药物合成反应习题 第一章 卤化反应

药物合成反应

OrganicReactionforDrugSynthesis《药物合成反应》是药学专业、制药工程专业的专业基础必修课.绪论

一、药物合成课程的目的二、药物合成的发展趋势与新技术三、药物合成反应课程教授内容四、药物合成反应课程的学习方法五、药物合成反应授课的要求和安排一、药物合成反应课程的目的使学生在学习有关基础课程后能系统地掌握药物制备中重要的有机合成反应和合成设计原理，培养学生在实际药物合成工作中设计、分析问题和解决问题的能力。二、药物合成的发展趋势与新技术

1.药物合成实现绿色化生产。2.微生物转化应用于药物合成，许多难以用化学方法实现的反应得以顺利进行。3.半合成药物技术得到广泛的应用。4.利用不对称合成、区域控制和立体选择性控制等技术制备手性药物。5.药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成。三、药物合成反应课程教授内容和特点第一章卤化反应、第二章烃化反应、第三章酰化反应、第四章缩合反应、第五章重排反应、第六章氧化反应第七章还原反应第八章药物合成设计原理。（一）各单元反应的特点1．具有较高的选择性2．导向基（定位基）的应用广泛3．所用原料、试剂种类多

1.具有较高的选择性（1）化学选择性（2）区域选择性（3）立体选择性（1）化学选择性定义：是一种区别基团的反应选择性，指反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官能团的选择性反应。

（2）区域选择性定义：是指试剂对底物分子中两种不同位的进攻，从而生成不同产物的情况。（3）立体选择性

立体选择性是指在给定的条件下，产物为唯一的立体异构体或某种占优势的立体异构体为主。2.导向基(定位基）的广泛应用（1）活化导向基（2）钝化导向基（3）阻断基（4）保护基（1）活化导向基导向基的引入使分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。（2）钝化导向基与活化导向基相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。（3）阻断基阻断基的引入使反应物分子中某一活性部位被封闭，让分子中其他活性低的部位发生反应并顺利引入所需的基团，等目的达到后再除去阻断基。（4）保护基在多官能团化合物的合成中，为了保护某些官能团而引入的基团叫保护基。保护基是药物合成过程中应用最为广泛的导向基。3.药物合成反应的分类与试剂的分类(1).药物合成反应的分类(2).反应试剂的分类(1).药物合成反应的分类①按新键的形成分类分为:碳—碳键形成;碳—卤键形成;碳—氮键形成;碳—杂键形成等反应类型。(1).药物合成反应的分类②按反应机理分类分为:亲电取代、亲电加成、亲核取代、亲核加成、自由基等反应类型。(1).药物合成反应的分类③按官能团的演变规律分类:根据引入的原子或基团的不同分为:卤化、烃化、酰化、缩合、氧化、还原、重排等反应类型。(2)反应试剂的分类（1）亲电试剂

具有较高的活性能从作用物得到电子而形成共价键的试剂

。

有三类：①正离子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+等；②可接收孤对电子的分子如Lewis酸；③羰基碳原子等。(2)反应试剂的分类

亲核试剂

在反应过程中，提供电子与作用物形成共价键的试剂。有三类：①负离子如Cl—，OH—，RO—，NH2—等；②具有孤对电子的分子如H2O，ROH，RNH2等；③具有π电子的烯键、芳烃等(2)反应试剂的分类自由基试剂

由共价键均裂所产生的带有独电子的中性基团四、药物合成反应课程的学习方法1掌握重要药物合成反应、反应的影响因素，如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等及其药物合成的应用，并了解其反应机理。四、药物合成反应课程的学习方法2掌握重要人名反应在药物合成中的应用。Delepine反应四、药物合成反应课程的学习方法3.了解一些新试剂，新反应的特点、应用范围，并与类似反应进行比较.4.课后要做练习;5.重视《药物合成实验》提高自己的动手能力。五.药物合成反应授课的要求和安排课堂讲授为主、自学为辅。课堂上的重点突出，讲解主要内容及难点，因课时有限，有部分内容要求同学自学。课前要预习.讨论与练习1.学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？2.药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？3.什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。4.查阅报道药物合成领域的新技术及发展动态资料？

第一章卤化反应HalogenationReaction

定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。用途：作为特定活性化合物；作官能团转化的中间体；卤原子作为保护剂、阻断剂；甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr5-氟尿嘧啶诺氟沙星溴苯那敏胺碘酮如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松

第一节卤化反应机理一、电子反应机理1、亲电反应2、亲核反应二、自由基反应机理1、自由基加成2、自由基取代第二节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素1X2对烯烃的加成F＞

CI＞

Br＞

IF与不饱和烃反应太剧烈1X2对烯烃的加成CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+CI2→CICH2CH2CI+I2→ICH2CH2I

(I2太贵，需用I2时,，用NaI发生置换反应)

机理：亲电加成,自由基机理溶媒：CH2CI2CHCI3CCI4CS2亲电加成机理：1.极化的卤素带正电的部分先与烯烃加成，生成正离子中间体。2.根据卤素的种类和烯烃的结构，中间体可以是经典的正碳离子，也可以是卤桥正离子。反应机理可表示如下：机理

解释以下几种烯烃溴化相对速率与取代基数目和位置的关系烯烃相对速率水合溴化CH3CH=CH211Z-CH3CH=CHCH31.6843E-CH3CH=CHCH30.7128(CH3)2C=CHCH343432131(CH3)2C=C(CH3)2690929508反应活性1立体化学问题X=H88%12%X=OCH363%37%思考题：为什么X为OCH3时同向加成的比例增加?同向加成的比例增加意味着中间体的结构由溴桥离子转化为经典的正碳离子。这是因为OCH3基团是一个强供电基，有利于通过诱导和共轭效应稳定正碳离子。

在经典的正碳离子中，正电荷更加集中于与苯环相联的碳上，OCH3基团的稳定化作用更强，而在溴桥离子中，正电荷分散于三个原子上，不利于OCH3基团稳定化作用的最大发挥。因此，当X由H变为OCH3基团时，反应经由经典正碳离子中间体的可能性增加。用共振理论可表示为：立体化学问题（位阻）立体化学问题（位阻）20-25(84~85%)在亲核性的溶剂中进行2、卤素对炔加成

得反式二卤烯烃

二、不饱和酸卤内酯反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应

机理实例实例N-卤代酰胺的反应NBS英文名称：N-Bromosuccinimide别名：N-溴代琥珀酰亚胺。NBAN-溴代乙酰胺NCAN-氯代乙酰胺NCSN-氯代琥拨酰亚胺机理Dalton反应

Dalton反应四.卤化氢对不饱和烃的加成反应1.HX对烯烃的加成机理反马氏规则机理2.HX对炔烃得加成

五、硼烷的加成五、硼烷的加成本节要点1.不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学2.次卤酸（酯）和N-卤代酰胺等于不饱和烃反应的历程、影响因素及其立体化学3.卤化氢对不饱和烃加成反应的历程及影响因素思考题1卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？2归纳一下常用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？第三节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应饱和烃:不饱和烃烯丙位苄位机理（自由基)例例例应用1、合成脂肪族羧酸应用2、合成芳醛：二、芳烃卤代反应（亲电取代）机理：例例例例例例本节要点1.烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程和影响因素。2.芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素.第四节羰基化合物的卤代反应羰基化合物特点一、醛酮α-位氢的卤代反应

1酮α-H卤代反应亲电取代反应酸催化机理碱催化机理1,3-二羰基化合物溴对酮的加成α-羰基自由基取代游离基反应促进剂，选择性地对烷基取代较多的α-H进行溴代α-羰基自由基取代选择性溴化剂四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）选择性溴化剂

2.醛α-H卤代反应二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应1烯醇酯的卤化反应2烯醇硅烷醚卤化反应2烯醇硅烷醚卤化反应机理例3.烯胺卤化3.烯胺卤化三、羧酸α-H卤代反应本节要点1.醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素。2.烯醇酯、烯胺的卤化反应。第五节醇酚醚的卤素置换反应一、醇的卤置换反应1与HX反应HI﹥HBr﹥HCl﹥HF一、醇的卤置换反应叔﹥仲﹥伯1与HX反应2与氯化亚砜的反应2与氯化亚砜的反应3与卤代磷反应例Ph3P催化卤化机理优点：反应条件温和(PhO)3PICH3催化碘化机理：P由三价变为五价，此催化剂往往得构型反转产物第四节醇酚醚的卤素置换反应4与其它卤化剂选择性的卤化苄位与烯丙位-OH例4.其它卤化剂例第五节醇酚醚的卤素置换反应二、醚的卤置换反应CH3CH2OCH2CH3

难断，直链醚很难发生此反应二、醚的卤置换反应第六节羧酸的卤置换反应1和卤化磷、卤化亚砜的反应R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应

四、羧酸的卤置换卤化剂：PX3,PX5,POX3,SOX2活性：脂肪羧酸>芳香羧酸芳香羧酸：推电子取代基>无取代