中国执业药师培训1216海淀抗菌药物临床应用与管理1

中国医师全员培训课件(一)抗菌药物临床应用若干问题与管理办法

Clinicalapplicationofantibacterialdrugsproblemsandmanagementmeasures北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部《中国国家处方集》《全国合理用药监测系统》办公室张石革jst_zsg@2012年12月16日-北京市-海淀区2023/1/14

1区抗菌药物临床合理应用

的若干问题与管理

汇报提纲:1.抗菌药物概述2.抗菌药物临床应用管理制度3.围术期预防性应用的原则与管理4.抗菌药物应用中若干问题(类型、给药时间、联合用药、降阶梯、序贯、皮肤试验)52023/1/1422023/1/143抗菌药物的概述(一)抗菌药物的回顾

20世纪的中、后期是抗菌药物(AntimicrobialDrugs)业绩辉煌的历史瞬间，从1935年德国药学家多马克推出的百浪多息(Prontosil)，红色染料-磺胺，到1941年英国微生物学者弗莱明在1928年发现并由钱恩合成的青霉素(Penicillin)应用于临床，成为抗梅毒治疗的主药，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元。

此后，氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、多肽类、糖肽类和氟喹诺酮类等抗菌药物相继上市，使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能，为人类的繁衍生息作出杰出的贡献。2023/1/144抗菌药物的概述

抗菌药物的回顾

抗菌药物的问世改变了人类历史，它赋予医师治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等传染病。没有抗菌药物，许多活在今天的成年人，或许在婴儿或青年时期就已夭折。没有抗菌药物，在1938后的15年里，一百万人将死于流感和肺炎；七万多母亲将死于产褥热；十三万人将死于梅毒。

20世纪50年代美国出版《药物的奇迹》指出：感谢抗生素！从1920年美国人均寿命为54岁而到今天的75岁，在所延长的21年的岁月里，首要归功于抗菌药物。中国人亦是如此!

2023/1/145抗菌药物的概述

1928年9月15日,弗莱明于偶然之间发现青霉素,这使他在全世界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号及其他140多项荣誉,其中包括诺贝尔医学奖。2023/1/146抗菌药物的概述青霉素作用于胞膜黏肽，使大肠埃希杆菌胞壁膨胀2023/1/147抗菌药物的概述青霉素使大肠埃希杆菌细胞壁过度膨胀-破裂2023/1/148抗菌药物的概述2023/1/149抗菌药物的概述一、β-内酰胺类抗生素

(一)青霉素类抗生素：天然、半合成青霉素1941年

(二)头孢菌素类抗生素：第1、第2、第3、第4代头孢菌素1962年

(三)其他非典型β-内酰胺类抗生素：1.头霉素类抗生素1980年2.碳头孢烯抗生素1970年3.氧头孢烯抗生素1981年4.单环β-内酰胺类抗生素1984年

(四)β-内酰胺酶抑制剂与其复方制剂1978年二、氨糖苷类抗生素1949年三、大环内酯类抗生素1952年四、四环素类抗生素1948年五、林可霉素类抗生素1962年六多肽类抗生素：1糖肽类；2.链肽类;3.环脂肽类1954年七、酰胺醇类抗生素和其他抗生素1967年八、抗结核病药1949年九、抗麻风病药1943年十、氟喹诺酮类化合物1963年十一、磺胺药1935年十二、硝基呋喃类化合物抗菌药物的概述

但60年后，自碳青霉烯抗生素比阿培南(Biapenem)美国Wyeth公司于2002年问世；环脂肽类抗生素达托霉素(Deptomycin)由美国Cubist公司于2004年在美国上市；第3代大环内酯类抗生素赛红霉素(Cethromycin)由美国Abbott公司于2004研制第5代头孢菌素的头孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司开发,2008年上市；德国先灵葆雅公司研制第3代三唑类抗真菌药泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美国和欧盟上市。抗生素的研发速度越来越慢。“后抗生素时代”已为时不远！

2023/1/14102023/1/1411抗菌药物新药量和死亡数抗菌药物的概述(三)现状微缩(三项危机)：1.抗菌药物的研发和上市速度越来越慢，远远落后于上世纪80年代抗生素的顶峰时期;(后时代)2.迄今，几乎没有一种抗菌药物能够幸免耐药性！据文献报道：耐红霉素的金黄色葡萄球菌已超50％，耐头孢菌素的菌株几达40％，耐氟喹诺酮的菌株已达50％～75％，临床分离葡萄球菌对青霉素耐药超过90%。(制胜焦点)3.世界、WHO和中国政府对合理应用的干预力度和行政管理日趋增强。问责出台。(高压)肖永红.细菌耐药：挑战与对策[J].中国执业药师杂志，2011年，18(6):3-5.2023/1/1412抗菌药物的概述表1.卫生部历年对抗菌药物应用的管理政策—————————————————————--——————————————————————————————————年份文件名称文号————————————————————————————————————————————————————————2004年《抗菌药物临床应用指导原则》医卫发[2004]285号文件2008年《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫生部[2008]48号文件2009年《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发[2009]38号文件2011年《关于做好全国抗菌药物临床应用专项整顿活动的通知》卫办医发[2011]56号文件2012年《抗菌药物临床应用管理办法》卫生部[2012]84号文件2013年《进一步开展全国抗菌药物临卫生部医政发[2013]37号

床应用专项整治活动的通知》——————————————————————————————--—————————————————————————2023/1/1413抗菌药物的概述表2.卫生部关于抗菌药物应用的监测系统—————————————————————--——————————————————————————————————系统名称主要工作成立时间————————————————————————————————————————————————————————卫生部合理用药专家委员会制订政策2009年抗菌药物合理应用委员会实施、培训、检查2011年卫生部《细菌耐药性监测网》监测细菌耐药性2005年卫生部、中国医院协会《抗菌药物临床应用监测中心》2004年卫生部、中国医院协会《全国合理用药监测系统》2009年卫生部《中国国家处方集》办公室制订和修改处方集2008年————————————————————————————————————————————————————————2023/1/1414抗菌药物的概述

抗菌药物应用现状

众所周知,抗菌药物是最被滥用药物之一，围术期预防性用药则是重灾区，尤其是亚洲(包括使用率、应用强度)。依据统计，国外住院患者使用抗菌药物处方率为30％，美国为20％，我国达67％～80％。近年来，部分医师过分依赖抗生素来预防围术期感染，甚至滥用，致使耐药菌株越来越多，甚至多重耐药菌。中国住院患者平均使用率79%(50%)中国门诊患者平均使用率56%(15%)

英国使用率22%美国使用率20%

2023/1/1415抗菌药物的概述1.抗菌药物应用现状-应用强度超标2009年度我国AUD=80.1DDD/人百张床位2010年度我国AUD=77.6DDD/人百张床位(卫生部指标40.0DDD/人百张床位;国际指标30.0DDD/人百张床位)且不同医院之间的AUD相差极大!2009年度最大AUD为179.6,最小为35.7,相差近5倍;2010年度最大AUD为183.6,最小为34.0,相差5倍多;目前，可供临床应用的抗菌药物(通用名称单体)212种;市场流通抗菌药物的品规数5000多种。何绥平.抗菌药物分级管理的原则[J].中国医院用药评价与分析杂志，2012，12（12）：1037-10392023/1/1416抗菌药物的概述表3.我国临床围术期预防性用药5年简况(%)————————————————————————————————————————————————————————年份2006年2007年2008年2009年2010年————————————————————————————————————————————————————————术前0.5-2h33.431.839.240.145.8大于术前2h15.818.917.819.421.4手术当日50.849.343.040.432.8一类切口人7.47.07.07.36.4均用药天数(d)————————————————————————————————————————————————————————2023/1/14172023/1/1418抗菌药临床应用若干问题卫生部84号文件中抗菌药物临床应用的若干问题需要思考:1.抗菌药物管理(分级、品规、应用强度、管理)2.感染预防用药与治疗用药的区别(围术期)3.细菌耐药性趋势与控制对策4.抗菌药物类型的给药时间5.抗菌药物临床应用中的若干问题(1)降阶梯治疗；(2)序贯治疗；(3)联合治疗与程序；(4)皮肤敏感试验;(5)注射溶剂。抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则

2012年《抗菌药物临床应用管理办法》卫生部84号文件;2013年《进一步开展全国抗菌药物临临床应用专项整顿活动的通知》卫生部37号文件关于抗菌药物应用原则概括为：

(1)医院抗菌药物应用管理组织机构;(2)抗菌药物使用(住院、门诊、急诊)比例;(3)使用强度;(4)药品数量限定与品规;(5)药物分级;(5)药效学/药动学(PD/PK)分型;(6)围术期预防性应用;(7)细菌耐药性监测、趋势与对策;(8)医师处方资质、考核与处方点评。2023/1/1419

抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则

(1)组织机构第四条

国家建立抗菌药物临床应用管理制度，对临床应用的抗菌药物实行分级管理。第九条

二级以上医院应在药事管理与药物治疗学委员会(TDC)下设立抗菌药物管理工作组，由医、药、感染性疾病、微生物、护理、医院感染管理等部门负责人和具高级技术职务资格人员组成。其他医疗机构设立抗菌药物管理工作小组或指定专职人员负责管理。第十条

医疗机构应建立、健全抗菌药物管理相应工作制度和监管机制，日常工作由医务部门负责。2023/1/1420抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则

(2)数量、品规(一品两规)

第十六条

医疗机构应按照经药品监督管理部门批准的药品通用名称购药。优先选用《中国国家处方集》、《国家基本药物》和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的抗菌药物。

三级医院抗菌药物品种不得超过50种；二级医院不得超过35种，口腔医院、肿瘤医院不超过35种，儿童医院原则上不超过50种，精神病医院不超过10种，妇产医院(含妇幼保健院)原则上不超过40种。

同一通用名称药品品种，注射剂型和口服剂型各不得超过2种，处方组成类同的复方制剂1-2种。具有相似或相同药学特征药品不得重复采购。2023/1/1421抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则

(3)品规限制

头霉素类抗菌药物不超过2个品规；

三代及四代头孢菌素(含复方制剂)类抗菌药物口服剂型不超过5个品规，注射剂型不超过8个品规；

碳青霉烯类抗菌药物注射剂型不超过3个品规；

氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规；

深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种。2023/1/1422抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则(4)分级管理第十九条

医疗机构应实施抗菌药物分级管理(一)非限制使用级：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低廉的。(二)限制使用级：与非限制使用级抗菌药物相比，在疗效、安全、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作非限制级药使用。(三)特殊使用级：具有明显或严重不良反应，不宜随意使用;需加以保护以免细菌过快产生耐药而致严重后果的；新上市不足五年的，疗效或安全性任何一方面的临床资料较少，或并不优于现用药物；药价昂贵。2023/1/1423抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则(5)处方资质与考核

第二十一条

二级以上医院应对本机构执业医师和药师进行抗菌药物使用知识和规范化管理的培训。执业医师经考核合格后取得抗菌药物处方权，药师经考核合格后取得抗菌药物调剂资格。

其他医疗机构执业医师、药师由设区的市级卫生行政部门组织相关培训、考核，经考核合格的，授予抗菌药物处方权或调剂资格2023/1/1424抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则(6)应用比例第二十八条

各医疗机构应开展抗菌药物临床应用监测，医疗机构住院患者抗菌药物使用率不得超过50%；清洁手术预防使用抗菌药物百分率不超过30%，外科手术预防使用抗菌药物应在术前30分钟至2小时内给药，清洁手术用药时间不应超过24小时。门诊抗菌药物处方比例不得超过15%。第二十九条

二级以上医院应当开展细菌耐药监测工作，定期发布细菌耐药信息，建立细菌耐药预警机制，针对不同的细菌耐药水平，采取不同应对措施2023/1/1425抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则抗菌药物使用比例、使用强度(1)综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者处方比例不超过20%，急诊患者处方比例不超过40%，使用强度控制在40DDDs以下。综合医院儿科、妇产科、口腔科抗菌药物临床应用相关指标参照儿童医院、妇产医院(含妇幼保健院)、口腔医院的标准执行。

(2)口腔医院住院患者抗菌药物使用率不超过70%，门诊患者处方比例不超过20%，急诊患者处方比例不超过50%，使用强度力争控制在40DDDs以下。

2023/1/1426抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则抗菌药物使用强度(AUD)计算

可测算住院人群暴露于抗菌药物的广度、强度。

采用WHO推荐限定日剂量(DDD)方法，DDD值根据《中国药典临床用药须知》2010年版、《新编药物学》第17版、药品说明书并结合临床用药习惯确定。某个抗菌药物DDD数(DDDs)=抗菌药物消耗量(g数)/日限定剂量(DDD)。抗菌药物使用强度以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD数(即DDD/100人天)表示。2023/1/1427抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则AUD=(DDDs/用药总人天数)×100

抗菌药物使用强度=抗菌药物消耗量(累计DDD数)×100/(同期收治患者人天数)注：同期收治患者人天数=同期出院患者人数×同期患者平均住院天数2023/1/1428抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则(3)肿瘤医院住院患者抗菌药物使用率不超过40%，门诊患者、急诊患者不超过10%，使用强度在30以下。(4)儿童医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者处方比例不超过25%，急诊患者不超过50%，使用强度控制20以下。(5)精神病医院住院患者抗菌药物使用率不超过5%，门诊患者处方比例不超过5%，急诊患者不超过10%，使用强度在5以下。(6)妇产医院(含妇幼保健院)住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者处方比例不超过20%，急诊患者不超过20%，使用强度40以下。2023/1/1429抗菌药临床应用若干问题

-抗菌药物的管理原则

(7)手术预防性应用(1)I类切口手术者预防使用抗菌药物比例不超过30%;(2)原则上不联合预防使用抗菌药物;(3)腹股沟疝修补术(包括补片修补术)、甲状腺疾病、乳腺疾病、关节镜检查、颈动脉内膜剥脱术、颅骨肿物切除和经血管途径介入诊断术患者原则上不预防使用抗菌药物；(4)给药时间应在术前0.52小时;(5)I类切口手术者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。2023/1/14302023/1/1431抗菌药临床应用若干问题二.预防性应用抗菌药物的意义—分水岭

预防性用药与治疗用药的概念截然不同！预防性用药是在感染尚未发生之前开始用药，主要因为患者具有将经感染高危因素(手术、创伤、分娩、侵袭性操作)的经历，要有明确的时间性和目标性。预防手术所致的感染，应强调在手术操作时人体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，术后则应尽快停用。

长时间应用预防性抗菌药物不但失去预防的意义，且可能诱发耐药、更为严重的难治性感染的可能(二重感染-口腔、肠道、肺部、阴道)，甚至死亡！2023/1/1432抗菌药临床应用若干问题

1.分清手术类别和选药

(1)一类手术(无菌):一般不推荐应用!但对创面大，一旦发生感染后果严重；有人造物遗留病例如心脏人工瓣膜、血管搭桥、关节置换术、头颅、眼内手术、永久性心脏起博器放置；高龄或免疫缺陷者等高危人群(2)二类手术(无菌-污染)：空腔脏器术，如消化道、肺、支气管、气管、泌尿生殖道术；(3)三类手术(污染和感染):如肠道手术、严重的组织损伤及污染的创伤手术；大面积烧伤；器官移植术；特殊情况有引发感染可能性的病例，如糖尿病、粒细胞减少、接受肾上腺皮质激素、免疫抑制剂和抗肿瘤药治疗者。而术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术属于抗菌药物治疗性应用。

许恒忠.我院外科系统预防性应用抗生素评价[J].中国医院用药评价与分析杂志,2008，8(2)：94..抗菌药临床应用若干问题2.分清手术类别和易感菌株(1)心脏、头颈、胸腹、四肢：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌—头孢唑林、头孢拉定(2)腹腔、盆腔、空腔脏器：大肠杆菌、肠杆菌(产气杆菌、阴沟杆菌)、肺炎克雷白杆菌—头孢呋辛(3)食管、下消化道(胆、阑尾、结直肠)：厌氧菌(脆弱类杆菌、梭状芽孢)、革兰阴性菌—头孢呋辛、头孢噻肟+硝基咪唑(4)泌尿道：革兰阴性菌—头孢唑林、头孢呋辛(5)妇产生殖：革兰阴性菌、肠球菌、B族链球菌、厌氧菌—头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟+硝基咪唑对青霉素和头孢菌素过敏者，针对革兰阳性球菌可选克林霉素，针对杆菌可用氨曲南，或两者联合使用。2023/1/1433抗菌药临床应用若干问题3.分清手术类别和感染率不同表4.不同手术切口的感染率——————————————————————————————————————————————————————手术切口类别感染几率%——————————————————————————————————————————————————————一类手术(无菌)1二类手术(无菌-污染)7三类手术(污染和感染)20污秽-感染手术40——————————————————————————————————————————————————————北京11家三甲医院对2002-2005年(n=2202)骨科手术感染率为0.14%，其中一类手术切口为0.09%，二类为0.65%，三类为1.78%。符合国外研究结果，不同切口的感染率显著不同。

李红，王洪源，赵爱民.骨科手术部位感染分析[J].中华医院感染学杂志，2008，18(10)：1384-1392.2023/1/1434抗菌药临床应用若干问题表2.各类手术最易感染病原菌及预防性用药选择—————————————————————————————————————————手术种类最易引起感染病原菌用药选择—————————————————————————————————————————心脏手术

金葡、凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛神经外科手术金葡、凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛血管、乳房、头颈外科金葡、凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林、头孢拉定经口咽黏膜切口手术金葡、链球菌、厌氧菌(消化链球菌)头孢唑林、头孢拉定+甲硝唑植入和假体手术金葡、凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛矫形外科手术金葡、凝固酶阴性、阴性杆菌

头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛胸外科手术金葡、肺炎、凝固酶阴性、阴性杆菌

头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛腹部外科及疝金葡、凝固酶阴性葡萄菌

头孢唑林、头孢拉定胃、十二指肠手术阴性菌、链球、口咽厌氧菌(消化链球菌)头孢呋辛、头孢美唑胆道手术阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌)头孢曲松、头孢哌酮、头孢呋辛阑尾手术阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌)头孢呋辛或头孢哌酮+甲硝唑结肠、直肠手术阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌)头孢呋辛、噻肟或头孢哌酮+甲硝唑泌尿外科手术阴性菌

头孢唑林、头孢呋辛妇产科手术阴性菌、肠球菌、B族链球、厌氧菌

头孢呋辛、噻肟或头孢曲松+甲硝唑—————————————————————————————————————————2023/1/14352023/1/1436抗菌药临床应用若干问题

5.选择适宜的给药途径和时间

(1)必须选择杀菌剂；(2)以静脉滴注途径给药；(3)以小容积量溶剂稀释，在短时间(30min)滴注；

以保证在短时间内尽快达到血浆峰浓度，保证手术部位在切开细菌植入时有足够的血药浓度;(4)给药时间应在术前0.5～2h(刀碰皮)。抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰浓度，才能有效地预防感染。手术结束后给药，此时细菌已侵入组织并可能开始繁殖。手术时间超过抗生素的血浆半衰期，术中应加用。术后预防性抗生素的时间不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染期，因而有时(超过3h、出血量≥3000ml)需重复给药。抗菌药临床应用若干问题6.选择适宜的给药途径和时间-起始时间

手术切口前30～60min静脉给药更为有效！预防性应用抗生素主要品种的血浆浓度达峰时间均较迅速，时间按分钟计，静脉滴注给药多数药品为5～10min，所有药品均不超过20min，在稀释于溶剂中30min内滴入，可在30min左右达到血浆峰浓度，等待手术切开后细菌的侵入。因此，给药时间不宜过早，主要缘于：①切勿无的放失；②与细菌侵入时间同步，达到最佳杀菌效果；③避免血浆浓度由于半衰期过早衰落;④万古霉素、去甲万古或克林霉素应在术前2h给药。

WeberrWP，MartiWR，ZwahlenM,etal.Thetimingofsurgicalantimicrobialprophylaxis[J].ANNALSOFSURGERY,2008,247(6):918-926.2023/1/1437抗菌药临床应用若干问题表5.围术期预防性应用抗菌药物的药动学参数(1g，静脉滴注)—————————————————————————————————————药物

生物利血浆达峰血浆峰浓尿液峰浓血浆半

血浆结

维持

排泄

用度(%)时间(min)度(μg/ml)度(μg/ml)衰期(h)合率(%)时间(h)途径——————————————————————————————————-——头孢唑林9920(60)10610001.8～2.380～856～8尿液头孢拉定9958616001.56～203～4尿液、胆汁头孢呋辛981532.113001.333～505～8尿液、胆汁头孢曲松98151508006～890～958～12尿液、胆汁头孢噻肟953012010001.030～453～4尿液、胆汁头孢哌酮985～101786002～2.370～945～8尿液、胆汁头孢米诺995～1050～10012002～2.5-5～8尿液、胆汁美罗培南985～1023～4913001.12～135～8尿液、胆汁氨曲南1005125～130-1.4～2.256～606尿液、粪便克林霉素(0.3g)991014～15-392～946～8粪便、尿液

万古霉素995～1025～501004～1130～606～8尿液、胆汁甲硝唑90～1001525500810～208～9尿液、胆汁替硝唑901532.13001.310～125～8尿液、胆汁——————————————————————————————————————————2023/1/1438抗菌药临床应用若干问题6.围术期预防性应用抗菌药物的给药时间与感染预防性应用抗生素时间：(1)手术早期-术前2～24h;(2)术前-切开前0.5～2h;(3)术中-切开后3h内;(4)术后-切开后3～24h表6.给药时间与感染的关系(n=2847)

————————————————————————————————时间应用例数感染例数感染率%相对危险(95%可置信限)

————————————————————————————————术早36914

3.86.7(2.9～14.7)术前1708100.0060术中28240.152.4(0.9～7.9)术后448163.3

5.8(2.9～12.3)—————————————————————————————————2023/1/1439抗菌药临床应用若干问题7.选择适宜的给药途径和时间-持续时间

目前虽不能对每种手术感染危险期作出绝答，但某些手术危险期已被证实：阴道手术4～6h，右半结肠手术12h，左半结肠术为24h。术后用药的持续时间不宜过长，要求能覆盖感染期，因而有时需重复给药。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手后4h，总预防用药时间不超过24h，个别情况可延至48h。故认为术后48h未发生感染再继续使用抗菌药物已属毫无必要！同时单剂给药与多剂给药相比预防感染效果并无明显差异!

Taoka,Matsuoka,Kita,etal.Antimicrobialprophylaxisinradicalprostatectomy:singledoseversus1-daytreatment[J].Hinyokikakiyo.ActaurologicaJaponica,2010,56(10):559-563.HiguchiY,TakesueY,YamadaY,etal.Asingle-doseregimenforantimicrobialprophylaxistopreventperioperativeinfectioninurologicalcleanandclean-contaminatedsurgery[J].JOURNALOFINFECTIONANDCHEMOTHERAPY,2011，17(2):219-223.2023/1/14402023/1/1441抗菌药临床应用若干问题表7.抗生素用药时间与术后感染情况————————————————————————给药时间例数感染例次感染比例％————————————————————————术前0.5～1h5411.85术中给药19452.58术后当日3974711.84————————————————————————张石革，王爱霞.抗菌药物合理应用专家圆桌会议[J].中国医院用药评价与分析杂志,2006，6(6)：294-297.2023/1/1442抗菌药临床应用若干问题8.预防性应用抗生素的持续时间不宜过长！

术后延长用药时间，可明显改变感染菌对抗生素的敏感度，导致急性耐药菌株产生。因此，在无特殊情况下，一般术后使用1～2d即达预防效果。避免毫无理由延长术前、术后用药时间，以减少细菌耐药性。表8.抗生素用药的天数与术后感染情况————————————————————————————————用药天数例数感染例次感染率(%)————————————————————————————————1～411621.725～10193115.77～103364011.92

—————————————————————————————+———2023/1/1443抗菌药临床应用若干问题9.重视外科手术的质量管理部分医师对预防用药指征缺乏全面认识，把“抗感染法宝全部压在用药上”，过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理，如手术切口、手术创伤、手术技能、麻醉、换药技能等手术的质量管理。主动寻找感染可能发生的原因，改进手术操作及术后护理质量，降低手术感染率(控制吸烟-3倍、控制血糖、减少插管、侵袭性操作、严格消毒制度、控制院内感染)。2023/1/1444抗菌药临床应用若干问题表8.手术危险指数等级的感染率———————————————————————————危险等级(分)手术例数感染例数感染率(%)———————————————————————————046530.651701152.1421108393.523653375.674

922527.17———————————————————————————王燕，张有英，安丽莎.外科手术医师切口感染专率监测[J].中国医院用药与评价与分析杂志,2007，7(4)：316-319.2023/1/1445抗菌药临床应用若干问题表9.抗菌药物应用合理的评价标准—————————————————————————————————————————————项目评价具体指标—————————————————————————————————————————————适应证有无术前初次给药时间术前(切皮)2h

术前(切皮)大于2h或不用药、术后用药术中追加用药手术大于３h手术大于3h未追加用药术后用药时间１类切口用药24h停药时间大于＞24h２类切口用药48h停药时间大于＞48h３类切口用药3～7d时间＞7d

联合用药有指征，有协同作用无指征，无协同作用，拮抗或有毒性药物选择正确不正确给药途径正确不正确用法用量正确不正确溶媒与体积正确适宜不正确禁忌证无有更换药物有依据无依据——————————————————————————————————————————————

浦锡娟，林小鲁，罗玉荣.1类切口围术期抗菌药物预防应用调查[J].中国医院用药评价与分析杂志，2010，10(4)：310-313..抗菌药临床应用-整治前后横向比较整治前后Ⅰ类切口围术期预防性抗菌药物频次及构成比抗菌药物分类

整治前（n=1730）

整治后（n=1870）

使用频次

构成比%

使用频次

构成比%第1代头孢菌素

20012.8276068.47第2代头孢菌素

53033.9723020.72第3代头孢菌素

21013.46100.90头霉素类

1509.62201.80β-内酰胺+β-内

1207.6900.00酰胺酶抑制剂复方制剂氨基糖苷类

503.2100.00大环内酯类

603.85100.90林可霉素类

905.77706.31氟喹诺酮类

805.13

100.90硝基咪唑类

704.4900.00合计

1560100.001110100.002023/1/14462023/1/1447抗菌药临床应用若干问题

三.抗菌药物浓度和时间类型与给药时间

抗菌药物的评价,药效学指标(PD)是最低抑菌浓度(MIC)、抗生素后效应(PAE)；药动学指标(PK)是药-时曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、血浆半衰期(t1/2)、作用时间(T)。PK/PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间－效应过程，即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性。

抗菌药物类型关系到:(1)抗菌药物的有效性;(2)抗菌药物的安全性(毒性和不良反应);(3)成本/治疗效果。

抗菌药临床应用若干问题１.浓度依赖型：(1)抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，与细菌接触时间关系不密切;与持续、恒定的药液浓度无关；(2)具首剂接触作用(FEE);(3)有较长的PAE;静止期菌更易被人体白细胞所吞噬；(4)提高峰浓度可提高疗效，有效率可达90%；(5)每日1次给药在肾皮质蓄积相对于分次给药较小(肾皮质对氨基糖苷类摄取具有可饱和性，药物峰浓度较高时，肾皮质的摄取并无明显增加)，给药次数少，摄取药物的百分比相对较低；2023/1/1448抗菌药临床应用若干问题(6)药效与副作用、不良反应与浓度呈双依赖性(氟喹诺酮类,但氨基糖苷类的谷浓度对耳毒性高)，提高剂量时应注意药品不良反应。药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素Ｂ、阿奇霉素、甲硝唑、替硝唑等。2023/1/1449抗菌药临床应用若干问题1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素给药原则(1)集中一日剂量1次给药，利于Cmax/MIC>8～12倍;(2)提高血浆峰浓度;不必顾虑与细菌接触时间;(3)1次给药耳、肾毒性≤多次给药，一次给药消除加快，dC/dt=－kC，多次给药在体内积累多。(4)肾毒性低，肾皮质对氨基糖苷类抗生素摄取具饱和性，血浆浓度与近曲小管吸收无线性关系，相同日剂量单次给药血浆峰浓度相对较高，但肾皮质对药物摄取无明显增加，一日多次给药或持续静脉滴注，尽管血浆浓度低，但维持时间长，有较多药物被肾皮质吸收，易造成蓄积性中毒。异帕米星一日1次给药可减少耳、肾毒性，与一日2次或阿米卡星一日2次给药相比，耳、肾毒性(血肌酐增高和肾损伤)低2023/1/1450抗菌药临床应用若干问题(5)减少耐药:一日内单次给药通过减少药物与细菌接触时间,降低细菌产生钝化酶(耐药)的可能性。(6)通道关闭：首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药，第1次给药后6～16h耐药性最高，24h敏感性又恢复，在第２次给药时不仅杀菌作用弱，且增加耐药。基于上述结论：氨基糖苷类抗生素的给药应每日１次，不应多次！

CraigWA.JAntimicrobChemother,1993,31(SupplD):149.抗菌药临床应用若干问题1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素

一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示，异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类低。最新研究表明，氨基糖苷类的肾毒性与每日给药时间与次数也密切相关，当每日1次、于下午1:30给药时，肾毒性发病率最低。主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性。应尽量避免午夜～凌晨期间给药。

ElMoueddenM，LaurentG，Mingeot-LeclercqMP，etal.Evaluationindexofantibiotic(PD/PK)[J].AntimicrobAgentsChemother,2000,44(3):665-669.OugierF，laudeD，MaurinM，etal.AntimicrobAgentsChemother,2003;47(3):1010-1020.2023/1/1452抗菌药临床应用若干问题2.短效β-内酰胺类-时间依赖型抗生素(1)血浆半衰期较短(4h内)；(2)抗菌活性与药液浓度接触细菌时间密切相关，时间越长活性越大；(3)与血浆峰浓度关系较小，仅高于MIC的40%即可；(4)杀菌率在低倍MIC时已趋饱和(4～5个)，在此浓度上杀菌活性(强度、速度)并非增加;(5)几无PAE和首剂接触作用;(6)

对繁殖期细菌作用明显，对静止期细菌影响小。此外，在高渗环境中，细菌胞壁损伤但仍继续生存，无致病力，停药后可迅速修补与合成胞壁，恢复致病力。2023/1/1453抗菌药临床应用若干问题药物包括青霉素类、短效头孢菌素(血浆半衰期≤4h的头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢替安、头孢呋辛、头孢克洛、头孢尼西、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢地尼、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢地秦)、氨曲南、短效大环内酯类（阿奇霉素除外)、万古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。2023/1/1454抗菌药临床应用若干问题2.短效β-内酰胺类-时间依赖型抗生素(1)血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效；(2)延长高于MIC的持续时间，高于MIC40%时的疗效最佳。需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效。(3)低剂量多次或持续静滴，一日多次(2～4次)，保持持续接触和打击细菌时间；或制成缓释制剂。

青霉素疗效与给药方法直接相关，给药方法为每隔6h给药１次，保持有效血浆浓度。青霉素仅在细胞分裂后期细胞壁形成的短时有效，在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利。2023/1/1455抗菌药临床应用若干问题３.时间依赖型且持续较长的抗菌药物(1)具有时间依赖性抗生素的基本性质，(2)有较长的PAE或血浆半衰期，(3)给药时间间隔可以延长,要求延长药物接触时间，允许血浆药物浓度有一定波动。包括:链阳霉素、四环素类、碳青霉烯类、第四代头孢菌素类、糖肽类(万古霉素、替考拉宁)、唑酮类(利奈唑烷)、大环内酯(克拉霉素)、氟康唑。

给药原则可参考上述两类权衡,减少一日给药次数。临床应综合半衰期、PAE、MIC、MBC、AUC、FEE、等权衡决定给药方案。2023/1/1456抗菌药临床应用若干问题四、当前应用的主要问题的应对:1.对时间紧张、不能保证一日多次给药者，尽量选择浓度依赖型抗菌药物治疗；或选择同类、同品种且能转换替代治疗的药物(静滴-口服);2.注意适宜的给药时间间隔(静滴-输液-静滴)，每日3次≠3餐，应按时间间隔给药,每隔8h给药1次；3.青霉素与酸性较强(pH3.5～5.5)的葡萄糖注射液配伍,可促进青霉素结构裂解为无活性的青霉酸+青霉噻唑酸,失效并易致过敏，宜将一次剂量溶于氯化钠注射液体50～100ml中,于0.5～1h滴毕。2023/1/1457抗菌药临床应用若干问题4.当前的主要问题的应对:阿奇霉素

阿奇霉素的血浆半衰期极长(48～72h)，其特点:①在体内广泛分布，组织细胞内浓度为血浆浓度的10～100倍;②有特异靶向转运作用，可进入细胞和组织间质，并高度蓄积于吞噬细胞内，通过趋化作用使药物释放和外排至感染部位;③在前列腺、子宫、阴道组织浓度可多倍超过沙眼衣原体的MIC，可维持治疗水平10d以上;④对呼吸道感染的细菌有明显PAE。不宜长时间连续服用(5d)，达到过饱和血浆浓度后必须停药2d。许恒忠.以药代/药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物的应用[J].中国感染治疗学杂志，2010年，10(5)：23-252023/1/1458抗菌药临床应用若干问题5.降阶梯治疗(De-EscalationThrapy)血液疾病、器官移植、脑膜炎、HAP、VAD、COPD、哮喘急性发作，但应考虑致病菌与宿主、定植菌的关系，同一细菌不同菌株之间的基因组不同可致感染后的病情不同。应根据病原体、肺功能(FVE1)、心肝肾功能、基础疾病、病情、当地细菌耐药情况尽早选用。严重感染的初期阶段一旦决定使用抗菌药物，需进行分层以选择适适宜抗生素；最佳的抗菌治疗依赖于正确的诊断。应分层选用，包括β-内酰胺类、糖肽类、碳青霉烯类、氟喹诺酮和大环内酯类，疑有铜绿假单胞菌和/或其他肠道细菌感染，可考虑联合治疗。2023/1/1459抗菌药临床应用若干问题

对危险人群：年龄大、肺功能差、有心肺疾病、糖尿病、吸烟史、病程长、急性反复发作、每年COPD加重次数高发、重度气流受阻、气道高反应者应及早应用抗菌药物，同时依据病情严重程度分级，选择适宜的抗生素进行最处初经验性治疗，及早应用广谱、强效、耐酶抗生素(降阶梯治疗)，如碳青霉烯类、单酰胺环类、糖肽类、β-内酰胺类+β-内酰胺酶抑制剂等，同步做标本的细菌学培养、药敏试验，一旦确立细菌，尽快选择有针对性的抗生素。以便：(1)挽救生命，提高生存率；(2)降低细菌耐药性；(3)节约治疗费用和缩短治疗周期。

Thepinwheelsymbolaretredemarksofmerck&co,int.witehousestationNJ.USA,2003,W-9415ss2023/1/1460抗菌药临床应用若干问题2023/1/1461一项研究(n=655)证实：适宜的降阶梯治疗可降低全因死亡率和感染死亡率(52.2%vs43%,23%vs17%)抗菌药临床应用若干问题6.序贯治疗=转换疗法(Switchtherapy)

当病情稳定(体温、血象、感染症状控制、无耐药风险、无并发症)，及早从肠外给药(静脉)转变为口服的方法。获益：(1)缩短平均住院天数；(2)减少给药困难；(3)节约成本;(4