仿制药药理毒理要求与问题程鲁榕课件

（仅代表个人观点）

2011.1仿制药药理毒理要求与问题

一、概述

二、技术要求与问题三、小结

仿制药

一、概述

二、技术要求与问题三、小结

仿制药

张华吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)

科学选择被仿制药关注当下临床价值评价（历史、审评审批、国家标准）扎实的药学研究基础数据较全面的临床安全、有效研究支持有力的非临床安全、有效研究支持

优选基础上

保证仿制药可替代被仿制药

仿制药研发与评价核心

IMS公司:未来5年仿制药销售额将以14%～17%速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%。2008年全球将有年销售额约200亿美元的药品面临专利过期。

[1]中国商品网.2008年全球药品市场预测[EB/OL]..[2009-03-12].

机遇

拉氧头孢抗菌活性：R异构体>S异构体

R型与S型在体内的比值随用药时间延长而改变

R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。

报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为特征有差异，而HPLC测定不能区分该差异。

《药品注册管理办法》

第八十三条

已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。

关注安全性问题

SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险盐酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应-用于减肥风险大于利益

关注安全性问题SFDA关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010）2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）及其复方制剂的上市许可。

已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关。同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。

申报资料审查

化学药品5、6类(1253)

-184（15%）-496（40%）中药、天然药物8、9类(197)-28（14.2%）

-51（25.8%）问题-完整性、数据真实性药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理避免遗漏重要研究-退出审评程序-补充资料

一、概述

二、技术要求与问题三、小结

仿制药

仿制药国内国外

仿制药相关技术要求化药:3、6类中药、天然药物：9类生物制品：15类

3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

化药注册分类3

药理毒理16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。

24、生殖毒性试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。

化药注册分类3

6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。

一般不要求进行动物研究16、药理毒理研究资料综述。+

关注：-异构体、多晶型等影响-注射剂、外用制剂、特殊制剂

必要的动物试验

化药注册分类66.已有国家药品标准的原料药或者制剂。

仿制药和原创药的五个一致

（成分、剂型、标准、有效性、安全性）必须是大生产条件下的样品

参比制剂的对照研究

化药注册分类6

注册分类9仿制药指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。中药

注册分类9

第十一条仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究……

中药注册管理补充规定

国食药监注[2008]3号,1/08

中药、天然药物

仿制促孕、保胎、催乳类制剂，处方中含现代报道有遗传毒性、生殖毒性或可疑阳性的中药-遗传毒性?-生殖毒性？

成份占总固体>90%

过敏性溶血性刺激性

一般药理急性毒性长期毒性过敏性溶血性刺激性

成份占总固体<90%

中药、天然药物注射剂基本技术要求

07.12申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占总固体90%以上的有效成分

保证中药或天然药物仿制的一致性问题药品标准不明确（46%）处方不完整，缺少药味剂量无制法或制成总量关键工艺参数不明确-XXX原质量标准不明确，且标准来源无出处-XX提取物，仿制原料药，原标准处方量和制成总量均不明确，而且在制法中无具体的提取溶剂使用量和处理时间

15.已有国家药品标准的生物制品。

药理:

药效+药代±

毒理:

一般药理+急毒+长毒+免疫毒性±

生物制品15

侧重比较分析制备工艺、质量标准和生物学活性（必要时包括药代）与已上市销售制品的一致性。如与已上市制品基本相同-立题成立

不同工艺或采用纯化溶剂不同-同样产品内在质量的差异美：-rTPA由原转瓶培养改为悬浮培养-活性降低；-凝血因子Ⅷ病毒灭活工艺改为加热法使用6月，多数人产生抗体

生物制品15毒理：一种相关动物

长毒：一个月药效：1－2项主要药效稳定性差-易失活特异性强-动物种属免疫原性-生物活性多组织亲和性-作用广泛

申请减免药理毒理研究:结合质量标准中的活性检测综合考虑,充分确证其与已上市制品的一致性生物制品15

仿制药研究关注

立题优选各技术环节

立题优选的背景调研

被仿制药的疗效与安全性评价-临床所处地位-上市后国内外最新评价-重要ADR、修改说明书信息

安全性、有效性研究和评价关注

某些早期上市药品-缺乏充分的研究-说明书不完善，临床信息或缺-缺少系统再评价，存在安全、有效问题立题时：-充分调研已上市药品分析安全、有效和质量可控信息的完整性、适应证定位的合理性，判断研发必要性-相应研究安全、有效信息不全-补充完善？立

题

优

选

仿国外

文献报道:上市后ADR

较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等资料:国外临床研究支持力度？临床前资料辅助支持力度？评价:无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。

立题优选

安全、有效研究和评价关注

上市同产品处方等信息-辅料种类和用法用量、药包材药品特性-pH值、溶解度、吸湿性、异构体、多晶型等稳定性(光、温度等）生物学特性(药动学、ADR)

立

题

优

选

XXX进口药品国外上市：1956年申报资料：未提供有力的循证医学证据支持其有效性

立题优选

XXX仿国外非临床：国外说明书临床：缺乏支持相应适应证的随机、对照研究说明书内容：相关适应证的疗效、安全无循证医学证据

立题优选仿国外上市的改剂型品种国外：注射液国内：粉针剂无菌保障：一般粉针剂的无菌保障水平低于终端灭菌申报资料：剂型选择的依据？

立题优选

药学研究立题依据

药理毒理研究临床研究

技术支持

药学研究保证药品质量的先行研究

关乎有效安全评价的基础

原料药制剂

质量标准影响产品质量各要素-药物本身-稳定性影响因素-杂质……确认同质性

结构确认

XXX原料药：含多个手性中心

-原料药光学异构型体研究？合成过程中如何控制光学异构型体？光学异构型体的确证和检查？

结论：暂无法支持对原料药光学异构体和光学纯度的评价。

原料药杂质研究：不符合ICH和中国SFDA发布的杂质研究相关指导原则的要求，无法有效控制产品的质量例

处方确认XXX主要成分：维生素D2被仿产品：处方使用的是维生素D3例

有关物质确认化药：1253（5/6）不通过：184个（15%）补充；496个（40%）

原因之一：缺少有关物质质控研究

5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应

毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤

例

仿制原料药

生产工艺、制剂处方工艺、辅料种类和用量等与已上市药品不一致，可能导致-产品安全、有效性的物质基础不一致原料药的有关物质残留溶剂种类、含量晶型等仿制原料药比较研究XXX

质量研究工作不完善。本品为多组份抗生素，未与上市同品种进行组份及有关物质等项目的对比研究，无法确证与上市产品物质基础的一致性。XXX未进行本品与原发公司产品的质量对比研究，无法判断本品与原发厂产品的质量差异。例

原料药研究质量研究：未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查。现有资料不能全面评价本品稳定性。有关物质：为注射用原料，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，本品未对聚合物进行研究。例

原料药研究

涉及3.1类的进口原料药

关注该原料药中国是否上市XXX属于尚无中国国家药品标准的原料药。按照《药品注册管理办法》附件2的有关规定，即单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药，应当使用其制剂进行临床试验，而本品无相应制剂同时申报，无法进行临床研究。例

注射用XXX国内批准的XXX原料药仅用于口服制剂申报资料：-口服原料药制备注射用原料的精制工艺的选择依据?-详细精制工艺、精制前后质量对比等研究?杂质研究：未对可能在生产和储存中产生的杂质进行详细研究，对于大于0.1％以上的杂质缺乏必要的确定和限度设定依据。

例

XXX溶出度与欧美药典收载同品种的溶出度差异？处方工艺潜在较大差异生物利用度考察？例

原料药

涉及3.1类的仿国外药品

原料药：含多个手性中心

-原料药光学构型体研究？合成过程中如何控制光学构型体？光学构型体的确证和检查？

结论：暂无法支持对原料药光学构体和光学纯度的评价。

原料药杂质研究：不符合ICH和SFDA发布的杂质研究相关指导原则要求，无法有效控制产品质量例

XXX

手性药物立体构型控制是质量保证申报资料：-未提供外购中间体的合成路线及立体构型控制-未进行立体构型确证-缺乏质控关键项目研究例

原料药有关物质-确认与限定

有关物质与安性研究杂质含量超出国家标准规定或出现上市产品中未见的新杂质，控制环节

-首先改进处方工艺降低含量、种类-分析杂质安全并提供有关数据-必要时进行相关安全试验如国家标准中未规定杂质检查或限度-杂质含量/种类应<已上市品种实测值-如>已上市品种实测值，需分析杂质安全性并提供有关数据-必要时应进行相关的安全性试验。XXX要求确认毒理试验样品中的杂质情况

1）原料来源:购自多家或自制-说明其用途和质量（重点：杂质），分析可能引入后续反应的杂质。2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。

有关物质-确认与限定例

β-内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物-引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。

原料药：未进行聚合物研究替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠…

例

有关物质-确认与限定

XXX有关物质：有关物质限度依据不充分，建议根据药理毒理的研究结果并结合拟进行临床的剂量制定本品的有关物质的限度。资料：根据药理毒理的实验样品，主要的杂质为反式异构体，含量为0.37％，故将反式异构体的限度暂定为0.5%。问题：反式异构体的限度依据不充分，根据毒理的研究结果建议严格限度要求，其他杂质限度和总杂质限度是根据最大耐受剂量推算的，基本认可。要求：在临床期间研究并严格反式异构体的限度要求，对大于0.1％的杂质进行定性，提高限度要求。

有关物质-确认与限定例

XXX

已知毒性杂质：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-帕金森病类似症状英、美等药典：限度<1ppm

资料：原料药对该杂质研究和控制?

有关物质-确认与限定例原料药影响制剂申报鬼臼毒素酊：同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术审评未批准马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请已被退审

仿制药制剂

原料药的合法性与制剂质量处方的差异-了解被仿制药详细处方组成-比较差异可能带来的影响

原料药的合法性

注射用阿莫西林钠舒巴坦钠

确认原料药来源的合法性-购置的混粉原料无批准文号例

原料药的合法性

多种氨基酸制剂本品应与混合氨基酸原料药同时申报结论：由于未提供混合氨基酸原料药资料，质量和安全性无法评价

PVC包装：已不推荐使用例

原料药的合法性

外购原料药-质量保证？自制原料药-质量差异？

-符合国家药品标准-具体项目的检测数据-比较择优选用例

原料药的合法性

了解制剂通则规定

《中国药典》二部附录I“制剂通则”中规定“分散片中的药物应是难溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不适合设计为分散片。且现有研究未能证明本品和其片剂相比在质量、安全性和临床应用等有改善或存在优势中国药典2010年版二部附录I“制剂通则”规定“泡腾片中的药物应是易溶性的”。硝酸XXX泡腾片

硝酸XXX在水中不溶，不适合设计为泡腾片

制剂辅料的要求辅料选用的一致性？优先选取安全性有保障的常用辅料辅料级别应符合相应给药途径的要求某些特殊辅料的使用应有资料支持

制剂辅料的要求可能引起制剂安全性问题-辅料种类、质量符合相应制剂要求-辅料用量超过已知安全范围-活性成分生物利用度>上市药品

从安全考虑-动物试验和/或临床试验注射剂

-处方中使用的乳糖为口服制剂用辅料，其质量控制不符合《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》（国食药监注[2008]7号）的相关要求。国外上市

-XX口崩片：辅料不同潜在CNS、肝毒性改变？-XX贴片（激素）外用制剂：辅料不同PK相差甚远例

XXX-腹膜透析液内包材：PVC（可能导致DEHP迁移到腹膜透析液中，存在一定安全隐患）动物试验：DEHP潜在致癌性等毒性已有其他可替代材料例

临床研究

国内外近期用药评价？在同类药物中的优势？-针对疾病-作用机制-有效性-安全性

确认临床地位

适应证：与提供的国外说明书不同临床研究

-缺乏关键报告-临床资料文字描述缺乏严谨性和专业性，叙述条理欠清晰，影响对试验设计合理性及安全有效的评价-相对现有治疗方法或药物的优势无法判断例

确认临床定位

适应证：消除困倦和疲惫感定位：预防、治疗、诊断疾病-亚健康表现疾病分类？例

确认临床定位

复合氨基酸溶液国内：已批多种比例不同的品种申报：与已批品种比较的优势？临床需求？例

临床需求2007-10-11修订稿征求意见通知《化学药仿制药研究技术指导原则》安全性、有效性和质量控制验证一般采用对比研究方法采用被仿制药作为参比制剂

-质量源于被仿制药-直接影响生物等效性试验可靠性

选择被仿制药一般原则

-首选已在我国上市的原发厂相同剂型-其次不能获得原发厂产品，可选用研究基础较好、临床应用较为广泛的主导非原发厂产品[提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）]并说明理由

生物等效性试验

参比制剂选择不符合要求临床批件-要求：选择已上市的原研厂家产品作为参比制剂-提交的试验仍未按要求进行（卡维地洛片、马来酸依那普利片等已有原研厂产品上市）例

生物等效性试验

检测方法不符合要求原则：选择灵敏度高、特异性强的方法如抗菌药：色谱法、微生物法等（微生物法-个别检测受活性代谢物干扰、旋光异构体或组分过多不易分辨）

未选择色谱法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和头孢地尼分散片例

生物等效性试验

清洗期设置时间不符合要求清洗期≥7个消除半衰期-某药物消除半衰期为32小时清洗期为1周（168小时）实际清洗期应：224小时例生物等效性试验给药方法与临床不符如口崩片采用温水送服生物等效性试验图谱问题全部图谱相应分析批标准曲线质控样品色谱图受试者例数18～24例（退出受试者）

例

药理毒理研究要求与问题分析

申报资料侧重分析仿制/被仿制药的差异分析差异对安全、有效影响程度进行必要的药理毒理研究注射给药制剂1、有效性研究某些注射剂如采用了可能对活性成分的吸收产生影响的辅料或者影响活性成分转运、分布等制剂技术，则需要对其释放、吸收行为进行考察。2、安全性研究注射剂安全性的影响因素-原料药质量：合法性、杂质的一致-辅料：符合注射用要求-用量：超过常规量-相关安全文献/试验？

不同类型注射剂全身过敏性试验溶血性试验局部刺激性试验

局部制剂1、有效性研究-影响活性成分释放、渗透吸收药物活性成分能否在局部从制剂中释放溶出关注活性成分的粒径分布处方用促渗剂、表面活性剂及基质的成分和数量等2、安全性研究-处方辅料差异？

局部过量吸收：导致明显系统毒性？-局部安全性：刺激性、过敏性

提示有一定毒性

-与已上市药对比研究进行全身暴露量研究药效试验关注

提供必要的比较试验晶型-JP和BP:为类白色粉末-本品:为结晶型口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中几乎不溶，故晶型可能对溶解度及制剂溶出吸收等产生影响-药效：体内、体外比较试验？-文献：现有资料与文献相比的科学性？例

药效试验关注

特殊品种的必要试验数据头孢类抗生素未提供对近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效学试验未与临床上常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素进行比较未提供该品种耐药性、交叉耐药性和诱导耐药的研究例XXX仿制国外国外上市：1987年药效：国内临床分离菌体外/内试验-敏感程度？-耐药性？体外抗菌试验：1000株以上耐药变异株体内抗菌试验：针对适应证>2株例

复方XXX仿国外适应证女性非感染性外阴瘙痒和皮肤疾病所致的瘙痒症状A（局麻药）+B（抗过敏药）+C（抗菌药）正常生理状态：局部菌群的平衡？资料：缺乏本复方人体系统规范的安全有效试验资料缺乏除局部安全性试验资料外的其它药理毒理试验或文献资料无法评价本品的安全有效性例BP2000年版明确记载某药物的晶型存在多晶型要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺产品晶型是否可保持药物稳定的试验，并注意晶型是否与国外上市产品晶型相同?-必要的药效比较试验?

医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药理活性。例

多晶型

可能改变体内分布、代谢的特殊制剂-脂质体、乳剂、微囊（球）等质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大潜在体内分布和消除等方面的差异非临床研究-药动学-毒理研究