0.5ml/kg/h,持续时间≥12小时3是基线值的３倍或血清肌酐增加到≥4.0mg/dl(≥353.6μmol/l)或开始肾替代治疗(RRT)或在年龄<18岁患者,eGFR下降至<35ml/分/1.73m2<0.3ml/kg/h,持续≥24小时或无尿≥12小时2012年KDIGO发布的最新AKI的分期诊断标准第10页/共42页AKI：“多病因”临床综合征肾前性

55-60%肾后性

5%肾实质性35-40%Iamseriouslyill!第11页/共42页AKI的危险因素当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患者发生AKI的风险明显增加具体的AKI损伤因素和易感因素如下：导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素脓毒血症导致AKI占总AKI的50%第12页/共42页AKI的病因——ICU与非ICU发生机制：血流动力学不稳定/自我调节外源性毒物（感染、药物）第13页/共42页AKI和AKI高风险患者管理原则由于目前没有特异性治疗措施可以逆转AKI，所以早期的识别和管理至关重要实际上，识别处于AKI风险的或有前期临床表现的AKI患者，比已经确诊为AKI患者有更好的临床结局第14页/共42页AKI和AKI高风险患者总的管理原则AKI分期处理原则高风险123尽可能停用所有肾毒性药物保证容量和灌注压考虑功能性的血流动力学监测监测血清肌酐和尿量避免高糖血症考虑其它方法替代应用放射显影剂的操作

非创伤性的诊断方法

考虑创伤性的诊断体系

调整药物剂量

考虑肾脏替代治疗

考虑转入ICU

尽可能避免在锁骨下静脉放置导管第15页/共42页AKI其他治疗原则—能量与蛋白质危重病人的胰岛素治疗目标为：Glu—6.11-8.27mmol/l(2C)；AKI任何分期的总能量摄入：20-30kcal/kg/d(2C)；不要为了避免或延迟开始RRT而限制蛋白摄入(2D)；建议：

非高分解、不需透析的AKI病人摄入蛋白质：0.8-1.0(2D)

发生AKI并行RRT治疗的病人为1.0-1.5(2D)

行CRRT及高分解状态的病人最高达到1.7g/kg/d(2D)；优先使用胃肠方式对AKI病人提供营养(2C)。第16页/共42页AKI其他治疗原则—扩容与利尿存在AKI风险或已经发生AKI的病人，在没有失血性休克的证据时，建议使用等张晶体液而不是胶体（白蛋白或淀粉类液体）作为扩张血管内容量的起始治疗。（2B）推荐不要使用利尿剂预防AKI。（1B）除治疗高容量负荷外，建议不要使用利尿剂来治疗AKI。（2C）第17页/共42页AKI其它治疗原则-药物治疗•推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗AKI•建议不使用非诺多泮来预防或治疗AKI•建议不使用心房钠尿肽预防或治疗AKI•推荐不使用重组人胰岛素样生长因子（rhIGF-1）预防或治疗AKI•建议对低血压的重症患者不要使用乙酰半胱氨酸（NAC）来预防AKI•推荐不使用口服或静脉NAC预防术后AKI第18页/共42页AKI诊断—病因学判断对于AKI病例应该迅速判断病因，特别要注意是否存在可逆性的因素。--肾前性--肾实质性--肾后性AKI诊断和治疗用药

19第19页/共42页AKI诊断—病因学判断ICUAKI中，32%为肾前性氮质血症住院死亡率：

肾前性氮质血症：升高2倍

肾实质性AKI：升高6倍长期死亡率（5年）：

AKI3天：升高66%AKI36天：升高2倍AKI≥7天：升高3倍AKI诊断和治疗用药

20Uchino,Setal.NDT，2010第20页/共42页ATN肾前性AKI尿常规少量尿蛋白，尿沉渣可见肾小管上皮细胞、管型正常尿比重1.0101.020尿渗透压

[mOsm/kg.H2O]350500尿肌酐（mg/dl）/血肌酐（mg/dl2040血尿素氮/血肌酐101520尿钠（mmol/L）4020尿钠排泄分数（FeNa，%）21肾衰竭指数（mmol/L）12尿低分子量蛋白升高不升高尿酶升高不升高注：钠排泄分数（%）=（尿钠血肌酐）/（血钠尿肌酐）；肾衰指数=尿钠/（尿肌酐/血肌酐）第21页/共42页研究目的：评价脓毒症急性肾损伤的发生率及其预后相关性；研究方法：澳大利亚47个ICU，从2000年1月到2005年12月31日收入ICU超过24小时的患者，共120123例；ICU中脓毒血症发生率脓毒血症中AKI的发生率第22页/共42页AKI发生率高，合并AKI后，明显增加死亡率，ICU停留时间及住院时间延长，无论是否做CRRT治疗，因此早期避免AKI发生至关重要。第23页/共42页正确有效的抗感染治疗是脓毒症最关键的治疗措施SSC指南变迁第24页/共42页重症脓毒症和脓毒症休克患者与AKI脓毒症患者AKI发生率高AKI重在预防一旦发生AKI，CRRT可能是肾脏功能支持的重要手段。警示：脓毒症患者根本的治疗是抗感染治疗，CRRT治疗对抗生素治疗的药代药效影响值得关注第25页/共42页重症脓毒症和脓毒症休克患者接受

CRRT时的抗生素剂量第26页/共42页CRRT时抗生素剂量的应用原则CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82Principlesofantibacterial

dosing

incontinuousrenalreplacementtherapy.ChoiG,

GomersallCD,

TianQ,

JoyntGM,

FreebaimR,

LipmanJ第27页/共42页CRRT时抗生素剂量的应用原则：最大的杀菌效果，最小的副作用优化的抗生素剂量依赖于PK的目标值和可能病原体的MIC值开始的剂量依赖于Vd,维持剂量依赖于CLCRRT的CL依赖于CRRT的剂量、模式和抗生素的过筛或饱和度参数；过筛和饱和度参数和血浆蛋白结合率相联系，在肾功能衰竭时可能发生改变。个体患者体内外的大量的变量影响CRRT时抗生素剂量的需要量GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82第28页/共42页根据第一原则计算CRRT清除率的公式CLCVVH(post),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpostfilterhaemodilution;Qf,ultrafiltraterate;Sc,sievingcoefficient;CLCVVH(pre),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpre-filterhaemodilution;Qb,bloodflowrate;Qrep,predilutionreplacementrate;CLCVVHD,dialysateflowrate;Sd,saturationcoefficient;CLCVVHDF,clearancefromcontinuousveno-venoushaemodiafiltrationA.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929–937第29页/共42页目前文献中接受CRRT患者抗生素剂量的计算方法Css,measuredbloodconcentrationatsteadystate;CLANUR,drugclearanceinanuricpatient;CLCRn,normalcreatinineclearance;CLCRtot,sumofrenalandextracorporealcreatinineclearance;CLEC,extracorporealclearance;CLN,normaltotaldrugclearance;CLNR,non-renalclearance;CLR,renalclearance;Danuria,recommendeddoseforanuricpatients;DN,doserecommendedforpatientswithnormalrenalfunction;I,dosinginterval;Px,extrarenalclearancefraction(¼CLANUR/CLN);Sc,sievingcoefficient;UBF,unboundfraction;UFR,ultrafiltrationrate.A.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929–937第30页/共42页CRRT患者抗生素PK研究应该具备的参数GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82第31页/共42页接受CRRT治疗的重症患者的抗生素剂量RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66第32页/共42页CRRT治疗的成年重症患者抗生素的PK和PD参数RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66PBC,protein-bindingcapacity.第33页/共42页2005年CRRT治疗时成年重症患者的抗生素剂量RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66第34页/共42页

2011年重症患者接受CRRT时的抗生素剂量第35页/共42页近10年文献CRRT时的常见抗生素剂量JanT.Kielstein

andOlafBurkhardt.CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2015-2019第36页/共42页CRRT时常用抗生素推荐剂量的一般性原则低通量CRRT时，抗生素推荐剂量基本为正常日需量；高通量CRRT时，抗生素推荐剂量基本为正常日需量的1