(1.6)-3-3欧洲皇室病-血友病

欧洲皇室病--血友病我们听过富贵病、公主病，没想到还有个“皇室病”。提到皇室病，我们不得不说起这位“名噪一时”的维多利亚女王。维多利亚女王在19世纪时缔造了"日不落帝国"的伟大神话，但不幸的是女王本身是血友病基因的携带者，她通过联姻将血友病基因传给了欧洲的各个王室。她的这种病首先是遗传给了她的子女，这些亲王、公主再与欧洲各王室联姻，导致血友病在欧洲王室内蔓延，甚至多位王室成员相继去世。这个被称作"皇室病"的血友病究竟是种什么样的疾病？它是怎么蔓延到整个欧洲王室？今天和大家一起来聊聊“血友病”。凝血功能发生障碍血友病其实并非欧洲王室专属，据统计，我国就约有10万名患者。什么是血友病（hemophiliaorheamophilia）？它是一组先天性遗传性凝血因子缺乏而导致的凝血功能障碍的出血性疾病。当血管破裂出现伤口时，血液就会顺着伤口外流。同时，身体会启动一系列的凝血反应来堵住这个伤口避免血液外流。这是人体正常的凝血过程。但是，在血友病人体内由于基因的缺陷，导致凝血过程中重要的VIII因子（甲型血友病）或者IX因子（乙型血友病）缺乏或者功能缺陷，使得伤口处无法正常止血（如下图）。因此，一旦出血，就会“血流不止”。但在生活中，出血是随时都可能会发生的。即便我们在跑步或者做深蹲时，腿部毛细血管都会有破裂的症状，健全人是能以毫秒级的速度进行止血，以至于人本身根本察觉不到。而血友病患者受伤后，血液由于不容易凝固导致持续出血，皮肤、粘膜常因轻微碰撞出现淤青或血肿，膝盖、脚踝等关节因创伤、行走过久、运动而出现积血和反复血肿，最终导致关节畸形而无法行走。如果在肾脏、胃肠道或者大脑等重要器官出现大出血，则可能是致命的。X染色体连锁隐性遗传血友病的遗传方式是通过X染色体连锁隐性遗传。我们知道，在人类的23对染色体中，有22对为常染色体，另两条与性别分化有关，称为性染色体，在女性为XX，在男性为XY。而决定人体凝血功能的相关基因，就位于X染色体上。由于男性就只有一条X性染色体，所以男性一旦携带了带有致病基因的X性染色体，就会发病。而女性有两条X性染色体，所以女性只有同时携带两条带有致病基因的X性染色体才会发病，携带一条带有致病基因的X性染色体不会发病。维多利亚女王只携带了一条带有致病基因的X性染色体，所以她是血友病致病基因的携带者但不发病。根据遗传规律（XX，XY两两组合），她的后代不论男女，都有50%的概率获得来自母亲的致病基因。如果血友病的男性患者与血友病的女性携带者结婚生育。根据遗传规律，生育的男孩有50%的可能为血友病患者，50%的可能为正常；如果生育的是女孩，发病或血友病基因携带的可能性均为50%。而血友病男性患者与健康女性结婚生育，根据遗传规律，他们生的儿子不会遗传到血友病，是健康的；他们的女儿100%是血友病基因的携带者，但不发病。同理，如果是血友病男性患者与血友病女性患者生育结婚，他们的子女不管男女都会100%患血友病。但即便是父母双方都不携带致病突变，子女本身基因突变也是有可能导致血友病发生的。维多利亚女王是家族第一个血友病基因携带者，而她的祖辈中没有人患有此病，因此推测她的血友病基因是由于母亲生育过程中发生了突变。如何避免这种遗传悲剧目前血友病仍缺乏有效的根治方法，止血和预防出血仍然是主要对症治疗的手段。补充凝血因子是一种有效方法，但长期使用费用非常昂贵。对于血友病或携带有相关基因的夫妻来说，其实是可以避免这种遗传悲剧不再重演的。血友病是一种单基因遗传病，随着基因组技术的飞速发展，基于基因组学新技术的基因检测可以准确、快速地对多种单基因遗传病进行分析。所以血友病或携带有相关基因的夫妻可通过产前咨询和基因检测，提前干预，防止血友病患儿的出生。比如血友病中常见的甲型血友病和乙型血友病，它们的致病基因分别是F8和F9，通过对这两个基因进行测序和生物信息学分析，便能获取基因变异信息，发现致病突变。华大基因一直致力于降低中国的出生缺陷，并将单基因遗传病作为华大基因科研的重要方向。华大基因在2010年启动了“千种单基因病计划”，先后与美国费城儿童医院、瑞典卡罗林斯卡医学院、丹麦哥本哈根大学、中南大学湘雅医院和安徽医科大学等国内外150多家医院和研究所开展了合作，并在国内外顶尖杂志上发表了100多篇单基因病研究的文章。目前，针对不同系统或疾病，华大基因开发了一些列单基因遗传病的panel，可检测10大系统疾病，共涉及2000多种疾病，3000多个基因，可经济、快速、准确地进行单基因遗传病的检测。安孕可TM单基因遗传病携带者筛查是由华大基因推出的综合性遗传病基因检测产品，仅需抽取5mL外周血或2mL唾液，即可一次性检测包括血友病在内的8种、10种或69种常见的单基因遗传病，快速准确地帮助育龄夫妇了解自身致病突变携带情况，提示生育患儿风险，决策最佳生育计划，孕育健康宝宝。所以，遗传咨询、基因检测和产前检查/诊断是有效的避免严重遗传病发生的重要手段。——此素材节选改编自/a/134680568_623347血友病血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，血友病被收录其中。

分类1.血友病A（血友病甲），即因子Ⅷ促凝成分（Ⅷ：C）缺乏症，也称AGH缺乏症，是一种性联隐性遗传疾病，女性传递，男性发病。2.血友病B（血友病乙），即因子Ⅸ缺乏症，又称PTC缺乏症、凝血活酶成分缺乏症，亦为性联隐性遗传，其发病数量较血友病A少。血友病B患者的出血症状多数较轻。3.血友病C（血友病丙），即因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症，又称PTA缺乏症、凝血活酶前质缺乏症。为常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，是一种罕见的血友病。

15～20/10万男孩中有发病，此发病率在所调查的不同的种族和地域之间没有差异。发病率以血友病A最多占85%，血友病B占15%，血友病C较少见。临床表现（一）血友病A1.出血为本病主要的表现。终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。出血程度及发病的早晚与患者血浆中FⅧ活性水平有关。根据出血轻重与血浆中凝血因子活性的水平，将本病分为4型：（1）重型

血浆中FⅧ活性<1%，常在2岁以前就出血，在婴儿开始学爬、学走后出现出血症状，甚至结扎脐带时出血不止。患者出血部位多且严重，常有皮下、肌肉及关节等部位的反复出血，关节内血肿畸形多见。此外，还可见肾脏出血导致血尿、胃肠道出血、腹腔内出血，肺、胸腔、颅内出血少见。（2）中间型

FⅧ活性为1%～5%，起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节出血，但反复次数较少，严重程度也轻于重型。（3）轻型

FⅧ活性为5%～25%，出血多在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，出血轻微，可以正常生活，参加运动，偶尔发生关节血肿。（4）亚临床型

只有大手术后才发生出血，实验室检查可以证实为本病，FⅧ活性为25%～40%。

一般而言，凡出血症状出现越早，病情越重，随年龄的增长，出血症状可逐渐减轻，有时可出现无出血症状的缓解期。出血可在创伤后数小时或数天后发生，也可在创伤或手术后即渗血不止。2.出血所导致的压迫症及并发症出血形成血肿后可导致压迫症状：（1）周围神经受累

发生率为5%～15%，病人有麻木、剧痛、肌肉萎缩。（2）上呼吸道梗阻

口腔底部、喉、舌、扁桃体、后咽壁或颈部的严重出血甚为危险可引起窒息。（3）压迫附近血管

可发生组织坏死。（二）血友病B血友病B也可出现类似于血友病A的典型症状。不同点在于：①血友病B重型患者（FⅨ活性小于2%）较血友病A少，而轻型较多，因此临床表现较血友病A为轻；②女性传递者也可出血；③发生抗FⅨ抗体者较少，仅占1%。（三）血友病C因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症症状轻，有时仅在手术、拔牙或损伤后出血；其传递者一般无临床症状，但拔牙后，较正常人容易出血；FⅪ缺乏症常合并其他先天性凝血因子异常，如合并FV、Ⅶ缺乏症。检查1.一般项目血小板计数正常，束臂试验阴性，出血时间正常，血块回缩正常；凝血酶原时间正常，凝血酶时间正常，纤维蛋白原定量正常；凝血时间延长为本病的特征，但仅在FⅧ：C活性低于1%～2%时才延长，>4%可正常。2.初筛试验凝血酶原消耗试验（PCT）、活化部分凝血活酶时间（APTT，当因子Ⅷ、Ⅸ的活性减少至正常的30%时，即可延长，可以检测轻型患者）、简易凝血活酶生成试验（STGT）有助于轻型和重型血友病A、B的诊断。3.确诊试验可用APTT、STGT、Biggs凝血活酶生成（BiggsTGT）纠正试验来鉴定血友病类型。如凝血酶原消耗及凝血活酶生成试验不正常时，可做纠正试验。正常血浆经硫酸钡吸附后，尚含有FⅧ、FⅪ；正常血清中含有FⅨ、IXa因子，因此如果患者血浆的部分凝血活酶时间仅被正常硫酸钡吸附血浆纠正时，为FⅧ缺乏症；仅被正常血清纠正时，为FⅨ缺乏症；如二者皆可纠正，则为FⅪ缺乏症。可将三者加以鉴别。4.FⅧ、FⅨ、IXa因子活性测定采用凝血酶原时间一期法，将已知有关因子缺乏的血浆作为基质血浆，加入兔脑浸出液、白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆或血清后，按凝固时间制成有关因子活性曲线后，对受检标本进行换算。5.FⅧRAg的测定血友病A患者血浆中含量正常或增高。6.FⅧCAg的测定在血友病A患者中，血浆Ⅷ：CAg与Ⅷ：C平行减少。7.VWFAg的测定血友病A患者正常或增高。8.基因诊断血友病分子水平存在着显著的遗传异质性，基因诊断血友病是一种有效精确快速的方法，目前主要采用PCR进行基因分析。9.血友病A携带者及胎儿期的诊断和遗传咨询大多数血友病A携带者血浆中因子Ⅷ：C的水平仅为正常妇女平均值的50%。近年来，大多数人认为检测Ⅷ：C与ⅧR：Ag的意义较大，70%～98%的携带者比值小于正常。在妊娠第8～12孕周，通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样，用放射免疫微量法测定ⅧR：Ag及Ⅷ：C，可在产前诊断胎儿是否患血友病，以便考虑中止妊娠问题。近年来基因诊断技术的开展，目前已应用于对传递者及产前的检查。鉴别诊断1.血管性假血友病又称vonWillebrand氏病，为常染色体显性遗传、III型为隐性遗传，男女均可患病。家系调查也有助于区别；出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性，血小板粘附率降低，对瑞斯托霉素血小板无聚集反应，血浆中因子Ⅷ：C/ⅧR：Ag的比例增高或正常，血浆中VW因子缺乏或减少，而血友病A除Ⅷ，C和Ⅷ：C/Ⅷ：Ag比例降低外，其他实验室检查均正常。2.获得性第Ⅷ因子减少常见于甲亢、弥散性血管内凝血等疾病，以往无出血史，无家族史，两性均可发病；临床伴有原发性疾病症状和体征，凝血因子的减少除第Ⅷ因子外尚有其他因子不足，不难与血友病A鉴别。3.凝血酶复合体减低症出血症状及凝血时间与血友病A相似，但患者凝血酶原时间延长，维生素K治疗有效。治疗1.局部止血治疗伤口小者局部加压5min以上；伤口大者，用纱布或棉球蘸正常人血浆或凝血酶、肾上腺素等敷于伤口，加压包扎。国外有人配制止血剂内含冷沉淀5ml、氨基己酸750mg、凝血酶50U于生理盐水中，当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时，可外用止血，疗效较好。关节腔内出血时应减少活动，局部冷敷，当肿胀不再继续加重时改为热敷。2.替代疗法是治疗血友病的有效方法，目的是将患者血浆因子水平提高到止血水平。当FⅧ：C水平达正常人的3%～5%时，患者一般不会有自发性出血，外伤或手术时才出血；但重型患者，出血频繁，需替代治疗。（1）输血浆为轻型血友病A、B的首选治疗方法。但由于用量过多易致血容量过大，其应用受到限制。（2）冷沉淀物冰冻（-20℃）冷沉淀制剂中，每袋含因子Ⅷ的活性平均为100U，可使体内因子Ⅷ的血浆浓度提高到正常的50%以上。具有效力大而容量小的优点。室温下放置1h，活性丧失50%，冷冻干燥存于-20℃以下可保存25d以上。适用于轻型和中型患者。（3）因子Ⅷ、Ⅸ浓缩剂为冻干制品，每单位因子Ⅷ、Ⅸ活性相当于1ml正常人新鲜血浆内平均的活性。每瓶内含200U，每千克体重注入1U的因子Ⅷ，可使体内Ⅷ因子的活性升高2%，但注入每1U因子Ⅸ仅提高活性0.5%～1%。因子Ⅷ及Ⅸ在循环中的半衰期短，必须每12h补充1次，以维持较高因子水平，控制出血。（4）凝血酶原复合物（PPSB）每瓶200U，相当于200ml血浆中含有因子Ⅸ，适用于血友病B。（5）重组FⅧ的替代治疗优点是不受病毒污染，药代动力学试验表明其与血浆FⅧ的生物半寿期极其相似，从1987年始，已试用于临床，与血浆FⅧ作用相同，亦无明显的毒副作用。3.DDAVP（1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素）一种人工合成的抗利尿激素衍生物，有抗利尿及增加血浆因子Ⅷ水平的作用，静脉注射后可使Ⅷ：C及ⅧR：Ag增加2～3倍。适用于轻型血友病和血友病传递者。4.替代治疗的不良反应（1）肝炎见于40%～50%经常使用血制品者，转氨酶可持续升高，肝功能异常占50%以上，尤其是儿童患者；现用干扰素γ治疗丙型肝炎300万U，3/周，共6个月。（2）溶血FⅧ浓缩剂制备于大量混合血浆中，不同程度上存在IgM和IgG型抗A、抗B同种凝集素，大量接受FⅧ浓缩剂治