遗传代谢性疾病 课件

临床医学专业课程(第八版)儿科学2021/5/71病史摘要9岁5个月女孩，因矮小，发育迟缓伴智力落后9+年就诊。入院前9+年（生后1个月左右），患儿开始出现反应低下，安静少动，吃奶量少，腹胀，便秘及黄疸。经2个月的治疗黄疸消退。但其身高、生长发育及智力仍然明显落后于同年龄、同性别儿童，3~4天解大便1次，前囟5+岁闭合。来诊时仅能说单个名词，步态不稳，常跌倒。查体：T36.1℃，P65次/分，R23次/分，BP90/65mmHg,W17Kg,头围52cm，身长92.5cm，坐高56cm。发育营养差，神清，反应低下，面色苍黄，全身皮肤粗糙，头大，颈短，颜面肿，舌大，鼻梁低，颈部未触及甲状腺组织，心音低钝，心尖区及心底部可闻及SMⅡ杂音。腹部膨隆、软，肝脏肋下3cm，剑突下3cm，质软缘锐，脾脏肋下未扪及，肠鸣音1~2次/分。四肢短，肢端微凉，未见X形或O形腿。实验室检查：WBC4.6×109/L，N40%，L56%，RBC3.00×1012/L，Hb93g/L，PLT131×109/L；骨龄相当于新生儿年龄；心脏彩色超声检查示三尖瓣反流（轻）。2021/5/72临床问题那些疾病可能导致儿童体格生长和智力发育的落后？还需要对该患儿进行那些方面的病史补充和辅助检查？鉴别诊断问题？如何早期预防该类患者的智力损害？2021/5/73染色体病和基因病

儿科学PEDIATRICS2021/5/74目录基本概念染色体病染色体病的代表基因病基因病的代表2021/5/75遗传物质的组成

DNA（两条多核苷酸链）基因

密码子

染色体

组蛋白（DNA构型的核心颗粒）（46条）

非组蛋白（DNA和RNA聚合酶、转录酶等）遗传物质包括染色体和基因(DNA)。染色体：细胞遗传物质（基因）的载体。基因：染色体上具有表达和产生一定功能产物的核酸序列。2021/5/76遗传物质改变的结局人体遗传物质结构或功能改变所致的疾病称为遗传性疾病，简称遗传病。2021/5/77目录基本概念染色体病染色体病的代表基因病基因病的代表2021/5/78染色体结构的改变先天性染色体数目或／和结构畸变而形成的疾病，称染色体病。临床特点：多发畸形、智力低下、生长迟缓和多系统功能障碍。2021/5/792021/5/7109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:56:27PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711染色体核型分析

核型分析：将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分析诊断指征：1.怀疑有染色体病者；2.多发性先天畸形；3.明显智力低下或生长障碍；4.性发育异常者5.有染色体畸变家族史；6.孕母年龄过大、不孕或多次自然流产。

2021/5/712目录基本概念染色体病染色体病的代表------21-三体综合征基因病基因病的代表2021/5/713一、核型表现与遗传分析

21号染色体呈三体性，是由于生殖细胞在减数分裂时／受精卵在有丝分裂时21号染色体发生不分裂，导致胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。2021/5/714核型表现Ⅰ--标准型95%

47,XY,+212021/5/715核型表现Ⅱ---易位型2.5-5%D/G易位：大部分为46,XY(XX),-14,+t(14q21q),

亲代为平衡易位携带者：45,XY(XX),-14,-21,+t(14q21q)

G/G易位:21号染色体形成等臂染色体，核型为46XY(XX),-21,+t(21q21q),少数为21号与22号染色体的易位。2021/5/71645,XX,-14,-21,+t(14q21q)2021/5/717D/G易位形成2021/5/71846,XX,-14,+t(14q21q)2021/5/71946XY(XX),-21,+t(21q21q),2021/5/72046XY,-22,+t(21q22q),2021/5/721核型表现Ⅲ---嵌合体型2-4%

受精卵早期分裂（卵裂）过程中发生21号染色体不分离，体内形成两种细胞系。

46XY(XX)/47XY(XX),+21。2021/5/722二、临床表现

2021/5/723眼距=两眼内眦距/外眦距×100＞38为眼距过宽2021/5/724MR

Underage18,IQ<M-2SD.Afterage18,intelligencediminutioniscalleddementia.2021/5/7252021/5/726atd角2021/5/727三、诊断与鉴别诊断诊断：根据临床表现＋核型分析鉴别诊断：

先天性甲低――颜面黏液性水肿、皮肤粗糙、毛发干枯、喂养困难、便秘腹胀，TSH、T42021/5/728目录基本概念染色体病染色体病的代表基因病基因病的代表2021/5/729

编码酶、受体、载体和膜泵的基因发生突变而导致的疾病，称基因病，大多为单基因病（AR）。神经系统受累消化系统症状代谢紊乱皮肤毛发色素改变尿特殊气味主要表现2021/5/730目录基本概念染色体病染色体病的代表基因病基因病的代表------苯丙酮尿症2021/5/731

乌苷三磷酸

↓GTP-CH

三磷酸二氢新蝶吟

↓6-PTS6-丙酮酰四氢蝶吟苯丙酮酸

肾上腺素

↓

↑

辅酶1四氢生物蝶吟（BH4）苯丙氨酸

多巴胺→去甲肾上腺素素

PH↓↑还原辅酶1酪氨酸

→多巴

→多巴醌

DHPR

→

↓

螺式二氢蝶啶对羟苯丙酮酸吲哚醌

↓↓

尿黑酸黑色素乙酰乙酸→脂代谢延胡索酸→糖代谢一、苯丙氨酸相关代谢途径甲状腺素2021/5/732二、苯丙酮尿症的发病机理

典型（99%）：肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PH）非典型（1%）：四氢叶酸缺乏型（BH4）合成酶缺乏：鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-PTS）再生酶缺乏：二氢生物蝶还原酶（DHPR）2021/5/733三、临床表现3-6M出现症状，1岁时明显。神经系统：行为异常（激惹或淡漠）、惊厥、智力落后。外貌：皮肤、毛发、虹膜色泽变淡---金发碧眼，湿疹。气味：尿、汗鼠尿臭。2021/5/734四、诊断方法

新生儿：喂奶3日后Guthrie细菌生长抑制试验。半定量法，如苯丙氨酸>0.24mmol/L时应定量。筛查较大婴儿：化学显色（尿三氯化铁试验、二硝基苯肼试验）血浆氨基酸分析／尿有机酸分析尿蝶呤分析：根据代谢图，比较蝶呤总排出量、新蝶呤与生物蝶呤的比值，可区别三种非典型PKU。酶学诊断：外周血适于非经典型DNA分析：12q22-24.1PH基因突变分析经典PKU诊断标准血Phenylalanine（F）>20mg/dl；尿苯丙酮酸↑；四氢生物蝶啶浓度正常。

2021/5/735五、治疗

A.主要为饮食疗法，愈早愈好B.低苯丙氨酸饮食：适应征－典型PKU血苯丙氨酸持续高于1.2mmol/L者,30-50mg/kg.d苯丙氨酸→血浓2-10mg/dl直至青春期。婴儿：特制奶粉（华夏1号、2号奶粉、美赞臣）幼儿：淀粉、蔬菜、水果等低蛋白饮食C.BH4、5-羟色胺、L-DOPA：配合饮食疗法治疗非典型PKU。2021/5/736六、预防避免近亲结婚有家族史者应进行产前诊断（孕妇DNA分析／羊水蝶呤测定）早期发现2021/5/737

2021/5/738

儿科学PEDIATRICS

先天性甲状腺功能减低症CongenitalHypothyroidism2021/5/739目录甲状腺与甲状腺素甲状腺功能减低症2021/5/740（一）甲状腺组织结构2021/5/741（二）甲状腺激素的合成与释放血液甲状腺上皮细胞TSH过氧化氢酶I—I—IO+酪氨酸氧化作用碘化酶单碘酪氨酸+二碘酪氨酸（T1）+（T2）T3T4

溶酶体偶合酶

水解甲状腺球蛋白TG（TG）TSHT2+T2T3、T4+2021/5/742甲状腺激素的调节促甲状腺激素释放激素（TRH）下丘脑腺垂体甲状腺促甲状腺激素（TSH）T3、T4（+）（+）（—）2021/5/743（三）甲状腺激素的生理功能对代谢的作用对生长发育的影响对器官系统的影响2021/5/744对代谢的作用氧化产热加速氧化过程，产热↑、基础代谢↑蛋白质促进蛋白质合成，增加酶活力碳水化合物促进糖原分解、利用脂类促进脂肪分解、利用水维持组织间隙大分子物质由淋巴管吸收回血无机盐影响钙、磷的周转率维生素参与维生素代谢，尤其维生素A、B2021/5/745对生长发育的影响组织促进组织、细胞生长发育成熟骨骼促进骨、软骨的生长发育、钙磷沉积大脑促进大脑皮层细胞增生、分化、成熟2021/5/746对器官系统的影响循环系统增强心肌收缩力、增加心输出量消化系统促进消化腺分泌、保持正常肠蠕动性腺促进性腺发育成熟及性征出现2021/5/747目录甲状腺与甲状腺素甲状腺功能减低症2021/5/748

定义:由于各种不同疾病累及下丘脑－垂体－甲状腺轴功能，使甲状腺素缺乏；或甲状腺素受体缺陷所造成的临床综合征。

获得性原发性散发性甲低先天性地方性继发性(中枢性)

靶器官受体缺陷2021/5/749一、临床表现典型症状新生儿甲低的特殊表现地方性甲状腺功能低下表现2021/5/750典型临床表现生理功能低下生长迟缓智力落后特殊面容体态2021/5/751生理功能低下四少（吃／哭／动／汗）五慢（R/P/反应／生长／肠动）六低（T/Bp／张力／哭声／心音／电压）2021/5/752生长迟缓7岁6月10岁2021/5/753特殊面容体态面容-宽、平、肿、干体态-身矮肢短，上部量/下部量>1.5。2021/5/754新生儿期表现过期巨大儿；胎粪排出延迟，易误诊为巨结肠；生理性黄疸延退；生理功能低下（精神、吃哭、体温、循环）2021/5/755地方性甲状腺功能低下表现“神经性”综合征：痉挛瘫