注射剂药品与包装材料相容性试验-检验室主任雷秀峰电子教案

注射剂药品(yàopǐn)与包装材料相容性试验

广东省医疗器械质量监督检验(jiǎnyàn)所广东省食品药品监督管理局包装材料容器检验(jiǎnyàn)中心 检验(jiǎnyàn)室主任雷秀峰020－66602662Leixf@139.com第一页，共79页。

注射剂药品(yàopǐn)与包装材料相容性试验

主要内容相关法规与文件试验目的与原则评价方法与条件审评要求(yāoqiú)及存在的问题第二页，共79页。注射剂药品(yàopǐn)与包装材料相容性试验相关法规与文件中国药典稳定性试验指导原则(yuánzé)SFDA药包材注册申报资料形式审查要点YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则(yuánzé)ICH药品注册的国际技术要求

第三页，共79页。注射剂药品(yàopǐn)与包装材料相容性试验要求提供本资料的文件《直接接触药品(yàopǐn)包装材料和容器管理办法》附件2.附件3.附件5第四页，共79页。附件2:药包材生产申请(shēnqǐng)资料要求

申报资料目录（一）省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。（二）国家(guójiā)食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。（三）国家(guójiā)食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。（四）申请企业营业执照。（五）申报产品生产、销售、应用情况综述。（六）申报产品的配方。（七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。（八）申报产品的质量标准。（九）三批申报产品的生产企业自检报告书。（十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料。（十一）申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。（十二）申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家(guójiā)有关法律规定，所取得的有关合格证明。第五页，共79页。附件3:药包材进口申请资料要求

申报(shēnbào)资料目录

（九）与采用申报产品包装的药品共同(gòngtóng)进行的稳定性试验。第六页，共79页。附件5:药包材补充申请资料(zīliào)要求十.采用变更(biàngēng)后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验研究资料1.变更(biàngēng)药包材注册证所载明的“规格”项目4.变更(biàngēng)药包材配方中原料产地5.变更(biàngēng)药包材生产工艺6.变更(biàngēng)药包材配方中的添加剂等

第七页，共79页。关于(guānyú)相容性与稳定性两种试验是不同的，但是相关的。试验的选择应通过相容性试验进行药包材的选择验证应通过药物(yàowù)稳定性试验对选择加以确认审评中发现:申报资料概念混淆，多为题目为相容性，内容为稳定性第八页，共79页。药包材与药物(yàowù)相容性试验定义:为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而(jìnér)影响药物质量而进行的一种试验。

这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。第九页，共79页。药包材与药物(yàowù)相容性试验目的(mùdì)：为保证药物的安全有效，选择合适的药品包装材料。第十页，共79页。一、药包材与药物(yàowù)相容性试验原则:是在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生(fāshēng)相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。第十一页，共79页。稳定性试验(shìyàn)定义:为考察药物在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律而进行(jìnxíng)的试验。

这个试验为药品的生产、包装、贮存、运输条件及有效期的建立提科学的依据。第十二页，共79页。稳定性试验(shìyàn)目的:为保证药物的安全有效,选择(xuǎnzé)适合药品剂型、处方、生产、包装、贮存、运输条件与有效期。第十三页，共79页。稳定性试验(shìyàn)原则:(基本要求)

是采用合成工艺路线、方法步骤、制剂处方、工艺、规格及包装与上市产品一致的药品,按规定的考察时间、项目、批数、批量及试验条件,照法定的药品质量标准(或采用专属性强、准确、精密、灵敏(línɡmǐn)并经验证的方法)、研究考察药物质量随时间的变化情况(尤其对降解产物及其他与药物相关的重点考察项目),从而使药物在效期内的安全有效得到证实。

第十四页，共79页。被评价的药物与药包材首先应符合相应的质量标准被评价药物的包装(bāozhuāng)应为上市包装(bāozhuāng)评价(píngjià)前提第十五页，共79页。评价(píngjià)内容相容性:药包材的保护功能和承受能力。药包材是否与药物发生生物、化学、物理意义上的反应。药包材在药物有效期自身的稳定性。稳定性:药物在有效期内的稳定性。在该包装条件(tiáojiàn)下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上改变。第十六页，共79页。1.根据药包材的性质(xìngzhì)2.根据药品制剂的性质(xìngzhì)3.建立新的试验方法评价(píngjià)方法第十七页，共79页。评价(píngjià)方法1.根据药包材的性质常用(chánɡyònɡ)药包材材料有:塑料玻璃金属橡胶新材料(未曾在中国境内使用的药包材)第十八页，共79页。评价(píngjià)方法药包材考察项目选择依据(yījù)YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点SFDA药品包装相关标准第十九页，共79页。评价(píngjià)方法塑料材料的重点考察(kǎochá)项目:双向穿透性（溶剂，水分、气体及挥发性药物的渗入与透出等）溶出性（塑料添加剂的溶出；有害金属元素的释放）吸附性（塑料对药物的吸附、转移）化学反应性（与溶剂的作用及加工时分解物对药物的影响）微粒（塑料容器制备不良产生）密封性

第二十页，共79页。评价(píngjià)方法玻璃材料(cáiliào)的重点考察项目:玻璃中碱性离子的释放-药液的pH有害金属离子向药物制剂的释放不溶性微粒（含脱片）药物与添加剂的被吸附性－药物有效性有色玻璃的避光性第二十一页，共79页。评价(píngjià)方法橡胶材料重点考察项目:溶出性（有害添加物的溶出与释放）吸附性（对药物的吸着）不溶性微粒（填充料在溶液中的脱落及制备(zhìbèi)不良产生微粒）化学反应性等

第二十二页，共79页。评价(píngjià)方法金属材料的重点考察项目:药物对金属的腐蚀金属离子对药物稳定性的影响金属覆盖层是否有足够(zúgòu)的惰性第二十三页，共79页。评价(píngjià)方法新材料的重点考察(kǎochá)项目相容性试验关注点：吸附迁移稳定性关注点：药品各项检测值的变化包装条件的影响第二十四页，共79页。2.根据药品制剂的性质药品考察项目的选择依据：中国药典2010年版附录ⅪⅩC稳定性试验指导原则“三、稳定性重点考察项目”规定(guīdìng):原料药及主要制剂的重点考察项目见附表,表中未列入的项目与剂型,可根据剂型及品种的特点制定。即采用的药品质量标准项下规定(guīdìng)的项目(注意包括“应符合注射剂项下的有关规定(guīdìng)”)评价(píngjià)方法第二十五页，共79页。注射剂重点考察(kǎochá)项目性状含量pH值可见异物有关物质无菌剂型项下规定项目：装量、装量差异、渗透压摩尔(móěr)浓、不溶性微粒、细菌内毒素或热原第二十六页，共79页。评价(píngjià)方法关于考察项目药品与药包材的性状、外观与其质量间有一定的联系，一般可对产品(chǎnpǐn)的质量作出初步的评价鉴别项对中药复方制剂(特殊性)的质量控制与评价尤为重要检查项下的内容，强调了对其物理、化学、生物等方面的安全性、有效性和纯度的评价含量测定的考察值，可以提示药品发生的变化是否显著总之,重点考察项目不可缺项,药物发生的每项变化都可能与药包材的包装条件及相互作用相关,都应特别关注.第二十七页，共79页。评价(píngjià)方法关于考察项目例如:【性状】检查－稳定性与贮藏条件及包装材料的性质、形式相互关联;性状项下所显示的变化与其内在质量也是密不可分(mìbùkěfēn)。复验1：维生素C片－性状颜色描述易分歧(略带淡黄色),故质标又设〔检查〕溶液的颜色,规定A不得超过0.07,其黄色加深由化学变化引起，说明部分有效成分已氧化为有毒物质。第二十八页，共79页。评价(píngjià)方法关于考察项目复验2：盐酸雷尼替丁胶囊－性状易潮解霉变,呈棕色块状物，导致含量也已明显下降达15%。复验3：维生素B12片－性状具强引湿性,吸湿后;UV鉴别550nm波长(bōcháng)处的最大吸收消失,说明原分子结构已发生改变;随之含量降为75．8％，证明已影响到药品的内在质量。第二十九页，共79页。评价(píngjià)方法3、建立新的试验方法有必要(bìyào)时应建立新的试验方法，应进行方法学的研究，并保存相应数据第三十页，共79页。评价(píngjià)方法3.建立(jiànlì)新的试验方法例1:新包装材料用于注射剂、滴眼剂、等应关注相容性试验:聚合物添加剂单体、起始物质、降解产物药品接触材料中物质残留量的数据样品化学组成、物理组成方法的检测限、精密度、回收率与试验结果.第三十一页，共79页。评价(píngjià)方法3．建立新的试验(shìyàn)方法例2：注射用粉液双室袋药物稳定性试验(shìyàn)方法的建立除符合一般的考察原则及方法条件外注意本包装内液体与固体药物的分别考察条件双室袋虚焊开通前药物各时间点的全项考察数据虚焊开通混合后不同时间点相关项目的考察数据注意虚焊用黏合剂的安全性考察第三十二页，共79页。相容性试验(shìyàn)光照(guāngzhào)试验加速试验长期试验特别要求试验过程要求试验必要时应考察使用过程的相容性试验第三十三页，共79页。稳定性试验(shìyàn)影响因素试验包括:1.高温试验2.高湿度(shīdù)试验3.强光照射试验4.需研究：PH值、氧及其他条件的影响,分解产物的分析方法,创新药物分解产物性质的分析加速试验长期试验第三十四页，共79页。影响因素(yīnsù)试验－试验条件比加速试验更激烈目的：1.原料药：探讨药物(yàowù)固有的稳定性；了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；为制剂工艺生产、包装、贮藏条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。第三十五页，共79页。影响(yǐngxiǎng)因素试验2.制剂首先查阅原料药的稳定性资料，特别了解(liǎojiě)温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响；在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，进行必要的稳定性影响因素试验；同时考察包装条件。第三十六页，共79页。影响因素(yīnsù)试验试验条件（一般情况）:时间为10天；第5天和10天分别取样(qǔyàng)检测高温试验60℃高湿试验25℃；90±5％光照试验4500LX±500LX关注点：药物的稳定性及包装条件

注:光照试验与相容性试验条件相同，但其关注的是药物与药品包装材料的变化.

第三十七页，共79页。加速(jiāsù)试验定义:是在加速条件下进行的试验。目的:通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要(bìyào)的资料。第三十八页，共79页。加速(jiāsù)试验一般情况(温度/RH)时间周期:6个月中国药典2010版40±2℃/75±5％SFDA(普通(pǔtōng)固体制剂)40±2℃/75±5％YBB(泡罩铝箔)40±2℃/90±10％ICH(一般制剂)40±2℃/75±5％第三十九页，共79页。加速(jiāsù)试验特殊(tèshū)制剂时间周期:6个月中国药典2010版(乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒)30±2℃/65±5％SFDA(乳剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及颗粒塑料瓶装口服和外用溶液剂)30±2℃/60±5％YBB(注、眼、悬)25±2℃/20±5％(铝塑、泡罩)25±2℃/90±10％第四十页，共79页。加速(jiāsù)试验对温度特别敏感的药物时间周期:6个月中国(zhōnɡɡuó)药典2010版25±2℃/60±10％SFDA25±2℃/60±10％YBB25±2℃/60±10％ICH(拟冷藏)25±2℃/60±5％(参考值)第四十一页，共79页。加速(jiāsù)试验对包装在半透性容器(róngqì)中的药物时间周期:6个月中国药典2010版40±2℃/25±5％(液体)SFDA(塑料袋及瓶装注射液,塑瓶装滴眼和滴鼻剂)25±2℃/20±2％YBB(塑料半透)40±2℃/20±2％ICH40±2℃/不超过25％第四十二页，共79页。长期(chángqī)试验定义:是在接近药品的实际贮存条件下进行的试验(shìyàn)。目的:为制定药品的有效期提供依据。第四十三页，共79页。长期(chángqī)试验一般(yībān)情况时间周期:12个月中国药典2010版25±2℃/60±10％或30±2℃/65±5％YBB25±2℃/60±10％ICH25±2℃/60±5％(Ⅱ气候带)第四十四页，共79页。长期(chángqī)试验对温度特别敏感的药物时间周期:12个月中国药典(yàodiǎn)2010版6±2℃YBB6±2℃/60±10％ICH(拟冷藏)5±3℃(拟冷冻)-20±5℃第四十五页，共79页。长期(chángqī)试验对包装在半透性容器中的药物(℃/RH％)

ICH时间周期:12个月25±2℃/40±5％或30±2℃/35±5％由申请者决定

说明:采用前者(qiánzhě)为长期试验条件时,中间试验条件为30±2℃/65±5％(时间周期:6个月)第四十六页，共79页。特别(tèbié)要求试验(相容性)本试验主要对象为塑料包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装等以考察水份是否会透过包装逸出或渗入。在温度25℃±2℃、相对湿度(xiāngduìshīdù)为20%±5%。在温度25℃±2℃、相对湿度(xiāngduìshīdù)90%±10%条件下放置1、2、3、6月。要严格注意针对包材与药物剂型的性质及特点进行选择。第四十七页，共79页。过程要求(yāoqiú)试验整个试验药物应与包装充分接触,并摸拟实际使用状况。如注射剂、软膏剂、溶液剂应倒置(dàozhì)及側放。多剂量包装应进行多次开启。第四十八页，共79页。使用(shǐyòng)过程试验必要时应考察临用时配置和使用(shǐyòng)过程的变化情况

第四十九页，共79页。试验(shìyàn)条件试验条件小结：相同点相容性与稳定性试验所规定的条件均一致。（即多容器及普通制剂(zhìjì)的光照、加速与长期试验条件均一致）。不同点:半透性容器及特殊制剂(zhìjì)的试验条件，多表现在分类的粗细程度上的差异。

第五十页，共79页。试验(shìyàn)条件建议(jiànyì)首选中国药典2010年版附录规定的试验条件中国药典2010年版与其它文件相比，定稿时间最晚SFDA审查要点明确规定:试验药品的稳定性考察项目设置及试验时间取样点应与中国药典2010年版附录ⅩⅨC相符另参考ICH试验条件时注意国际气候带的选择第五十一页，共79页。试验(shìyàn)条件审评原则:企业申报资料(zīliào)凡采用有效法定文件规定的试验条件进行考察的，均予可。第五十二页，共79页。申报资料技术(jìshù)审评要求及存在的问题(稳定性)要求:13号令第十一条指出:“申请药包材注册所报送的资料必须完整,规范,数据真实可靠(kěkào),申请人应当对其申报资料内容的真实性负责。”问题:部分资料欠完整、规范。个别资料数据欠真实。第五十三页，共79页。申报资料(zīliào)技术审评要求及存在的问题要求:本资料应为原件;并加盖申报单位的公章。问题(wèntí):提供为复印件未盖章第五十四页，共79页。申报(shēnbào)资料技术审评要求及存在的问题要求:应提供规范的药包材与药品名称应为经法定标准检验合格的药包材与药品申报的品种与试验(shìyàn)资料应一致问题:不一致:如申报品种为注射液用包材，却提供了包装的滴眼剂的试验(shìyàn)资料，

第五十五页，共79页。申报资料技术审评要求(yāoqiú)及存在的问题要求:出具试验数据的单位应具备药品检验资质(zīzhì)应有该单位的签名与红章问题:不具备药检资质(zīzhì),资料不被认可.未签名与盖章,不能证明本试验数据的有效性第五十六页，共79页。申报资料技术(jìshù)审评要求及存在的问题要求:应提供规范的药包材与药品批号，明确药包材与药品规格满足药包材与药品的批数注明考察时药包材与药品批号的对应关系问题:用代号表示(biǎoshì)批号。批数不足。药包材与药品批号的资料对应混乱。第五十七页，共79页。要求:应提供药品质量标准复印件，加盖出具试验数据单位的公章(gōngzhāng)。应说明药品质量标准的类型及编号。考察用药品与所附质量标准应一致。

问题:质量标准为打印件,无标准类型与编号,无法确认标准来源与合法性。考察用药品与所附质量标准不一致(如考察资料为Vc银翘片，而所附标准为复方氨酚穿心莲片)申报资料技术审评要求(yāoqiú)及存在的问题第五十八页，共79页。申报(shēnbào)资料技术审评要求及存在的问题加速试验与长期试验要求应提供试验用仪器设备信息要明确考察条件,选择值要正确，应提供具体的温度与相对湿度数据。取样时间要规范，加速试验(0、1、2、3、6月)，长期试验(.12月),均应给出具体的试验日期(rìqī)（如第2个月：某年某月某日）考察项目要齐全，不得随意减少或改变药品质量标准规定的项目，如增加项目随附方法及来源。应按各项标准规定提供规范的考察数据。应提供试验用新方法的研究资料第五十九页，共79页。申报资料技术审评要求(yāoqiú)及存在的问题加速试验与长期试验问题:未提供考察条件或选择条件错误。信息不全,无具体考察日期(年月日),只有01236月。考察时间不足;取样点不规范;无0月数据。考察项目不全,多缺少各剂型项下应检查的项目与中药制剂的鉴别与微生物限度考察结果。包材使用不正确（如：聚酯/聚丙烯复合膜袋包清凉油）致含量下降数值已属明显变化，仍来申报。试验结果用“合格”“符合规定”代替应申报的具体数值，看不到数据变化的趋势，反映不出试验信息。资料数据变化与理论及实际情况相反。－失水(shīshuǐ)反稀两个不相关注册号的试验数据完全一致,欠真实。第六十页，共79页。申报资料技术(jìshù)审评要求及存在的问题特别要求试验要求:特别要求试验要提供倒、侧置使药液充分接触的数据条件(tiáojiàn)选择要正确问题:无倒、侧置试验数据,试验不规范。条件(tiáojiàn)选择不正确,或相反,试验数据无意义。例如：塑料包装的眼药水，注射剂，混悬液等液体制剂：－考察水分透过包装溢出的情况,采用25±2℃，90±10%6个月铝塑泡罩：－考察水分透过包装的渗入情况,采用25±2℃，20±5%，6个月，

第六十一页，共79页。申报资料(zīliào)技术审评要求及存在的问题对温度特别敏感的药物要求:注意试验条件的选择问题:试验条件选择错误(cuòwù),考察无意义。第六十二页，共79页。申报资料技术(jìshù)审评要求及存在的问题过程要求试验要求要充分接触(jiēchù)多剂量包装要进行多次开启第六十三页，共79页。例一:氯化钠注射液氯化钠注射液-药品为输液产品输液产品：静脉输液，即供静脉滴注用的大体积注射液--属于要求更严格(yángé)的剂型第六十四页，共79页。例一:氯化钠注射液无菌、热源、不溶性微粒、等渗、粒度、稳定性等液态介质、灭菌要求、可见异物(yìwù)（大于50微米）、不溶性微粒、稳定性关注点

为本剂型项下规定(guīdìng)项目第六十五页，共79页。例一:氯化钠注射液溶液型输液产品(chǎnpǐn)不溶性微粒：≥100ml，10微米以上不得过25粒/ml，25微米以上不得过3粒/ml输液产品(chǎnpǐn)用包材不溶性微粒：5微米以上不得过100粒/ml，10微米以上不得过10粒/ml，25微米以上不得过1粒/ml

输液产品(chǎnpǐn)的微粒要求第六十六页，共79页。例一:氯化钠注射液瓶+塞+盖袋+接口(jiēkǒu)+组合盖（内盖+垫片+外盖）输液产品(chǎnpǐn)用包材的组成第六十七页，共79页。例一:氯化钠注射液玻璃瓶及配件（铝盖铝塑组合盖胶塞）塑料(sùliào)输液瓶及配件（组合盖）输液袋及配件（组合盖接口）输液(shūyè)产品用包材的材质第六十八页，共79页。例一:氯化钠注射液稳定性考察内容1.品种名称2.出具数据的单位名称3.药包材批号4.药品名称5.药品批号6.药品质量标准，类型(lèixíng)及编号第六十九页，共79页。例一:氯化钠注射液7.试验条件及时间(shíjiān)加速试验玻璃瓶包装40±2℃，75±5%（可不要求RH）；.6.月，倒置塑料输液瓶或输液袋包装40±2℃，20±2%；.6.月，倒置留样观察试验25±2℃，60±10%；.12月，倒置第七十页，共79页。例一:氯化钠注射液8.考察项目(玻璃瓶包装)性状可见异物紫外吸收鉴别不溶性微粒胶塞的外观PH无菌容器的变化重金属细菌内毒素塑料容器与药物相容性含量测定(cèdìng)注意相容性试验中：输液产品、抗生素粉针产品与药用胶塞的选择！第七十一页，共79页。例一:氯化钠注射液9．试验结论：对试验数据的变化情况进行(jìnxíng)分析并对稳定性