关注高血压患者残余风险提高临床治疗获益

关注高血压患者残余风险，提高临床治疗获益华中科技大学附属协和医院卢永昕国内外指南推荐年龄大于50岁或心血管高危高血压患者使用阿司匹林进行一级预防高血压控制在150/90mmHg以下，合并下列条件之一：年龄＞50岁、有靶器官损害、糖尿病，应服用阿司匹林75-100mg/d中国心血管病预防指南对于年龄大于或等于50岁的无心血管疾病人群，建议使用小剂量阿司匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010中国高血压防治指南高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林（75-100mg/d）进行一级预防合并肾功能减低或心血管高危患者可考虑使用阿司匹林（Ⅱa，B）ESH/ESC高血压指南2013是否高血压患者降压达标就能使其心血管风险降至正常人群水平？研究显示高血压患者降压达标后CVD风险

仍高于血压正常人群一项前瞻性队列研究。共纳入6476例观察者。旨在比较正常血压人群与不同治疗状况高血压患者存活率及心血管事件发生率。结果显示，高血压患者无论是否进行降压治疗或血压是否控制良好，其CVD发病率及死亡风险均高于正常人群PLoSOne.

2011Apr13;6(4):e17792致命和非致命性心血管事件风险增加率高血压患者经包括降压的多重危险干预及生活方式改变后仍具有较高的心血管风险在进行治疗性生活方式改变的基础上，与常规治疗（UC）组相比，积极多因素干预治疗组患者进行降压降脂治疗后10年CHD风险降低，但仍残存一定的心血管风险Atweek52,meanCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm(p50.001).积极多因素干预治疗组：同时积极进行降压降脂治疗UC组：按地方临床实践指南进行治疗Atweek52,themeanabsoluteFramingham10-yearCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm1461例高血压患者，分为积极多因素干预治疗组和UC组，所有参与患者均辅以进行治疗性生活方式改变积极多因素干预治疗组UC组10年CHD风险CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.4,2011,821–833为何存在残余风险，如何降低残余风险？高血压一旦发生，动脉粥样硬化即开始形成Taylor.CurrHypertensRep.1999;1:96-101.即使血压控制也无法逆转内皮损伤HypertensRes.

2002

May;25(3):475-80.高血压伴随的动脉粥样硬化等

不良事件发展到一定阶段后将无法逆转NatRevCardiol.2011Oct25;9(5):267-75预防阶段可逆转阶段延缓阶段CVD和慢性肾脏疾病常伴随发生，即“心肾事件链”，分3个阶段，即预防、可逆转及延缓，在前两个阶段通过有效的手段可预防和逆转疾病的发生，但当发生至第三阶段时，即使积极地治疗高血压和心血管危险因素，这种晚期干预仅能延缓心血管或肾脏事件的发生动脉粥样硬化的形成是由多种因素

共同作用导致的IntJEpidemiol2002;31:1129-34阿司匹林抗动动脉粥样硬化化机制血小板激活、、聚集氧化应激及由由此产生的细细胞损伤炎症反应及不不稳定型斑块块形成血管重构抗血小板抗氧化应激与与内皮保护作作用抗炎与稳定斑斑块作用抑制血管重构构血小板激活促促进动脉粥样样硬化形成血小板激活→炎症→内皮受损→动脉粥样硬化化ASA：静息血小板板和单核细胞胞间无相互作作用B：激活的血小小板释放促炎炎细胞因子，，促进单核细细胞募集及黏黏附至内皮细细胞C：血小板释放放的促炎因子子渗透至血管管壁，引起血血管细胞增殖殖、迁移及炎炎症TrendsCardiovascMed2004;14:18–22AS:动脉粥样硬化化阿司匹林通过过与cox-1受体不可逆结结合起到抗血小板板作用阿司匹林通过过与cox-1受体不可逆结结合，阻止血血小板的活化化及其释放反反应Rheumatology2010;49:ii18––ii23COX-1：环氧化酶-1阿司匹林抗动动脉粥样硬化化机制血小板激活、、聚集氧化应激及由由此产生的细细胞损伤炎症反应及不不稳定型斑块块形成血管重构抗血小板抗氧化应激与与内皮保护作作用抗炎与稳定斑斑块作用抑制血管重构构氧化应激导致动脉粥样硬化化高血压糖糖尿病吸吸烟血血脂异常O2-·↑氧化应激血管内皮受损血管重构血小板聚集平滑肌细胞增增殖炎症血管舒张功能能的受损ROS生成酶(如黄嘌呤氧化化酶、NADH/NADPH氧化酶、内内皮一氧化化氮合成酶(eNOS))NO·生物利用度↓氧化应激导致致动脉粥样硬硬化机制CirculationResearch2000,87:840-844氧化四氢生物物蝶呤（BH4)ROS：活性氧簇阿司匹林抑制制高胆固醇介介导的氧化应应激动脉组织中丙丙二醛含量血清中丙二醛醛含量主动脉组织化学发光检测测白细胞化学发光检测测丙二醛含量和和主动脉化学学发光检测是是衡量机体抗抗氧化调控作作用的指标。。其中，主动动脉化学发光光检测值增加加说明抗氧化化调控作用下下降，反之亦亦然。JCardiovascPharmacolTherapeut8(1):61-69,2003研究显示：阿阿司匹林延缓缓动脉粥样硬硬化进程高达达47%*19只新西兰雌兔兔分为三组:对照组(n=6):喂食典型的实实验室食物0.5%chol组（n=7):喂食0.5%胆固醇+典型的实验室室食物0.5%chol+0.068%ASA组(n=6):喂食0.5%胆固醇+0.068%ASA+典型的实验室室食物*与0.5%chol组相比，0.5%chol+0.068%ASA组斑块面积减减少47%Chol：胆固醇ASA：阿司匹林阿司匹林促进进血管内皮细细胞NO释放BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–165G.Russoetal./VascularPharmacology38(2002)259–269n=5~8NO释放减少是内内皮损伤的重重要标志L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用用于抑制NO合酶（NOS），可排除安安培传感计信信号反应是由由其它氧化反反应产物产生生的，而不是是NOindomethacin（消炎痛吲哚哚美辛）：为为非选择性环环氧合酶抑制制剂。研究发发现，吲哚美美辛并未促进进血管内皮细细胞NO释放，也不影影响阿司匹林林对NO的作用评估阿司匹林林对血管内皮皮NO释放的作用使用NO-选择性安培传传感计监测猪猪冠状动脉腔腔内NO释放情况阿司匹林改善高血压患患者血管内皮功能能FMD（%）Clin.Cardiol.24,705-709(2001)18例高血压患者者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司司匹林对高血血压患者内皮皮功能的作用用FMD:血流介导的舒舒张功能，用用于评估血血管内皮功能能P＜0.0004阿司匹林抗动动脉粥样硬化化机制血小板激活、、聚集氧化应激及由由此产生的细细胞损伤炎症反应及不不稳定型斑块块形成血管重构抗血小板抗氧化应激与与内皮保护作作用抗炎与稳定斑斑块作用抑制血管重构构内皮炎症导致致血小板激活活，促进动脉脉粥样硬化形形成NEnglJMed2007;357:2482–2494高同型半胱氨酸血症炎症反应为血血管壁不稳定定型斑块的形形成提供了动脉粥粥样化环境血小板可诱导导单核细胞、、中心粒细胞胞等炎症反应应，进而导致致粘附、趋化化、蛋白水解解等一系列炎炎症病变上述病变为血血管壁不稳定定型斑块的形形成提供了动动脉粥样化环环境ArteriosclerThrombVascBiol.2008;28:s5-s10EPC：血管管内皮皮祖细细胞；；PMN：中性性粒细细胞；；MCP-1：单核核细胞胞趋化化蛋白白-1；MIP1-α：巨噬细细胞发炎炎蛋白1-α；uPA：尿激酶酶型纤溶溶酶原激激活物；；MMPs：巨噬细细胞分泌泌基质金金属蛋白白酶；EMMPRIN：诱导因因子‘Mac-1：巨噬细细胞分化化抗原-1；VCAM-1：细胞粘粘附因子子-1；ICAM-1：细胞间间粘附分分子-1；E-selectin：E-选择素;Cathepsin-G：组织蛋蛋白酶-G；PAI-1：纤溶酶酶原激活活物抑制制物-1细胞分化化成巨噬细胞胞&泡沫细胞胞粘附迁移蛋白质水水解uPA/uPAR，EMMPRINMMPs血栓形成成组织因因子趋化作用用MCP-1，MIP1-α炎症TNF-α，IL-8粘附&分泌粘附Mac-1，VLA-4，CD62L氧化裂解解粘附&分泌粘附受体体VCAM-1，ICAM-1，αvβ3，E-selectin蛋白质水水解uPA/uPAR,MMPs蛋白质水水解uPA/uPAR,MMPs,Cathepsin-G血栓形成成组织因因子，PAI-1细胞因子子&细胞因子子类似物物，MCP-1，CD40L阿司匹林林稳定动动脉粥样样硬化斑斑块n=10n=10巨噬细胞胞*P<0.05平滑肌细细胞胶原含量量57%77%23%Circulation2002,106:1282-1287:*稳定斑斑块：胶胶原含量量和平滑滑肌细胞胞增加，，巨噬细细胞减少少使用阿司司匹林治治疗后，，斑块组组成发生生显著变变化：胶原含量量和平滑滑肌细胞胞增加，，巨噬细细胞减少少巨噬细胞胞（病变面面积%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌细细胞（病变面面积%）胶原（病变面面积%）﹡﹡﹡安慰剂阿司匹林林阿司匹林林减少动动脉粥样样硬化斑斑块面积积Circulation2002,106:1282-1287评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30mg/L加入饮用水中，隔天一次)治疗*P=0.001n=9n=9主动脉病变区域（%）20100安慰剂阿司匹林﹡结果显示示阿司匹匹林显著著降低主主动脉粥粥样硬化化病变区区域LDL：低低密密度度脂脂蛋蛋白白阿司司匹匹林林抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化机机制制血小小板板激激活活、、聚聚集集氧化化应应激激及及由由此此产产生生的的细细胞胞损损伤伤炎症症反反应应及及不不稳稳定定型型斑斑块块形形成成血管管重重构构抗血血小小板板抗氧氧化化应应激激与与内内皮皮保保护护作作用用抗炎炎与与稳稳定定斑斑块块作作用用抑制制血血管管重重构构平滑滑肌肌细细胞胞增增殖殖是是动动脉脉粥粥样样硬硬化化血管管损损伤伤和和血血管管重重构构形成成过过程程中中的的重重要要环环节节平滑滑肌肌细细胞胞NatMed8(11):1249-1256,2002.在动动脉脉粥粥样样硬硬化化早早期期，，平平滑滑肌肌细细胞胞通通过过促促进进促促炎炎症症介介质质(如单单核核细细胞胞趋趋化化蛋蛋白白、、血血管管细细胞胞粘粘附附分分子子)产生生而而导导致致动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的发发生生平滑滑肌肌细细胞胞增增殖殖，，并并从从中中膜膜迁迁移移到到内内LDL：低低密密度度脂脂蛋蛋白白；；MCP：单单核核细细胞胞趋趋化化蛋蛋白白；；VCAM：血血管管细细胞胞粘粘附附因因子子；；PDGF：血血小小板板衍衍生生生生长长因因子子；；TNF：肿瘤坏坏死因子子；TGF：转化生生长因子子；IL：白介素素；IGF：胰岛素素生长因因子；bFGF：碱性成成纤维细细胞生长长因子；；AngⅡⅡ：血管紧紧张素Ⅱ；EGF：表皮生生长因子子；IFN：干扰素素阿司匹林林有效抑抑制血管管平滑肌肌细胞增增殖Circulation2000,102:2124-2130水杨酸盐盐有效抑抑制血管管平滑肌肌细胞增增殖，且随着剂剂量增加加抑制作作用增强强10%FCS:10%胎牛血清清培养基基Sal：水杨酸酸盐第4天，洗涤涤细胞，，将培养养基更换换为不含含水杨酸酸的生长长培养基基采用体外外试验评评估水杨杨酸盐对对血管平平滑肌细细胞增殖殖的作用用去除水杨杨酸盐后后，血管管平滑肌肌细胞重重新以对照组组相当的的速度增增殖100080604020024681010080604020024681001210%FCS5mMSalWashn=310%FCS0.1mMSal1mMSal5mMSal细胞数（（×103）细胞数（（×103）n=3﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡P＜0.01﹡P＜0.01阿司匹林林有效延缓血管重构构ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168评估长期期服用阿阿司匹林林对高果果糖餐大大鼠(FFR)肾颈动脉脉血管重重构的作作用。（（果糖餐餐大鼠(FFR)为代谢综综合症试试验模型型）大鼠随机机分为4组，每组组8只。其中中对照组组大鼠随随意饮用用食物和和水；对对照+阿司匹林林组大鼠鼠于试验验最后6周在饮用用水中加加入每天天10mg/kg的阿司匹匹林；FFR组大鼠饮饮用10%果糖溶液液12周；FFR+阿司匹林林组大鼠鼠饮用10%果糖溶液液12周，同时时于试验验最后6周在饮用用水中加加入阿司司匹林L/Mratio:为管腔内内径/中膜厚度度的比值值，用于于衡量颈颈动脉血血管重构构的指标标左侧颈总总动脉管管腔内径径/中膜厚度度的比值值对照组对照+阿司匹林林组FFR组FFR+阿司匹林林组与对照组组相比，，FFR组颈动脉脉L/M比值发生生显著变变化FFR+阿司匹林林组L/M比值与对对照组相相似，表表明阿司匹林林可有效效延缓颈颈动脉血血管重构构3020100P＜0.05P＜0.05阿司匹林林早期开开始并作作用于动动脉粥样样硬化全全程，可可使患者者全面获获益高血压

血脂异常

糖尿病

吸烟

肥胖

冠心病家族史50岁以上心肌梗死卒中心血管死亡阿司匹林林抑制血管管炎症因因子2抗氧化应激激3保护血管管内皮功功能4促进NO释放5抑制平滑滑肌细胞胞增殖6逆转血管管重构7减少斑块块面积2稳定斑块块2抑制血小小板激活活1减少心血血管事件件阿司匹林林是具有预预防心脑脑血管疾疾病首次次发生适适应症的的抗血小小板药物物1.HeartVessels(2011)26:267–2732.Circulation.2002;106:1282-12873.JCardiovascPharmacolTherapeut.2003;8(1):61-694.Clin.Cardiol.24,705-709(2001)5.BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–1656.Circulation2000,102:2124-21307.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168指南推荐高高血压患者者应接受包包括抗栓治治疗的综合干预措措施降压调脂抗栓阿司匹林综合干预2010中国高血压压防治指南南国内外指南南推荐年龄龄大于50岁或心血管管高危高血血压患者使使用阿司匹匹林进行一一级预防高血压控制制在150/90mmHg以下，合并并下列条件件之一：年年龄＞50岁、有靶器器官损害、、糖尿病，，应服用阿阿司匹林75-100mg/d中国心血管管病预防指指南对于年龄大大于或等于于50岁的无心血血管疾病人人群，建议议使用小剂剂量阿司匹匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010