胰岛素分子结构和药学特点sacn.glu

谷赖胰岛素的分子结构和药学特点1主要内容21谷赖胰岛素的分子结构和制剂特征2谷赖胰岛素的药代/药效动力学特征3谷赖胰岛素在肥胖人群中的研究31谷赖胰岛素的分子结构和制剂特征4人胰岛素及其类似物的结构和序列ZaykovAN,etal.NatRevDrugDiscov.

2016,15(6):425-39.常见的三种速效胰岛素类似物

赖脯胰岛素门冬胰岛素谷赖胰岛素

起效时间15～30min10～20min10～15min峰值时间30～70min1～3h1～1.5h作用持续时间2～5h3～5h3～5hFreemanJS.JAmOsteopathAssoc2009,109(1):26-36.5B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换位置B链28位门冬氨酸取代脯氨酸赖脯胰岛素和门冬胰岛素的分子结构分子结构的改变：可防止胰岛素单体向二聚体和六聚体转化单体稳定性较低，易发生自我聚合和产生纤维沉淀物，溶液中需添加锌离子作为稳定剂，因此在溶液中主要以六聚体形式存在赖脯胰岛素和门冬胰岛素仅在B链一端进行氨基酸替换RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.67锌在传统胰岛素制剂工艺中的作用ApidraPI[packageinsert].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisU.S.;2009；Humalog[packageinsert].Indianapolis,IN:EliLillyandCompany;2009；NovoLog[packageinsert];Princeton,NJ:NovoNordiskInc.;2010；BakayaDL,etal.ProteinSci1996,5:2521-2531；2009ADAAbstract528-PInsulinglulisinehasafasteronsetofactionthaninsulinaspart；ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118(9):662-664.胰岛素单体和二聚体的稳定性较六聚体大大降低，且易发生自我聚合和产生纤维沉淀物，影响保质期商品化的胰岛素溶液中（如100单位/ml）通常需要添加锌，从而形成稳定的胰岛素Zn2+-六聚体和高阶聚合物单体二聚体六聚体RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.B3门冬氨酸替换为赖氨酸；B29赖氨酸替换为谷氨酸，从而形成谷赖胰岛素独特的分子结构谷赖胰岛素独特的氨基酸取代位点，单体结构更稳定8RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.谷赖胰岛素单体结构更稳定B29位的谷氨酸可与A链N端相连，增加单体的稳定性与A链N端相连谷氨酸

B29赖氨酸

B3N端甘氨酸A1B3位的赖氨酸诱导单体分子间空间结构的改变和静电排斥，从而改变单体和低聚体之间的平衡910ApidraPI[packageinsert].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisU.S.;2009；Humalog[packageinsert].Indianapolis,IN:EliLillyandCompany;2009；NovoLog[packageinsert];Princeton,NJ:NovoNordiskInc.;2010；BakayaDL,etal.ProteinSci1996,5:2521-2531；2009ADAAbstract528-PInsulinglulisinehasafasteronsetofactionthaninsulinaspart；ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118(9):662-664.成分功能定性组成赖脯胰岛素门冬胰岛素谷赖胰岛素胰岛素或胰岛素类似物活性成分100U/ml100U/ml100U/ml间甲酚防腐剂+++苯酚防腐剂微量+﹣氨基丁三醇缓冲剂﹣﹣+磷酸氢二钠缓冲剂++﹣氯化钠张度剂++丙三醇（85%）张度剂++﹣锌（Zn）络合剂++﹣聚山梨醇脂20稳定剂﹣﹣+氢氧化钠酸碱调节剂+++盐酸酸碱调节剂+++注射用水溶剂+++谷赖胰岛素的制剂特点-无需锌离子作为稳定剂聚山梨醇酯20稳定体系可减少单体解折叠，从而防止胰岛素分子变性，降低纤维沉淀发生的可能性锌离子稳定体系形成稳定的胰岛素Zn2+-六聚体和高阶聚合物11聚山梨醇酯20稳定体系vs锌离子稳定体系RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.VS不同的氨基酸取代位点聚山梨醇脂20作为系统稳定剂制剂中不添加锌离子谷赖胰岛素谷赖胰岛素在分子结构和制剂工艺方面的特点1213GastK,etal.PharmRes.

2017(6):1-17.谷赖胰岛素在溶液中的状态以解离平衡为主谷赖胰岛素在溶液中主要以单体和二聚体形式存在赖脯胰岛素、门冬胰岛素（含锌）谷赖胰岛素（无锌）谷赖胰岛素独特的分子结构和制剂特点，使谷赖胰岛素有更少的六聚体生成，在溶液中更多以单体和二聚体形式存在，可直接被吸收入血KangS,etal.DiabetesCare.1991;14(11):942-8.BakaysaDL,etal.ProteinSci.1996Dec;5(12):2521-31.14151.GastK,etal.PharmRes.

2017(6):1-17.2.BeckerRH,FrickAD.ClinPharmacokinet.2008,47(1):7-20.Zn会导致谷赖胰岛素的吸收延迟Zn会导致谷赖胰岛素出现与人胰岛素相类似的解离行为Zn影响谷赖胰岛素在溶液中的解离行为和吸收16GastK,etal.PharmRes.

2017(6):1-17.Zn2+对谷赖胰岛素和人胰岛素解离动力学的影响17PBS1:20稀释的情况下几种速效胰岛素的解离动力学数据GastK,etal.PharmRes.

2017(6):1-17.在1:20稀释的溶液中，谷赖胰岛素几乎是100%的以解离状态存在。小结181谷赖胰岛素分子结构独特，单体更加稳定2谷赖胰岛素缓冲体系中使用聚山梨醇脂20作为系统稳定剂，可确保无锌结构的药理学稳定性3谷赖胰岛素在溶液中主要以解离状态存在，其吸收要显著快于其他速效胰岛素和人胰岛素192谷赖胰岛素的药代/药效动力学特征三种速效胰岛素皮下注射后的药代动力学曲线P.D.Home.Diabetes,ObesityandMetabolism2012,14(9):780-788.与赖脯胰岛素和门冬胰岛素相比，谷赖胰岛素的吸收和起效更快。AUC0-1.5hAUC0-2hAUC0-钳夹终止AUC0-1h胰岛素曲线下面积BeckerRHA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2005,113:435-443曲线下面积（AUC

μIU,min/ml）非糖尿病人群分别接受0.3IU/kg的谷赖胰岛素与赖脯胰岛素，与赖脯胰岛素相比，谷赖胰岛素总暴露量显著更高，达峰时间更短。与赖脯胰岛素相比：谷赖胰岛素皮下吸收更快达峰时间tmax（min）胰岛素达峰时间21与赖脯胰岛素相比，谷赖胰岛素到达20%总葡萄糖输注率曲线下面积的时间比赖脯胰岛素快10分钟。BeckerRHA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2005,113:435-443不同胰岛素的PK与PD特征比较与赖脯胰岛素相比：谷赖胰岛素起效更快22中国I期临床研究结果显示：0-1h葡萄糖输注率曲线下面积谷赖胰岛素显著大于赖脯胰岛素，提示谷赖胰岛素起效更快。ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52

0-1小时葡萄糖输注率曲线下面积（AUC0-1h）P=0.0237AUC0-1h,mg/kg与赖脯胰岛素相比：谷赖胰岛素起效更快23一项随机、双盲、交叉研究，对12名健康志愿者皮下注射0.2U/kg谷赖胰岛素或门冬胰岛素，并进行葡萄糖钳夹术。AUC-INS0-30min：0~30分钟胰岛素曲线下面积AUC-INStot：0~10小时胰岛素曲线下面积注射后即刻的胰岛素浓度ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(9):662-664AUC-INS0-30min/AUC-INStotP<0.05谷赖胰岛素注射后即刻的胰岛素浓度显著高于门冬胰岛素与门冬胰岛素比较：谷赖胰岛素皮下吸收更快INSmax～t20%INSmax～t10%到达x%胰岛素峰浓度的时间（min）P=0.0005P=0.0005到达固定峰值比例的时间谷赖胰岛素注射后到达一定胰岛素浓度的时间小于门冬胰岛素24ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118:662-4.87%给药后0~30分钟葡萄糖输注曲线下面积（AUC-GIR0~30min）至最大葡萄糖输注率10%（GIRmax-t10%）所用时间（min）0-30min葡萄糖输注率面积到达最大葡萄糖输注率的时间47%谷赖胰岛素的起效速度显著优于门冬胰岛素与门冬胰岛素比较：谷赖胰岛素起效更快25小结谷赖胰岛素与其他速效胰岛素类似物比较的PK/PD研究结果显示：在健康人群中，谷赖胰岛素具有吸收和起效更快的特点26273谷赖胰岛素在肥胖人群中的药理学研究(一般肥胖人群/肥胖T2DM人群)BeckerRH,FrickAD,BurgerF,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes,2005,113(08):435-443.谷赖胰岛素吸收和药效不受BMI与皮下脂肪厚度的影响一项随机双盲交叉研究，分析了在18名非糖尿病肥胖人群中（平均BMI34.7），皮下注射不同胰岛素的起效情况，结果显示谷赖胰岛素达到最大葡萄糖输注率的时间不受皮肤厚度和BMI影响注：皮尔森相关系数是一种线性相关系数，用来反映两个变量线性相关程度的统计量，其绝对值越大表明相关性越强28皮尔森相关系数谷赖胰岛素赖脯胰岛素RHIBMI(kg/m2)皮下脂肪厚度（mm）在不同BMI人群中谷赖胰岛素比赖脯胰岛素的药物吸收更快HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2007;9:746−753.80例非糖尿病患者分别接受谷赖胰岛素与赖脯胰岛素注射，结果发现谷赖胰岛素在所有体重指数患者中均可快速吸收且与剂量无关不同BMI人群接受两种剂量胰岛素AUC0-1h/0-10h体重指数胰岛素AUC0-1h/0-10h（%）********P<0.05；**P<0.001vs.赖脯胰岛素胰岛素AUC0-1h/0-10h（%）0.2IU/kg0.4IU/kg体重指数29谷赖胰岛素对所有体重指数患者均快速起效且与剂量无关，其早期代谢作用大于赖脯胰岛素。不同BMI人群接受两种剂量胰岛素注射的葡萄糖输注率曲线下面积比值HeiseT,NosekL,HeinemannL,etal.Consistentfastonsetofactionandabsorptionofinsulinglulisine(GLU)inleantoobesesubjects[poster].Diabetes.2005;54(suppl1):A145.Poster588-P..在不同BMI人群中谷赖胰岛素比赖脯胰岛素更快发挥药效30GIR-AUC(0-1h)/GIR-AUC(0-10h)剂量0.2IU/kg（n=80）剂量0.4IU/kg（n=80）谷赖胰岛素赖脯胰岛素在T2DM肥胖患者中比较餐前注射谷赖胰岛素与赖脯胰岛素31这是一项随机，开放标签，双臂，交叉研究研究目的：比较比较谷赖胰岛素和赖脯胰岛素这两种餐前速效胰岛素制剂对患者日血糖和胰岛素变化曲线的影响筛选期（第0期）洗脱期（7±2天）18例T2DM入选标准：年龄18~75岁BMI：男性，36.7[33.2-43.8]kg/m2;女性，40[35.7-46.5]kg/m2在测试的12小时内接受三顿标准试验餐，间隔4小时间，每餐前立即（2min内）皮下注射谷赖胰岛素或赖脯胰岛素（0.15U/kg）0.15IU/kg赖脯胰岛素0.15IU/kg谷赖胰岛素0.15IU/kg谷赖胰岛素0.15IU/kg赖脯胰岛素注：主要终点：药代动力学：AUCs，GLUmax，GLUmin，ΔGLUmax，ANOVA，CIs，GLU-Tmax药效学：AUCData，INS-Cmax，INS-Tmax，胰岛素吸收速度（第0,10,20,30分钟）其他终点：皮肤厚度，C-多肽水平研究期（第1期）研究期（第2期）LuzioS,PeterR,DunseathGJ,etal.DiabetesResearch&ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.31LuzioS,PeterR,DunseathGJ,etal.DiabetesResearch&ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.在T2DM肥胖患者中谷赖胰岛素比赖脯胰岛素的药物吸收更快相同给药剂量，谷赖胰岛素的药物吸收速度为1.45μU/min，高于赖脯的0.97μU/min。胰岛素浓度（μU/mL）早餐午餐晚餐时间（min）32谷赖胰岛素赖脯胰岛素ns=无显著性差异早餐午餐晚餐总体最大餐后血糖波动(mmol/L)02486谷赖胰岛素赖脯胰岛素p=nsp<0.01p<0.01p=ns谷赖胰岛素vs.赖脯胰岛素-12%p=0.007相比赖脯胰岛素，谷赖胰岛素更快发挥药效，更好改善T2DM肥胖患者餐后血糖波动LuzioS,PeterR,DunseathGJ,etal.DiabetesResearch&ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.33一项多国家、随机、双盲、交叉研究研究目的：比较标准餐前立即给予谷赖胰岛素和与门冬胰岛素在肥胖2型糖尿病患者中的药效学和药代动力学特性筛选期（1-2周）洗脱期（7天）30例T2DM入选标准：BMI：30-40kg/m218-70岁糖尿病病程至少1年OADs治疗至少6个月HbA1c<8.5%试验餐开始前2min内分别注射两种胰岛素，标准餐需在30min内完成0.2IU/kg门冬胰岛素0.2IU/kg谷赖胰岛素0.2IU/kg谷赖胰岛素0.2IU/kg门冬胰岛素BolliGB,etal.DiabetesObesMetab2011;13(3):251-257主要终点：进食标准餐后的1h内，比较谷赖和门冬胰岛素对PPG波动的PD影响，以胰岛素注射后0-1h间的血糖浓度-时间曲线下面积（AUC0-1h）来衡量PD参数来源于个体血糖浓度分布模式，PK参数来源于血清门冬胰岛素和谷赖胰岛素的浓度试验餐是指692千卡：54%碳水化合物、17%蛋白质和28%脂肪研究期（6小时）研究期（4小时）在T2DM肥胖患者中比较餐前注射谷赖胰岛素与门冬胰岛素34BolliGB,et