淀粉与明胶与淀粉的不同7-2教学提纲

淀粉与明胶与淀粉的不同7-2提纲人工胶体发展简介人工胶体的种类（竞品）人工胶体的来源及理化性质人工胶体的容量效力和安全性31980NewGenerationHES1915WorldWarⅠ1945WorldWarⅡ1960WarInVietnam明胶GELATIN右旋糖苷DEXTRAN羟乙基淀粉HES2000AClassofItsOwn人造胶体发展简史提纲人工胶体发展简介人工胶体的种类（竞品）人工胶体的来源及理化性质人工胶体的容量效力和安全性一、万汶竞争产品信息二、贺斯竞争产品信息三、聚明胶肽竞争产品信息四、琥珀酰明胶竞争产品信息五、其他竞争产品信息竞品产品信息万汶竞争产品信息（1）商品名：“亿汶”价格：250ml/瓶（55元，中标价39元），500ml/瓶（87元）生产厂家：重庆大新药业股份有限公司商品名：“维容”价格：500ml/袋（135元，中标价86.8元）生产厂家：青岛首和金海制药有限公司(民营企业)

经销商：北京燕青邦禾医药有限公司

万汶竞争产品信息（2）商品名：天晴宁包装：PVC袋，500ml/袋经销商：南京正大天晴制药有限公司商品名：泽沐价格：500ml/瓶（146元)塑料瓶

经销商：山东长富洁晶药业有限公司

商品名：文诺芳汀价格：500ml/瓶PVC

生产厂商：贝朗经销商：香港亿腾万汶竞争产品信息（3）贺斯竞争产品信息商品名：“盈源”价格：500ml/瓶或袋（94元，中标价92元）生产厂家：北京双鹤药业股份有限公司商品名：“代斯”包装;500ml/瓶生产厂家：杭州民生药业有限公司经销商：黑龙江福莱医药有限公司贺斯竞争产品信息商品名：“海斯”价格：500ml/瓶PVC生产厂家：贝朗

经销商：香港亿腾聚明胶肽竞争产品信息（1）商品名：“菲克雪浓”包装：250ml/瓶，500ml/瓶（中标价76元）生产厂家：武汉华龙生物制药有限公司商品名：“雪派”包装：500ml/瓶（中标价75元）生产厂家：武汉大安制药有限公司聚明胶肽竞争产品信息（2）商品名：亮欣包装：250ml/袋（中标价47.8元），500ml/袋（中标价81元）生产厂家：安徽丰原药业股份有限公司无为药厂聚明胶肽竞争产品信息（3）商品名：“圣宝林”包装：500ml/瓶生产厂家:哈尔滨圣泰制药股份有限公司琥珀酰明胶竞争产品信息商品名：“长源雪安”包装：500ml/瓶（中标价71.18元）生产厂家：吉林省长源药业有限公司商品名：“佳乐施”（血定安）包装：500ml/瓶生产厂家：贝朗制药有限公司其他类竞争产品信息商品名：“霍姆”类别：高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液包装：250ml/瓶（中标价243元），500ml/瓶生产厂家：上海华源长富药业(集团)有限公司经销商：上海丽天药业有限公司提纲人工胶体发展简介人工胶体的种类（竞品）人工胶体的来源及化学结构人工胶体的容量效力和安全性人造胶体发展历史右旋糖苷是从甜菜中提取出来的多糖酸化制成明胶由动物骨骼或器官组织中的大分子蛋白炮制而成。万汶®的原料及活性成分平均分子量

130,000道尔顿取代级0.4C2:C6=9:123聚明胶肽（菲克血浓）的空间结构聚明胶肽（菲克血浓）分子很小，不带电荷，容易快速经肾脏排泄，扩容效力和维持时间很有限，初始扩容效力70％，维持时间1小时左右。24琥珀酰明胶（佳乐施）的空间结构------------------------------佳乐施分子很小，极易从肾脏排泄，血管内停留时间很短，有效扩容效力低下，维持时间仅1－2小时。D-葡萄糖α-1,4-键直线联接α-1,6-键发出侧支基本单位与糖原结构相似羟乙基淀粉的分子结构羟已基化：增强支链淀粉抗水解能力增加HES水结合力增加HES渗透压26各种明胶的理化性质不同佳乐施菲克血浓钙离子(mmol/L)0.46.25氯离子(mmol/L)120145钾离子(mmol/L)0.15.1渗透压(mOsm/L)274301平均分子量23,20024,500菲克血浓溶液中钙、氯、钾离子过高，可 以造成致命的副作用，因此其会有剂量限制的问题。其中高钙可以导致：使扩容产品难以与含枸橼酸盐的血和新鲜冷冻血浆相容导致高钙血症增加庆大霉素导致的肾毒性（显著增加ARF的发生率）提纲人工胶体发展简介人工胶体的种类（竞品）人工胶体的来源及理化性质人工胶体的容量效力和安全性28HES与明胶的容量效力比较6%万汶/贺斯的初始容量效力100%,4-6h明胶的初始容量效力70%，仅维持1小时万汶，贺斯29HES与明胶4小时后的扩容效果Krolletal,1983结论：明胶的扩容效果仅维持1小时，2小时时其扩容效果接近0。扩容量（毫升）30(ml)万汶与明胶比较可以降低手术输血量P<0.053102000400060008000100001200014000Gelatin6%HES11375ml7562mlKaidomaretal.(1996)肝移植手术中的胶体使用安全性凝血肾功能过敏反应大剂量小儿万汶对凝血功能影响最小万汶优化的分子量、取代级和取代方式，使其对凝血功能影响最小Jungheinrich2004骨科手术HES200VIII,VW,aPTT万汶对凝血功能影响最小Haisoh2001腹部大手术明胶凝血时间万汶对凝血功能影响最小Woessner2004脑卒中晶体VIII,VW,aPTT万汶对凝血功能的影响与晶体相似Franz2001体外循环晶体、HES血小板万汶对血小板功能影响最小万汶对红细胞具有保护作用

（龙村，于坤等，2006）5分钟红细胞形态未发生变化万汶5分钟红细胞明显聚集佳乐施万汶®，不影响凝血功能FranzA,etal.AnesthAnalg.2001,92(6):1402-7.

明胶对凝血系统的影响延长出血时间(Jakobson1995,Evans1996,Jonge1998)损害血小板聚集(Tabuchi1995,Thurner1995,Tigchelar1997)损害血凝块形成(Mardel1996,Brodin1985,Baddely1996）增加血清钙(Evans1997)降低vW因子和辅助因子(Jonge1998,Tigchelar1997)明胶降低血凝块的重量和弹性，干扰网状纤维系统，改变血凝块的质量。FriesDetalAnesth&Analg2002,94:1280-7美国FDA于1978年停止明胶做为血浆代用品的使用Gelatinwasfoundnottobesuitableasaplasmaexpanderbecausethedrugcausedincreasedbloodviscosity,reducedbloodclotting,andprolongedbleedingtime.ApprovaloftheNDAforKnoxSpecialGelatineSolutionwaswithdrawnonApril19,1978….FederalRegisterofApril7,1978(43FR14743)美国FDA于1978年停止明胶做为血浆代用品的使用！通过大量的临床研究，

来证实万汶的安全性安全性凝血肾功能过敏反应大剂量小儿肾阈

70,000D<70,000DHES颗粒排出体外>70,000D

HES颗粒不断降解万汶®的代谢及清除——肾脏原形排出万汶对肾功能无不良影响万汶优化的分子量、取代级和取代方式，使其对肾功能影响小，24小时尿量大于400ml即可安全使用Eckl2000轻度肾功能损伤Ccr<76.2万汶可以安全使用Jungheinrich2002中重度肾功能损伤Ccr:15-50万汶可以安全使用Boldt2003老年病人与明胶对比明胶万汶与明胶相似WiesenP20053124心脏手术回顾性研究，对比明胶HES明胶万汶与明胶相似GodetG200665例腹部动脉手术，对比明胶和万汶明胶万汶与明胶相似万汶®，代谢稳定，肾功能安全性好MahmoodA,etal.BrJSurg.2007,94(4):427-433.万汶®，肾功能安全性优于明胶BoldtJ,etal.BrJAnaesth.2008,100(4):457-64.

46万汶对老年病人肾功能无影响

（Boldtetal，2003）α-微球蛋白

老年患者心脏手术后肾脏敏感指标的值升高，表明肾脏功能中度受损两种容量替代方案对肾脏功能的影响没有显著差异47

肾功能受损患者对万汶有很好的耐受性（JungheinrichCetal.2002）注意：所有人工代血浆产品均不被推荐用于终末期肾衰竭及临床无尿的患者，使用时应保证患者尿量大于400ml/天。）¨

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-¨CLcr：肌酐清除率安全性凝血肾功能过敏反应大剂量小儿49中分子羟乙基淀粉过敏反应最低＊1991~1992年，法国49家医院，前瞻性多中心研究，19,269例安全性凝血肾功能过敏反应大剂量小儿明胶和HES的剂量问题万汶的最大剂量50ml/kg/d,即70kg,最大可用3500ml(7袋)，在此范围内使用万汶是绝对安全的.有什么产品是可以没有限制输注的吗？安全性凝血肾功能过敏反应大剂量小儿有关安全性得出如下研究结论:在以下方面没有差异: 在欧洲,2004年1月获准用于儿童血流动力学血生化凝血功能不良事件

在中国，2004年12月已被药监局批准用于儿童万汶：全球唯一可用于儿童的人工胶体

（Lochbühleretal,23rdISICEM,Brussels,March2003:107）54万汶与明胶产品特性对比明胶万汶成分/原料琥珀酰多聚明胶/牛骨中分子羟乙基淀粉/粘玉米分子量30-40KD,130KD,集中度高扩容效果70%1-2hr100%4-6hr凝血功能有较小影响影响最小剂量限制?50ml/kg组织血浆蓄积有蓄积风险长期大量使用无蓄积风险婴幼儿适应症无有肾功能不全禁忌肾功能衰竭禁用肾功能衰竭禁用对万汶耐受良好毛细血管渗漏无防堵毛细血管渗漏问题淀粉与淀粉不同——一个有关根正苗红的故事高质量的原料来源及严格的工艺流程决定药品疗效1、原料来源-土豆淀粉与玉米淀粉不相同2、生产工艺-严格的工艺流程保证了产品质量3、费森羟乙基淀粉独特的分子结构带来独特的扩容效力4、土豆与玉米淀粉临床的对比研究物两种淀粉基本单位：

联接方式：葡萄糖单分子直线淀粉(-1,4键)支链淀粉(-1,6键)对抗降解的程度：直链淀粉弱

支链淀粉强换成直链淀粉的图玉米淀粉与土豆淀粉不相同植物部位不同玉米淀粉是来源于谷物玉米的淀粉又分为：普通玉米、蜡质玉米土豆淀粉是来源于土豆根茎的淀粉支链淀粉含量不同玉米淀粉主要是支链淀粉，特别是蜡质玉米，几乎100%是支链淀粉土豆淀粉中含支链淀粉和直链淀粉两种成份，支链淀粉含量只有60%左右

玉米淀粉在玉米淀粉粒中部分呈圆形，其余多呈多角形玉米淀粉的粒径在5um-26um马铃薯淀粉由于含水量高、蛋白质含量低导致淀粉颗粒较大，多成圆形或椭圆形粒径一般在25-100um之间土豆淀粉与玉米淀粉不相同中国淀粉工业协会变性淀粉专业委员会

淀粉颗粒大使抗原性、致敏性和炎性反应的发生率更高。蜡质玉米源与马铃薯源羟乙基淀粉的区别（一）蜡质玉米源的羟乙基淀粉是一种匀质淀粉

羟乙基化的支链淀粉（100%）马铃薯源的羟乙基淀粉是一种非匀质混合物羟乙基化的直链淀粉（40%）羟乙基化的支链淀粉（60%）即使分子量、取代级相同，两种羟乙基淀粉之间也具有显著的差距。蜡质玉米源的羟乙基淀粉扩容药物，因100%支链淀粉含量，不易被很快降解马铃薯来源的羟乙基淀粉扩容药物，有30%-40%直链淀粉可被快速降解和消除，随后是剩余的支链淀粉来源的成分羟乙基化的支链淀粉含量高，更易保持一定效率和一定平台期的扩容效力蜡质玉米源与马铃薯源羟乙基淀粉的区别（二）

蜡质玉米源与马铃薯源羟乙基淀粉的区别（三）来源于蜡质玉米淀粉的HES200/0.5仅含有7ppm的酯化磷酸基团来源于马铃薯淀粉的HES200/0.5含875ppm的酯化磷酸基团带负电的磷酸酯基团会影响血液凝固及肝的代谢作用土豆源羟乙基淀粉与玉米源羟乙基淀粉对凝血功能的影响土豆源的羟乙基淀粉比玉米源的羟乙基淀粉对凝血功能影响更大M。Jamnicki,A.Zollinger,B.seifert,D.Popovicetc.Anaesthesia19981、原料来源---土豆淀粉与玉米淀粉不相同2、生产工艺---严格的工艺流程保证了产品质量3、费森羟乙基淀粉独特的分子结构带来独特的扩容效力4、万汶是目前最符合理想胶体条件的扩容药物重金属

选择性的:阳离子:*铁铅镉铬镍10ppm

10ppm1ppm0.1ppm1ppm1ppm2-氯美噻唑5ppm乙二醇40ppm环氧乙烷1ppmpHat20°C4.0–6.0氯化钠0.70%羟乙基淀粉的生产规范标准Mw110000–150000Dalton10%部分的分子量15000Dalton90%部分的分子量380000DaltonMS(分子取代级)0.38-0.45C2/C6

比**8.0LOD(干燥失重)15.0%不溶解物0.04%Assay97.0-102.0%耐氧菌记数100cfu/g细菌内毒素1.60EU/g异常毒性*一致说明2-氯美噻唑:5ppm

太高浓度会引起肝肾损伤(≤5ppm是FDA要求)乙二醇:40ppm

刺激性,.可以引起血红蛋白尿肾病 呼吸道刺激和对胎儿影响(≤40ppm是《人用药品注册技术规范国际协调会》中残留溶剂含量的要求)环氧乙烷:1ppm

太高含量可引起癌变,具有神经毒性,肾衰和心血管衰竭(≤1ppm是无菌化生产的要求)

pH:4-6(不在此范围) pH<4:易被水解为更底的分子量 pH>6:会导致颜色加深 国内厂家样品检测结果要求样品万汶分子取代级(MS)(要求0.38-0.45,平均0.4)0.340.42-氯美噻唑(要求含量<=5PPM)！！！102PPM<=5PPM丙酮（不应含有）！！！11PPM未检测到乙醇和异丙醇（不应含有）！！！16102PPM未检测到分析1、分子取代级：小于规定的0.4。结果：更易被淀粉水解酶降解，而不能保证一定的扩容效力和稳定的扩容时间2、含有不该含有的溶剂结果：丙酮：对中枢神经有抑制、麻醉作用异丙醇：主要作为化学溶剂，具有一定毒性

万汶代表了羟乙基淀粉质量的“金标准”MS=0.5DS=0.44BondsareCleavedDr.K.Sommermeyer-NewDevelopmentsinthephysicochemicalcharacterizationofhydroxyethylstarchinBookHydroxyEthylStrachACurrentOverviewEdsP.Lawin,J.ZandeandB.Weidler.GeorgThiemeVerlag1992即使分子量相同，取代部位不同也导致降解速度不同MS=0.5DS=0.42BondsareCleavedDr.K.Sommermeyer-NewDevelopmentsinthephysicochemicalcharacterizationofhydroxyethylstarchinBookHydroxyEthylStrachACurrentOverviewEdsP.Lawin,J.ZandeandB.Weidler.GeorgThiemeVerlag1992即使分子量相同，取代部位不同也导致降解速度不同1、原料来源---土豆淀粉与玉米淀粉不相同2、生产工艺---严格的工艺流程保证了产品质量3、费森羟乙基淀粉独特的分子结构带来独特的扩容效力4、万汶是目前最符合理想胶体条件的扩容药物万汶来自纯天然绿色植物－蜡玉米万汶（贺斯）原料经过严格的筛选：由于支链淀粉的聚合度大小与玉米的品种，种植地域、土壤和气候条件，以及收获时间等因素密切有关因此费森生产中对原材料的品种、种植地等进行了严格的规定，同时制定了严格的种植规范中国淀粉工业协会变性淀粉专业委员会

D-葡萄糖α-1,4-键联接侧支α-1,6-键直糖苷键基本单位与糖原结构相似羟乙基淀粉的分子结构羟乙基化：增强支链淀粉抗水解能力增加HES水结合力增加HES渗透压最新一代羟乙基淀粉-万汶的产品特性适宜的分子量：130,000道尔顿分子量分布:更集中更低的取代级：0.4C2/C6比增加：9:11、原料来源-土豆淀粉与玉米淀粉不相同2、生产工艺-严格的工艺流程保证了产品质量3、费森羟乙基淀粉独特的分子结构带来独特的扩容效力4、土豆与玉米淀粉临床的对比研究物对肾功能影响的研究至今为止，已经发表了7篇万汶与其它胶体对肾功能影响的文献，均证明了万汶对肾功能影响极小Voluven®6%vsgelatinesGodetetal,2006;VanderLindenetal,2005;Boldtetal2003Voluven®6%athighdoses(upto70ml/Kg/day)Neffetal,2003;VanderLindenetal,2005Voluven®6%withhighriskpatientsJungheinrichetal2002;Godetetal,2006;Mahmoodetal,2007;Fenger-Erikssenetal,2005Voluven®6%withimpairedrenalfunctionpatientsJungheinrichetal2002Voluven®6%vsnormalsaline

Fenger-Erikssenetal,2005Priorpublications:Jamnickietal.(1998)haveshownthatpotatostarchderivedHES

compromisesinvitrobloodcoagulationtoastrongerextentthancornstarchderivedHES土豆与玉米淀粉对凝血功能的影响早在1998年，Jamnicki等人的研究就证明了土豆淀粉对凝血功能的影响大于玉米淀粉此后先后发表了38篇相关的对比研究文献大剂量应用的临床研究先后有4个临床试验证明，按50毫升/公斤/天输入万汶是安全的Voluven®6%incardiacsurgeryVanderLinden,2005;Hanartetal,2006;Khalifeetal,2006;Kasperetal,2003Voluven®6%inurologicsurgery

Ellgeretal,2006Voluven®6%inpaediatrics

Hanartetal,2006;Khalifeetal,20061clinicaltrialwithdosesupto70ml/kg/dayduringseveraldays:criticalcare