第二篇中枢神经系统药理

第二篇中枢神经系统药理演示文稿第一页，共五十三页。优选第二篇中枢神经系统药理第二页，共五十三页。人的一生中有三分之一的漫长时光是在睡眠中度过的。可是您是否拥有过真正健康的睡眠呢？

睡眠量

睡眠质量

最佳睡眠时间充足的睡眠，均衡的饮食和适当的运动是健康生活的三个鼎足。第三页，共五十三页。睡眠是指复发的惰性和不反应状态。睡眠时意识水平降低或消失，大多数的生理活动和反应进入惰性状态。睡眠是一种过程，在这个过程中，全身包括中枢神经系统都得到恢复和休息。睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增加，有利于促进机体生长，并使核蛋白合成增加，有利于记忆的储存。白天学习的内容通过夜间的睡眠可以得到巩固。第四页，共五十三页。通过睡眠，可以使疲劳的神经细胞恢复正常的生理功能，使精神和体力得到恢复。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的重要组成部分，对保持人体的身心健康具有十分重要的意义。第五页，共五十三页。因此，我们并不是为了睡眠而睡眠。而是为了第二天更加灵活，更加精神焕发。如果前一天的睡眠不足，第二天需要的睡眠量就会增加。睡眠太少往往会欠“睡眠债”，就像银行取款透支一样。最后，身体会要求你偿还这些欠债。第六页，共五十三页。“睡眠和空气、食物、水一样，是人类生活的基本必须品”。“睡眠与饮食、运动共为健康三个鼎足”。生活质量：吃、穿、住、行、睡。正因为如此，失眠被视为健康的大敌。“黑暗中的杀手”-失眠症就在我们身旁。第七页，共五十三页。在生活节奏越来越快的今天，睡眠日益成为现代人的“奢侈品”。现代人由于工作繁忙，加上夜生活多姿多彩，平均睡眠时间比90年前的人少了一个半小时。与此同时，由于各种因素引起的失眠已经成为威胁人类健康的疾病。第八页，共五十三页。在世界范围内，大约三分之一的人都曾遭过失眠症的折磨，其中三分之一已属于重度失眠。中国约有三亿成年人患有失眠等睡眠障碍，主要分布在经济相对发达地区。（中华医学会）中国成年人中有42.7%的人存在睡眠障碍的困扰，而他们之中仅有25%的人曾去过医院寻求治疗。（科学工作者统计）第九页，共五十三页。数字失眠只喝水不进食可活7天，而不睡眠只能活4天。全世界约20%－30%的成年人患失眠症，但当中70%的人从来没有想到这也是一种疾病。50%的工地事故由嗜睡引起，嗜睡也是45%车祸事件的主要原因，而嗜睡常是失眠的结果。三成高血压和二成心脏病由不良睡眠引发。失眠者中患抑郁症的人数为正常人的3倍，患焦虑症和抑郁症的人98%失眠。第十页，共五十三页。就医疗实践的整体情况来看，睡眠疾病还没有被大多数医生所重视。以至于睡眠疾病成为一种经常被漏诊并且治疗不当的疾病。因此，开展睡眠疾病的医学教育以及睡眠科学知识的普及是非常重要的。第十一页，共五十三页。

睡眠生理学人类睡眠生理于1929年因脑电波的应用才渐渐揭开。正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep，NREMS）和快动眼睡眠（rapid-eyemovementsleep，REMS）二个时相。而非快动眼睡眠又分四阶段，其中第三、四阶段又可合称为慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）。

第十二页，共五十三页。NREMS第一阶段是由清醒进入睡眠的过渡期，之后渐渐进入第二、三阶段，再进入深眠的第四阶段，深眠一段时间后再进入REMS，之后又进入NREMS（1-4阶段），这样周而复始。NREMS的深睡状态，随年纪增大而减少。尤其到了五十岁后NREMS

的深睡阶段减少，到了七十岁，几乎消失，但REMS则不变，故较难入睡，所以老年人睡眠障碍也增加了。第十三页，共五十三页。睡眠疾病美国是睡眠疾病研究起步较早的国家。在美国注册与睡眠有关的疾病已达88种之多；不仅包括失眠症，而且还包括其他严重疾病，例如嗜睡症，梦游症（夜行症），不宁腿综合症，阻塞性睡眠呼吸暂停等。第十四页，共五十三页。第一节失眠症的临床基础失眠症：是以难以入睡和睡眠维持困难为特征的最常见睡眠障碍性疾病，是睡眠质量或数量达不到正常需求的一种主观体验，常与精神障碍和躯体疾病相伴。一病因和发病机制（1）病因①心理因素：焦虑紧张、忧愁烦闷、激动愤怒和抑郁等；②生理因素：过饥、过饱、过劳、性兴奋、饮用茶水和咖啡等；③疾病因素：疼痛、瘙痒、咳嗽、多尿和各种精神障碍等；④环境因素：生活习惯改变、更换住所和睡眠环境嘈杂等；⑤生活节律因素：睡眠节律紊乱，如时差反应、夜间工作和白天睡眠过多等；⑥药物因素：应用甲状腺激素、咖啡因、氨茶碱、口服避孕药等；第十五页，共五十三页。（2）发病机制①生物钟老化：衰老可导致生物钟的驱动型和节律性衰退，造成人体难以适应环境而产生失眠；②中枢神经递质紊乱③应激性生活事件、人格和性别人际关系、环境适应不良等应激事件第十六页，共五十三页。二、临床表现常表现为入睡困难、睡眠表浅、易醒、多梦、早醒和白天思睡疲乏等。三、分类（1）按临床表现分类：入睡困难型（入睡时间>30min）、维持困难型（夜间觉醒>2次）、早醒型（凌晨早醒后无法继续入睡）、睡眠浅表型（睡眠浅而多梦）、日间残留效应型（次晨头晕乏力等）。（2）按病程分类：急性失眠（病程小于4周）、亚急性失眠（病程大于4周小于6个月）、慢性失眠（病程大于6个月）。（3）按严重程度分类：轻度、中度、重度。第十七页，共五十三页。四失眠诊断

一般情况问诊；睡眠专项问诊目前经典的方法是采用多导睡眠图（PSG）。多导睡眠图综合了脑电图、心电图、眼动图、肌电图和呼吸描记器等多种生理检测仪，可以更多的收集睡眠中的各种生理变化，对于失眠程度的判断及失眠症的鉴别诊断有很大帮助。第十八页，共五十三页。五失眠的危害

导致身体免疫力下降，对各种疾病的抵抗力减弱；引起记忆力减退、头痛；影响工作、学习和生活；可导致植物神经紊乱；可引起老年痴呆症；使人过早衰老，缩短寿命；儿童睡眠不足会影响身体的生长发育。

第十九页，共五十三页。六失眠的治疗策略失眠症可能来自各种不同、甚至是共存的不同病因。对慢性失眠症来说，能致睡眠障碍的主要影响因子还可随时间推移而有所变化；科学的睡眠障碍治疗策略应着眼于寻求并解决任一引致失眠症的病理和心理因子。第二十页，共五十三页。七失眠的药物治疗

非药物治疗心理治疗：心理分析、认知疗法、认知行为治疗和音乐治疗。生物钟调节：改变生活方式，调整紊乱的生物钟节律；药物治疗第二十一页，共五十三页。下面的观念有助于改善睡眠

一定的体力活动，疲劳了自然容易入睡；不要喝茶，不饮用其他易引起兴奋的饮料；每个人入睡时间的长短不同，不必顾虑；所需睡眠时间因人而异，只要没有严重的睡眠不足感，就无需为睡眠时间较短而担心；接连几个晚上睡眠较差也不要焦虑，可以听其自然、疲劳了总会睡好；任何人的睡眠都呈现周期性变化，并非每晚都睡得一样好。

第二十二页，共五十三页。第二节失眠的治疗药物分类目前，临床用于失眠症治疗的药物主要包括：一、调节睡眠周期的药物

(1)非选择性苯二氮卓受体激动剂：地西泮、硝西泮和艾司唑仑；（2）选择性苯二氮卓受体激动剂：唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆等；（3）褪黑素受体激动剂：雷美替胺等。二、缓解失眠症伴随症状的药物（1）抗焦虑药：丁螺环酮和坦度螺酮等（2）抗抑郁药：氟西汀、帕罗西汀和曲唑酮等（3）抗精神病药：氯氮平和利培酮等；（4）抗组胺药：苯海拉明和异丙嗪等；三、天然保健物质复方氨基酸助眠剂和复方维生素B12助眠剂等；第二十三页，共五十三页。第三节失眠症的常用治疗药物失眠的药物治疗

巴比妥类

（barbiturates）

本类药物是巴比妥酸的衍生物，主要作用机制为阻断脑干网状结构上行激活系统。此类药物作用基本相同，但由于其化学结构的某些差异，以致各药物的脂溶性及体内消除方式不同，因而作用出现快慢，持续久暂也各不相同。

第二十四页，共五十三页。第三节失眠症的常用治疗药物根据用药后睡眠时间维持久暂可分为长效类（巴比妥、苯巴比妥，6-8h）、中效类（异戊巴比妥、戊巴比妥，4-6h）、短效类（司可巴比妥，2-3h）及超短效类（硫喷妥钠，1/4h）。第二十五页，共五十三页。第三节失眠症的常用治疗药物Benzodiazepines（BZD）类BZD自二十世纪60年代开始使用，因安全性高很快取代了Barbiturate。它的主要机理是在神经元细胞与GABA（γ-aminobutyricacid）receptor结合，增加Chloridechannel通透性。因而强化了神经系统的抑制作用，也因此产生了镇静、安眠，肌肉松弛，抗痉等作用。

第二十六页，共五十三页。第三节失眠症的常用治疗药物按照各药作用持续时间的长短，BZD类可分为长、中、短效几种类型。

短效药物的代表是三唑仑(triazolam，三唑安定，商品名海乐神)，其半衰期为3.5h；中效药物有舒乐安定（艾司唑仑）、羟基安定、氯羟安定、阿普唑仑；长效药物有地西泮（diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam，氟安定）、硝西泮（nitrazepam，硝基安定）。第二十七页，共五十三页。一般半衰期短的比半衰期长的显效快，抑制呼吸弱，白日没有或只有轻微的残留作用。短效BZD类容易成瘾，撤药时容易发生反跳性失眠，这种反跳与用药剂量无关，甚至使用1-2次即可发生。对此可逐渐减少药量，直至停药，或用长半衰期BZD类替代，或替代后再逐渐减量，并给予心理治疗。第二十八页，共五十三页。第三节失眠症的常用治疗药物一、调节睡眠周期的药物1、非选择性苯二氮卓受体激动剂是基础医疗机构最为常用的镇静催眠药物主要有地西泮、氯氮卓、硝西泮、三唑仑和艾司唑仑等。【地西泮（安定）】药动学与体内过程：口服吸收迅速，可达血药浓度峰值。肌内注射吸收慢，静脉给药效果好。血浆蛋白结合率在95%以上，易透过血脑屏障，主要在肝脏经肝药酶代谢形成活性产物，最后经肾脏排泄。易通过胎盘并可经乳汁排泄。第二十九页，共五十三页。药理作用与临床应用（1）抗焦虑：小剂量可改善焦虑症状。（2）镇静催眠：剂量增大，有镇静及催眠作用。（3）抗惊厥、抗癫痫；（4）中枢性肌肉松弛；（5）急性酒精戒断；作用机制：能够增加cl-通道开放频率，增强GABA能神经传递功能和突触抑制反应。不良反应（1）中枢神经元系统反应，表现为嗜睡、头晕、步履不稳和共济失调。第三十页，共五十三页。（2）耐受性和依赖性，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。（3）急性中毒，表现为中枢神经系统一直、嗜睡、头晕，言语含糊不清、意识模糊等特殊人群用药：（1）老年人：剂量减半，速度放缓（2）儿童：最多剂量不超过1omg（3）妊娠期、哺乳期妇女：尽量避免使用，（4）肝功不全者肝药酶对地西泮代谢减弱，剂量应减半（5）肾功能不全或透析患者无需调整剂量。第三十一页，共五十三页。用药注意事项（1）用药期间避免吸烟、饮酒、饮用咖啡、饮用葡萄汁和高脂饮食；（2）易成瘾，与其他具有依赖性的药物合作，发生依赖性的危险性责正经。（3）严重的精髓抑郁可使病情加重，甚至产生自杀倾向，应采取预防措施；（4）初始用用量，分次注射时总量应从初量算起；（5）静脉注射过快可导致呼吸暂停、低血压、心动过缓或心跳停止；（6）长期用药停药要逐渐减量，不要骤停。第三十二页，共五十三页。（7）癫痫患者停药可诱发癫痫状态（8）可减低肌张力致运动障碍；（9）原则上不应作连续静脉注射（10）药物可能沉淀在静脉输液管壁上，或容器及导管上。药物相互作用

a配伍禁忌b合用后地西泮的作用增强

c合用后地西泮的作用减弱禁忌症：过敏者、妊娠期及脯乳期妇女，6个月内的婴幼儿、青光眼和重症肌无力。第三十三页，共五十三页。失眠只使用Benzodiazepines

不能解决问题我们要强调的是，如果长期使用有以下缺点：依赖性（Dependence）及耐受性（Tolerance）：

BZD使用两星期以上就会产生Dependence及Tolerance，而此时需不断地增加剂量，当长时间地使用大量安眠药，导致GABAreceptor全被占满了，再多的安眠药也无法再强化GABAsystem，病人即使服用10、20颗安眠药也无法获得充足睡眠，而只会让次日宿醉（Hangover，延续效应）副作用（sideeffect）更大。

第三十四页，共五十三页。Inadequatesleep：长期使用安眠药常听病人抱怨无法真正熟睡，第二天常有昏昏沉沉、头脑不清的感觉。

健忘、情绪低落：基本上BZD是抑制脑部视丘活动而导入睡眠，但同时也抑制脑部其他活动而产生了健忘，注意力不集中、乏力、情绪低落问题。即使近来发展具有Selective特性的唑吡坦（zolpidem）也无法避免上述三个缺点。第三十五页，共五十三页。新型非BZD类药物近年来，新型非BZD类镇静催眠药发展较快。显著的药理学特异性和短消除半衰期赋予了新型非BZD类药物重要益处。已用于临床的新药有唑吡坦（zolpidem）、佐匹克隆（zopiclone）及扎来普隆（zaleplone）。第三十六页，共五十三页。2选择性苯二氮卓受体激动剂唑吡坦（zolpidem）：选择性与激动ω1亚型，具有较强的镇静催眠租用，无抗焦虑、抗惊厥及肌松作用。缩短入睡时间，减少夜间觉醒次数，增加总睡眠时间和改善睡眠质量，对快动眼睡眠无影响，醒后可保持警觉，无精神运动性障碍，无明显停药后反跳性失眠和药理耐受性。第一个新一代非BZD类药物，1988年首次在法国上市，商品名Stilnox(舒睡晨爽)。

第三十七页，共五十三页。半衰期短（2.5h），在体内不产生活性代谢产物，治疗剂量下不产生蓄积和残余作用，长期作用不产生耐受性；可保持正常的睡眠结构，可增加睡眠周期中的NREMS，与BZD类药物不同的是对REMS或SWS影响很小，不破坏睡眠周期，类似生理状态；就作用时间来说，睡时用药更可能促进整个夜晚睡眠改善；在治疗剂量内不会产生失眠反弹和戒断综合征；安全性非常好且无用药禁忌，尽管制造商不推荐用于妊娠妇女。第三十八页，共五十三页。佐匹克隆（zopiclone）疗效与BZD类似，可以缩短入眠时间，减少觉醒次数及时间；增加NREMS，但较BZD的延续效应少，能更好的改善白日状态。是目前首个可以长期用于改善入睡困难和维持睡眠质量的药物，疗效好，不良反应少。安全性问题（在美国未得到上市批准，仅在欧洲上市）。第三十九页，共五十三页。扎来普隆（zaleplone）1999年上市（美国、丹麦、瑞典）；帮助入睡的疗效类似于唑吡坦，能明显改善前半夜的睡眠质量，第二天无宿醉作用；起效十分迅速，口服后1h左右达到峰浓度，在上床睡觉之时服药效果最佳；具超短半衰期（1h），用药4h后几乎已无任何残余效应，故对难于入睡或夜间醒后难于再次入睡的失眠症最为适宜。第四十页，共五十三页。药理学特点ω1受体选择性强，对ω2受体的亲和力较弱，对记忆和情绪的影响相对较弱；药动学性质好，半衰期0.9-1.1h，三种主要代谢产物均没有药理活性；安全性好，后遗作用较小，长期或短期使用本品时，极少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反弹性睡眠障碍。第四十一页，共五十三页。扎来普隆独特的作用机制和药物动力学特点，使其真正是在“必要的基础上”给药，既可在睡前服用，也可在夜间难眠时服用以保证至少4小时的睡眠休息。最新的失眠治疗趋势，故励患者“只要有需要就可以用药”，不必担心药物依赖的问题。第四十二页，共五十三页。3褪黑素受体激动药褪黑素也称松果体素、美乐托宁（melatolin，MT），是由松果体分泌的含有色氨酸成分的激素；对睡眠的调节作用显得尤为突出，具有镇静催眠，调节睡眠-觉醒周期，改善时差反应等综合作用；雷美替胺：第一个用于临床的褪黑素受体激动剂。可用于慢性失眠症的治疗，特别是老年性失眠、睡眠节律障碍等，是自苯二氮卓类药物应用来，治疗失眠症的唯一无滥用和依赖性的处方药。第四十三页，共五十三页。二缓解失眠症伴随症状的药物抗焦虑药：丁螺环酮、坦度螺酮，可作为苯二氮卓增效剂，可抑制过多的5-HT受体（5-羟色胺受体）产生抗焦虑作用，但无镇静、肌松弛和抗惊厥作用。

5-HT神经递质是一种行之有效的能量平衡调制器，主要分布于松果体和下丘脑，可能参与食欲、睡眠控制，记忆和学习，体温调节，情绪，性和致幻行为，心血管功能，肌肉收缩，调节内分泌和抑郁等生理功能的调节。第四十四页，共五十三页。抗抑郁药：主要有氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛、曲唑酮和马普替林等，可用于伴有抑郁症的失眠患者；抗精神病药：氯氮平、利培酮、奥氮平等，主要用于重度精神障碍的睡眠紊乱。抗组胺药：苯海拉明、异丙嗪等，仅用于因皮肤过敏而无法入睡的患者。第四十五页，共五十三页。催眠药使用时应当注意的问题：不是万不得已不要轻易使用安眠药；按量服药；