ICHQ10-药物质量体系(中文)

ICHQ10-药物质量体系(中文)ICHQ10:制药质量体系2008年六月，指导委员会会议展开对ICHQ10制药质量体系文件的第四阶段工作。下一阶段则是将ICHQ10正式纳入欧盟药品管理的法规。由于Directive2003/94/EC第六条和Directive91/412/EEC的规定，欧洲制造商被强制执行建立和实施一个有效的制药质量保证体系以符合GMP的规定。GMP指南的第一章提供了相应的指导。ICHQ10根据整个产品生命周期而建立的制药质量系统提供了一个范例，因此它超出了现有的期望。需要注意的虽然ICHQ10的规定不是强制性的，但是它的作用应能促使革新和持续的改进，以及加强新药开发和生产活动之间的联系。ICHQ10将会以最合适的方式纳入欧洲法律体系。同时，附上ICH最终版本的文本。制药质量体系ICH三方协调一致指南草案目录1制药质量体系...........................................................................................................................................41.1绪论.........................................................................................................................................................................41.2范围.........................................................................................................................................................................41.3ICHQ10与地方GMP要求，ISO标准及ICHQ7之间的关系...................................................51.4ICHQ10和法定方法间的关系...................................................................................................................51.5ICHQ10目的....................................................................................................................................................51.5.1产品实现……………………………51.5.2建立和维持受控的状态…………….51.5.3促进持续改善……………………….61.6驱动因素:知识管理和质量风险管理............................................................................................................61.6.1知识管理……………………………..61.6.2质量风险管理………………………..61.7设计和内容方面的考虑点................................................................................................................................61.8质量手册..............................................................................................................................................................72管理职责.........................................................................................................................................................................72.1管理承诺..............................................................................................................................................................72.2质量方针...............................................................................................................................................................82.3质量策划..............................................................................................................................................................82.4资源管理..............................................................................................................................................................82.5内部沟通..............................................................................................................................................................82.6管理回顾...............................................................................................................................................................82.7对外包活动和物料采购的管理......................................................................................................92.8变更产品所有权的管理…………….....93工艺性能和产品质量的持续改进.............................................................................................................................93.1生命周期阶段目标.............................................................................................................................................93.1.1药品开发……………………………..93.1.2技术转移……………………………..93.1.3商业生产…………………………….103.1.4产品终止………………………….…103.2制药质量体系要素............................................................................................................................................103.2.1工艺性能和产品质量监测体系…………………….103.2.2纠正措施和预防措施(CAPA)体系……………...113.2.3变更管理体系……………………….123.2.4工艺性能和产品质量管理回顾…………………….134制药质量体系的持续改进..........................................................................................................................................144.1制药质量体系的管理回顾................................................................................................................................144.2影响制药质量体系的内外部因素的监测......................................................................................................144.3管理回顾和监测成效....................................................................................................................................…145术语表....................................................................................................................................................................,,,,,,….16附录1……………….19附录2………………..20制药质量体系1制药质量体系1.1绪论本文确立了新的ICH三方指南，叙述了制药工业有效质量管理体系的一个模型，被称之为制药质量体系。在整个指南中，术语“制药质量体系”指的是ICHQ10模型。ICHQ10描述了基于ISO概念的有效制药质量体系的综合模型，包括现行的GMP法规，并补充了ICHQ8“药物研发”和ICHQ9“质量风险管理”。ICHQ10这一制药质量体系模型可以应用于产品生命周期之各个阶段。ICHQ10大多数适用于生产场地的内容在现行的GMP中都有明确说明。ICHQ10目的不在于建立凌驾于现行法规之上的要求。因此，ICHQ10中超出现行GMP要求的内容是以选择执行。ICHQ10论述了制药行业和药政管理机构为了公众健康而对有效制药质量体系给予支持以提高世界范围内药品的质量和有效性。在整个产品生命周期内实施ICHQ10将有助于创新和持续改进，并加强药物研发和生产活动间的联系。1.2范围本指南适用于支持药物(如:活性原料)和制剂(包括生物技术和生物制品)开发和生产的整个产品生命周期的体系。ICHQ10要素的应用需与产品生命周期的各个阶段相适宜，应认识到各个阶段及阶段目标的差异(详见在后面的第3节)。本指南中，产品生命周期包括新老产品的如下技术活动:,药物开发药物开发;配方开发(包括容器/密闭系统);研究性产品的生产;给药系统开发(如相关的话);生产工艺开发和放大;分析方法开发。,技术转移新产品从开发转移至生产;市售产品生产和检测地点内部或之间的转移;,商业生产原料获得和管理;厂房，公共设施和设备的准备;制造(包括包装和贴签);质量控制和保证;放行;储存;配送(不包括批发商的活动)。产品终止保留文件;留样;产品持续评估和报告。1.3ICHQ10与地方GMP要求，ISO标准及ICHQ7之间的关系地方GMP要求，ICHQ7“活性原料”及ISO质量管理体系是ICHQ10的基础。为了满足下述目的，ICHQ10叙述了具体的质量体系要素和管理职责，从而加强了GMP。ICHQ10为贯穿整个产品周期的制药质量体系提供了适宜的模式，意在与地方GMP要求同时使用。地方GMPs并没有明确阐述产品生命周期的所有阶段(如产品开发)。在本指南描述的质量体系的元素和管理职责意在鼓励在生命周期的各个阶段采用基于科学和风险的方法，由此促进横跨整个产品生命周期的持续改进。1.4ICHQ10和法定方法间的关系特定产品或生产车间的法定方法应与对产品和工艺的理解水平，质量风险管理结果和制药质量体系的有效性相称。一旦实施，对制药质量体系的有效性的评估一般会在对生产现场的官方审查的过程实行。基于科学及风险因素的考虑基础上完善法定方法的潜在机会如附录I所示。法规程序由各地区确定。1.5ICHQ10目的实施ICHQ10模式可达到以下三个主要目的，起到补充或完善地方GMP要求的作用。1.5.1获得产品实现建立，实施和维护一个能提供满足患者，保健专业人员和其他内部和外部人员需求的合质量的药品体系，同时该体系符合管理机构(包括已批准实施的管理文件)的要求。1.5.2控制状态的建立和实现为工艺性能和产品质量开发和使用有效监测和控制体系，以此保证持续的工艺适宜性和操作性。质量风险管理有助于确认监测和控制体系。1.5.3有助于持续改进确定和实施适宜的产品质量改进，工艺改进，差异性减少，创新和制药质量体系改进，以此提高持续满足质量需求的能力。质量风险管理有助于对需要持续改进的领域进行确定和排序。1.6驱动因素通过运用知识管理和质量风险管理，公司可以有效地成功地实施ICHQ10。知识管理和质量风险管理为基于科学和风险考虑的与质量相关的决策提供方法，从而促使1.5章节所述目的的实现。1.6.1知识管理知识管理应从产品开发开始，贯穿产品的商业生命，直到并包括产品终止。例如，采用科学方法的开发活动能为对产品和工艺的理解提供知识。知识管理是获得，分析，保存和传递与产品，生产，工艺和组分相关信息的系统方法。知识来源包括但不局限于先前的知识(公共领域或内部文件);药物开发研究;技术转移活动;产品生命周期内的工艺验证;生产经验;创新;持续改进和变更管理活动。1.6.2质量风险管理质量风险管理是有效的制药质量体系的组成部分。它能为识别、科学地评估和控制潜在的质量风险提供前摄性方法。质量风险管理促进整个产品生命周期的工艺和产品质量的持续改进。ICHQ9为适用于药品质量各个方面的质量风险管理提供原则和例子。1.7设计和内容方面的考虑点(a)制药质量体系的设计、结构和文件系统应合理安排，清晰，有助于共同认识和持续应用。(b)ICHQ10要素的应用需与产品生命周期的各个阶段相适应，应认识到各个阶段的目标不同和所能获取的知识也不同。(c)在开发新的制药质量体系或对现有体系进行改进时，应考虑到公司活动的规模和复杂性。制药质量体系的设计应吸收适宜的风险管理原则。制药质量体系的有些方面是公司层面的，而有些则是对特定的生产场地而言的，制药质量体系的实施效果一般通过生产场地展示出来。(d)制药质量体系应包括合适的工艺，合理的资源和如2.7章所述，确保外包项目和所购买物料的质量的职责。(e)制药质量体系中应确定第2章节中所叙述的管理职责。(f)制药质量体系，如第3章节所述，应包括如下要素:工艺性能和产品质量监测，纠正措施和预防措施，变更管理和管理回顾。(g)绩效指标，如第4章节所述，应确认并运用于制药质量体系，监测工艺的有效性。1.8质量手册应建立质量手册或相应的文件，质量手册应包括制药质量体系的叙述。叙述应包括:(a)质量方针(见第2章);(b)制药质量体系的范围;(c)确定制药质量体系内的程序及它们的顺序，联系和内部相关性。工艺图和流程图是形象地描绘制药质量体系的有用工具。(d)制药质量体系中的管理职责。(见第2章)2管理职责领导力对于建立和维护公司范围内的质量承诺及制药质量体系的实行是必要的。2.1管理承诺(a)高层管理者有着根本的责任去确保一个能达到质量目标的有效的制药质量体系，以及确保管理层的角色，职责和权力在整个公司是确定的，经过沟通的，且赋予实施的。(b)管理应当:(1)参与有效制药质量体系的设计，实施，监测和维护;(2)给予制药质量体系强力可见的支持，并确保其在整个组织内的执行;(3)确保及时有效的沟通和上报流程，以将质量问题呈报到适当的管理级别;(4)确定个人和集体的角色，职责，权力以及与制药质量体系相关的各个组织单位相互间的关系。确保各单位之间的相互作用能在各个组织各个级别得到沟通和理解。地区法规要求有一个独立的有权利履行一定的制药质量体系职责的质量单位/结构;(5)进行工艺和产品质量的管理回顾，及制药质量体系的管理回顾;(6)支持持续改进;(7)调拨合适的资源。2.2质量方针(a)高级管理层应确立质量方针，叙述公司质量相关的整体意愿和方向。(b)质量方针应包括符合可行法规要求的期望，并应能促进制药质量体系的持续改进。(c)质量方针应被公司内所有级别的人员沟通理解。(d)质量方针应被定期回顾以得到持续的效果。2.3质量计划(a)高级管理层应当保证执行质量方针所需的质量目标的确定和沟通。(b)质量目标应得到公司所有相关级别的人员的支持。(c)质量目标应与公司战略相结合，并与质量方针相一致。(d)管理层应当提供适宜的资源和培训以达到质量目标。(e)应当根据质量目标建立，监测，定期沟通，如本文件4.1章节所述，起到适宜作用的衡量进程的绩效指标。2.4资源管理(a)管理层应当确定和提供充足的合适资源(人员，资金，物质，设施和设备)以实施和维持制药质量体系，并能持续地提高其作用。(b)管理层应当确保能源被适宜地应用于特定的产品，工艺或场地。2.5内部沟通(a)管理层应当确保在组织内部建立并实施了适宜的沟通程序。(b)沟通程序应确保公司内各个级别人员的信息的适宜传递。(c)沟通流程应确保产品质量问题和制药质量体系问题能被及时地上报至适宜的管理层。2.6管理回顾(a)高级管理层应当负责对制药质量体系的管理，通过管理回顾来以保证体系始终是合适的并有效的。(b)管理层应当评估工艺和产品质量的定期回顾的结论，及如第3和4章节所述，评估制药质量体系定期回顾的结论。2.7外包活动和物料采购的管理制药质量体系，包括本章节中所叙述的管理职责，外延到对外包活动和所采购的物料的质量的管理和审核。制药公司对确保得当的管理程序，以保证外包活动和所采购物料的质量并承担最终的责任。管理程序应结合质量风险管理并包括以下方面:(a)进行外包活动或选择物料供应商前，评估由第三方进行外包活动或通过确定的供应链提供物料的合适性和能力(如，审计，物料评估，确认);(b)明确质量相关活动涉及方的职责和沟通程序。对于外包活动，合同给方和合同受方之间应有涵盖此内容的书面协议。(c)监测和审核合同受方的表现或供应商的物料质量，确认和落实需要改进的方面。(d)监测原料和物料，确保他们使用约定的供应链，通过经批准的途径供货。2.8产品所有权变更的管理一旦产品所有权发生变更，(如通过收购)管理应考虑到事情的复杂性，并确保:(e)明确继续所涉各方公司在产品所有权发生变更前的职责。(f)已将必要的信息转移。3工艺和产品质量的持续改进本章节叙述了生命周期阶段性的目标和四个具体的制药质量体系要素，它们强化了对区域GMP的要求，以达到ICHQ10目标，明确规定见章节1.5。ICHQ10不再重复叙述所有的区域GMP要求。3.1生命周期阶段目标产品周期每一阶段的目标如下所述:3.1.1药物开发药物开发活动的目标是设计能持续提供预期的性能并满足患者，保健专家，药政机构和内部客户需求的产品及其生产工艺。ICHQ8叙述了药物开发的方法。探索性研究和临床开发研究的结果不在本指南的范围之内，但将用于药物开发。3.1.2技术转移技术转移活动的目标是将产品和工艺知识从开发转移到生产，以在生产厂区内或之间达到产品实现。这种知识是生产工艺，控制战略，工艺验证方法和持续改进的基础。商业生产3.1.3生产活动的目标包括达到产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改进。制药质量体系应确保能经常达到理想的产品质量，能获得适宜的工艺性能，确保控制系列是合适的，改进机会是可确定和可评价的，且知识能持续拓展。3.1.4产品终止产品终止活动的目标是有效地管理产品生命周期的最后阶段。关于产品终止，应采取事先确定的方法管理诸如文件保存，留样和延续性产品评估(比如，投诉处理和稳定性)及根据法规要求进行报告。3.2制药质量体系要素下述要素可能有部分是区域GMP法规要求，但是，ICHQ10模式的目的在于强化这些要素以促进处理产品质量的生命周期。这四个要素是:工艺和产品质量监测系统;纠正预防措施(CAPA)系统;变更管理系统;工艺和产品质量的管理回顾。这些要素的应用需与产品生命周期的各个阶段相适应，应认识到各个阶段的不同之处和目标的差异。在整个产品生命周期，鼓励公司评估能提高产品质量的创新方法的机会。每一要素论述后有一表格，表格内举例说明了每个制药质量体系要素是如何应用于这个产品生命周期阶段的。3.2.1工艺和产品质量监测体系制药企业应规划和执行对工艺性能和产品质量的监测体系以确保维持控制状态。有效的监控体系保证了工艺性能和理想的产品质量的持续性并确定持续改进的范畴。工艺性能和产品质量监测体系应:(a)应用质量风险管理以建立控制策略。控制策略可以包括与以下内容相关的参数和属性:药物和制剂的物料和组份，设施和设备的运行条件，过程控制，成品质量标准，及相关方法和监测和控制的频率。控制策略应能促进及时的反馈/前馈及适宜的纠正措施和预防措施;(b)为分析和衡量控制策略中所确定的参数与属性提供工具(比如数据管理和统计工具);(c)分析在控制策略中所确定的参数与属性以证实后续操作受控;(d)确定影响工艺性能和产品质量的变异来源，通过持续改进活动减少或控制变异;(e)包括来源于内部和外部的产品质量的反馈，如投诉，产品否决，不合格，召回，偏差，审计和官方检查与检查结果。(f)提供知识以增进对工艺的理解，丰富设计的空间(若已建立)，并实现工艺验证的创新方法。表1:工艺性能和产品质量监测在整个产品生命周期的应用开发技术转移商业生产产品终止工艺和产品知识以及对工艺放大活动的监应运用良好的工艺性一旦生产终止，如稳整个开发过程对工艺测能为工艺性能和为能和产品质量监测体定性研究等监测应继和产品的监测能用于成功整合到生产中去系来确保性能受控并续直到该研究完成。建立生产的控制策提供初步的指示。在确定改进领域。应根据区域法规要求略。转移和工艺放大活动继续对已销售产品的中获取的知识有助于实施适宜的措施。进一步发展控制策略。纠正措施和预防措施体系(CAPA)3.2.2制药企业应有一个系统通过对投诉的调查研究，产品否决，不合格，召回，偏差，审计，官方检查和检查结果，及工艺性能趋势和产品质量监测而作出的纠正措施和预防措施。应运用结构化的调查研究方法来确定根本原因。调查研究的努力程度，正式程度和文件系统应与风险水平相当，并与ICHQ9相符。CAPA方法应使产品和工艺得到提高，对产品和工艺的理解得到加强。表2:纠正措施和预防措施在整个产品生命周期内的应用开发技术转移商业生产产品终止探究了产品和工艺的CAPA是反馈，前馈和应运用CAPA，并应在产品终止后，应继变异性。当将纠正措持续改进的有效体评估其效果。续CAPA。应考虑仍施和预防措施整合到系。在市场上的产品的受反复设计和开发的流到影响及其它可能会程中，CAPA方法是有受到影响的产品。用的。3.2.3变更管理系统革新，持续改进，工艺性能和产品质量监测及CAPA都会趋动变更。为了适宜地评估，批准和实施这些变更，一个公司应具有有效的变更管理体系。一般来说，注册文件递交前后的变更管理流程是有些区别的，需遵从区域法规的要求进行注册文件的变更。变更管理体系确保持续改进得到及时有效的执行，并应高度保证变更不会引发不期望的结果。变更管理体系应在生命周期的各个阶段包括如下:(1)运用质量风险管理评估计划的变更。评估的努力程度应和正式程度应与风险水平相当。(2)应根据相关的上市许可，包括设计空间(如建立的话)，和/或现行产品和工艺理解对计划的变更进行评估。如ICHQ8所述，设计空间内的变动不被认为是变更(从注册文件的角度来看)。但是从制药质量体系的立场来看，所有的变更均需经公司的变更管理体系进行评估。(3)计划的变更应得到专家组的评估，专家组需具备如药物开发，生产，质量，法规事务和医学等领域的专长和知识，以保证变更从技术层面上证明是合理的。应对计划的变更设定可能的评估标准。(4)实施后，应对变更进行评估以证实达到了变更目的，且证实对产品质量无有害影响。表3:变更管理体系在整个产品生命周期内的应用开发技术转移商业生产产品终止变更是开发过程的固变更管理体系应当提对于商业化生产，应产品终止后的任一变有部分，应对变更形供记录技术转移活动有正式的变更管理体更均需通过适宜的变成文件;变更管理流过程中对工艺所做的系。质量部门的监测更管理体系。程的正式程度应与产管理和调整的文件。应为适宜的基于科学品开发的阶段相符和风险的评估提供保证。3.2.4工艺性能和产品质量的管理回顾管理回顾应保证在整个生命周期内工艺性能和产品质量得到了管理。根据公司的规模和复杂性，管理回顾可以是不同管理层次的一系列回顾，且要有及时有效的沟通和上报流程以使质量问题能被合理地上报至管理高层并得到审核。(a)管理回顾体系应包括:(1)官方检查和发现，审计或其它评估的结果和对政府当局的承诺;(2)阶段性质量回顾，它可以包括:(i)衡量客户满意度，如客户投诉和召回;(ii)工艺性能和产品质量监测的结果;(iii)工艺和产品变更的效果，包括由纠正措施和预防措施引起的变更。(3)前期管理回顾的跟踪活动;(b)管理回顾体系应确定适宜的行动，如:(1)生产工艺和产品的改进;(2)资源的配置、重组以及人员的培训;(3)知识的获取和发布。表4:对工艺性能和产品质量的管理回顾在整个产品生命周期内的应用开发技术转移商业生产产品终止可以开展管理回顾以管理回顾应包括产品需进行管理回顾以保如上所述，管理回顾保证产品和工艺设计稳定性和对产品质量证所开发产品和工艺应是一个结构化的体的充分性。的投拆之类的项目。能在商业化规模下系，且能支持持续改进生产。进。4制药质量体系的持续改进本章节叙述了管理和持续改进制药质量体系所需开展的活动。4.1制药质量体系的管理回顾管理要有正式的流程，定期地回顾制药质量体系。回顾应包括:(a)衡量制药质量体系目标成果;(b)评估关键绩效指标，这些指标能被用来监测制药质量体系流程的有效性，如:(1)投诉，偏差，CAPA和变更管理流程;(2)外包活动的信息反馈;(3)包括风险评估、趋势分析和审计在内的自我评价流程;(4)外部评估，比如定期检查和发现及客户审计。4.2对影响制药质量体系内外部因素的监测管理监测因素可以包括:(a)形成能影响制药质量体系的法规，指南和质量事项;(b)强化制药质量体系的创新活动;(c)经营环境和目标的变更;(d)产品所有权的变化。4.3管理回顾和监测成效对制药质量体系的管理回顾及内外部因素审核成果可以包括:(a)制药质量体系和相关流程的改进;(b)资源的分配与再分配和/或人员培训;(c)质量方针和质量目标的修订;(d)对审核结果和审核事项及时有效的进行沟通并形成文件，包括将必要的问题上报至高级管理层。5术语表ICHQ10使用了ICH和ISO中的术语定义。在ICHQ10中，像“要求”“等要求”或“需要”等出现在ISO定义中的词眼并不一定反应官方要求。在每个定义之后的括号里会标明术语定义的来源。当没有ICH或ISO术语定义时，ICHQ10自行定义。工艺性能按照该工艺能够生产出满足产品要求的产品。工艺性能的概念也可以统计术语来定义。(ISO9000:2005)变更管理提出，评估，批准，实施和审核变更的系统方法。(ICHQ10)持续改进满足需求的能力得到提高的反复性活动。控制策略源于对现行产品和工艺的理解所做的一套规划性的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包括与药用物质和药用产品物料及组份，设施和设备运行条件，中间过程控制，成品质量标准，关联方法和监测与控制的频率相关的参数与属性。(ICHQ10)纠正措施为减少导致已发现的不合格项或其它不理想情形的起因而采取的措施。(ISO9000-2005)设计空间经论证能保证质量的工艺参数和输入变量(如，物料属性)的多维结合与相互作用。(ICHQ8)驱动因素为实现目标提供方法的工具或流程。(ICHQ10)反馈/前馈反馈:对工艺或系统的实施效果的结果所做的修正或控制。前馈:通过对工艺或系统的预期的实施效果的结果所做的修正或控制。(牛津大学出版社出版的牛津词典，2003年版)反馈/前馈可技术性的应用于工艺控制策略，概念性的应用于质量管理。(ICHQ10)革新引入新技术或方法。(