NS的诊断、治疗进展和展望

原发性肾病综合征的诊断、治疗进展和展望

(KDIGO后)北京大学第一医院

内容原发性肾病综合征的诊断原发性肾病综合征的治疗

治疗原则

KDIGO肾小球病临床实践指南(2011.04)

免疫抑制剂治疗探讨小结、评价及展望诊断概念肾病综合征(nephroticsyndrome，NS)系指各种原因所致的大量蛋白尿(>3.5g/d)，低白蛋白血症(<30g/L)，水肿和(或)高脂血症的临床综合征，是肾脏疾病中十分常见的、治疗有时非常棘手的临床综合征。分类原发性继发性遗传性

诊断原发性NS的诊断，必需认真排除各种病因所致的继发性NS和遗传性疾病所致NS后方可成立。常见的继发性肾病综合征的病因有糖尿病肾病、系统性红斑狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎、肾淀粉样变、乙肝病毒相关性肾炎、新生物相关性肾小球疾病、肥胖相关性肾病和某些药物(如非固醇类消炎药、静脉应用海洛因)所致NS等。

章友康，内科学(全国统篇教材)第七版，2008.P513.分类

儿童

青少年

中老年

原发性

微小病变型肾病

系膜增生性肾小球肾炎

膜性肾病

系膜毛细血管性肾小球肾炎

局灶节段性肾小球硬化症

微小病变型肾病

继发性

过敏性紫癜性肾炎

系统性红斑狼疮

糖尿病肾病

乙肝病毒相关性肾小球肾炎

乙肝病毒相关性肾小球肾炎

肾淀粉样变性

系统性红斑狼疮

过敏性紫癜性肾炎

骨髓瘤性肾病

淋巴瘤或实体肿瘤性肾病

诊断对于NS患者要认真排除遗传性疾病所致的NS，特别是儿童患者，更应认真询问和调查家族史，了解可能的遗传方式，必要时应作连锁分析及致病基因的定位。Alport综合征

先天性肾病综合征芬兰型

激素抵抗型NS遗传性淀粉样变

治疗治疗原则根据不同病理类型及其病变程度制定治疗方案NS治疗目前仍以激素或激素加细胞毒药物为主线，原则上应在增强疗效的同时最大限度地减少副作用。NS治疗不仅要减轻、消除患者的临床症状，并要努力防治和减少感染、血栓栓塞、蛋白质及脂肪代谢紊乱等重要并发症。努力保护肾功能，防治或延缓肾功能的恶化是NS治疗的重要目标。激素和免疫抑制剂治疗方案治疗

我国在NS治疗中糖皮质激素(以下简称激素)的使用原则是：

①起始足量常用药物为泼尼松1mg/(kg·d)口服8周，必要时

可延长至12周②缓慢减药足量治疗后每2--3周减原用量的10%，当减至20mg/d左右时NS易反复，应更加缓慢减量③长期维持最后以最小有效剂量(10mg/d)再维持数月左右

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEforGLOMERULONEPHRITIS

KidneyDisease:ImprovementGlobalOutcomes

(KDIGO)PublicReviewDraftMarch2011推荐强度:Gradelevel.1.(werecommend，推荐)Gradelevel.2.(wesuggest，建议)支持证据的质量:A质量高(high)B质量中(moderate)C质量低(low)D质量很低(verylow)成人MCD治疗(成人)微小病变型肾病(MCD)

1.推荐糖皮质激素作为MCD-NS的初次治疗(1C)；2.泼尼松(尨)每日1mg/kg(最大80mg)或隔日2mg/kg(最大120mg)(2C)；3.如果病人能耐受、直至完全缓解，大剂量糖皮质激素最短时间为4周;如不能获得完全缓解，大剂量激素最长时间可达16周(2C)；4.如果病人缓解，建议糖皮质激素在6个月内逐步完成减量(2D)；5.如病人相对禁忌或不耐受大剂量糖皮质激素(无法控制糖尿病、精神症状、严重骨质疏松等)建议口服CTX或CNIs(钙调磷酸酶抑制剂)，同下述常复发MCD(2D)；6.不经常复发的MCD病人，NS复发时可采用上述2.3.4.治疗方案，直至缓解(2D)。成人MCD治疗FR(经常复发)/SD(激素依赖性)的MCD

1.如病人可耐受，建议口服CTX2-2.5mg/kg.d×8周(2C)；2.

CNI：CyA3-5mg/kg.d或他克莫司(FK506)0.05-0.1mg/kg.d，

分两次服用，用于应用CTX仍有复发和病人希保持生育能力的FR/SD的MCD病人(2C)；3.建议MMF750－1000mgBid，用于对糖皮质激素、CTX或CNIs(钙调磷酸酶抑制剂)不耐受的MCD病人(2D)。激素抵抗性的MCD

1.再次评价NS的其它原因；2.重复肾活检常显示FSGS。

成人MCD治疗支持治疗

1.建议有AKI*的MCD病人，有适应症则应进行肾替代治疗，同时如同初发MCD相同的糖皮质激素治疗方案(2D)；

*鉴别：低血容性，应用强利尿剂后应用ACEI/ARB，特发性AKI(间质水肿、多数管型)等2.建议MCD的NS，他汀类不宜治疗其高脂血症；ACEI和ARB不宜应用于正常血压病人降尿蛋白(2D)。特发性MN的诊断及鉴别诊断特发性MN的诊断:排除法，必须逐一去除继发因素后方能确诊为特发性MN。继发性MN常见的病因包括:

免疫性疾病:系统性红斑狼疮、干燥综合症等；

感染或寄生虫病：HBV、HCV，梅毒等；

药物和毒素：金制剂、汞、青霉胺、非固醇类消炎药等；

其它：肿瘤(消化道、甲状腺、纵隔肿瘤等)、肾移植等。特发性MN的诊断及鉴别诊断IF:特发性MN免疫荧光常以IgG4为主，伴C3呈颗粒样沿GBM分布。①若免疫荧光以IgG1和IgG2为主，要警惕恶性肿瘤相关的继发性MN；②若免疫荧光以IgG1为主,并出现C1q和C4沉积应要认真排除SLE和乙肝病毒相关性肾炎等继发性MN的可能。电镜:在系膜区、内皮下电子致密物及病毒颗粒等要考虑继发性MN的可能。光镜:①除典型的膜性肾病的病理改变外，还有明显的系膜细胞增生、节段坏死性病变，肾小球系膜区和内皮下嗜复红物质沉积也高度提示继发性MN的可能;②≥8个白细胞/每个肾小球，要警惕恶性肿瘤相关的继发性MN。特发性膜性肾病(IMN)治疗膜性肾病(MN)

对于本病的治疗目前有较多争议，根据循证医学已有如下共识：①单用激素无效，必需激素联合免疫抑制剂（常用环磷酰胺、CyA）(1B);

②以下情况选择激素和免疫抑制剂联合应用，即有NS和以下情况之一者

a.在抗高血压和抗尿蛋白至少6个月，尿蛋白持续>4g/d，仍>50%的尿蛋白基线、未显示尿蛋白下降病人(1C);b.存在与NS相关的严重、致残的，威胁生命的症状(1C)；c.Scr从诊断起6-12月内升高>30％，但eGFR不低于25-30ml/min，这种血肌酐升高不能用合并症来介释(2C)。

。

特发性膜性肾病(IMN)治疗③反之，如无上述情况，则建议先密切观察6个月，控制血压和应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素AT1

受体阻断剂（ARB）降尿蛋白，病情无好转再接受激素联合

细胞毒药物治疗(1C);(理由?)

④早期膜性肾病疗效相对较好；⑤若肾功能严重恶化，血肌酐＞354μmol/L或肾活检显示严

重间质纤维化，B超双肾萎缩的病人则不应给予上述治疗

(pointofnoreturn)。

特发性膜性肾病(IMN)治疗循证医学方案

1.意大利方案(ponticelli)(1B)1.3.5个月初应用甲基强的松龙0.5-1.0g静脉点滴x3天，然后口服小剂量激素(0.4mg/kg.d)x27天。2.4.6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid)（或CTX2.5mg/kg.d)×30天。整个疗程六个月

2.可选择的另一种治疗方案：即CNIs(钙调磷酸酶抑制剂)方案

·病人符合激素和免疫抑制剂联合指征，病人不选择(激素/烷化剂)Ponticelli方案或该治疗方案有禁忌症，可选择CyA或FK506至少6个月的CNI为初次治疗方案(1C);

·当6个月治疗不能取得完全或部分缓解，建议仃止CNIs方案治疗(2C)；

·建议CNIs剂量在4-8周的间隔内减少至初始剂量50％，如有完全或部分缓解和无影响治疗的CNIs肾毒性发生，至少再持续12月(2C)；

·在开始治疗期间和有不能解释的Scr升高>20％应规则测定CNIs血浓度。

特发性MN治疗方案

CNIs(钙调磷酸酶抑制剂)治疗方案

KidneyDisease:ImprovementGlobalOutcomes(KDIGO)

PublicReviewDraftMarch2011

他克莫司(FK506)：0.05～0.075mg/kg/d，分二次,每12小时一次口服。不伴用泼尼松，共六月。建议开始使用小剂量，逐渐增量避免肾毒性。环孢素：3.5～5.0mg/kg/d，分二次，12小时一次口服。同时服用泼尼松0.15mg/kg/d，共六月。建议开始使用小剂量，逐渐增量避免肾毒性。

不推荐和不建议IMN的治疗方案

1.不推荐激素的单一治疗用于IMN初次治疗(1B)；2.不建议MMF作为单一治疗用于IMN初次治疗(2C);3.不建议利妥昔单抗(Rituximab)用于IMN初次治疗(2D)；4.不建议ACTH用于IMN初次治疗(2C)。IMN预防性抗凝：

建议IMNN患者NS，伴显著性血清白蛋血<25g/L和血栓危险，考虑预防性抗凝(口服华法令)(2C)。特发性膜性肾病(IMN)治疗

局灶节段性肾小球硬化（FSGS)治疗

FSGS的初次评价:

1.经认真评价，排除继发性FSGS；

2.不常規进行遗传学试验。FSGS的初次治疗

1.只有当FSGS呈現NS的临床症状时，才推荐激素与免疫抑制剂治疗(1C)。2.建议泼尼松(龙)1mg/kg(最大剂量80mg)qd或隔日2mg/kg(最大剂量120mg)(2C)。3.建议最初大剂量激素给予最短时间为4周;最初大剂量直至完全缓全缓解；如能耐受，最初大剂量最长可达16周(2D)。4.建议在取得完全缓解后，激素缓慢减量的时间应超过6个月(2D)。5.在病人相对禁忌或对大剂量激素不耐受(如不能控制的糖尿病、精神症状和严重的骨质疏松等)，我们建议CNIs作为第一线治疗(2D)。

局灶节段性肾小球硬化（FSGS)治疗

复发的治疗NS的复发建议同MCD复发治疗:

1.建议口服CTX2-2.5mg/kg.d×8周(2C)；2.

CNI(CyA3-5mg/kg.d)或他克莫司(FK506，0.05-0.1mg/kg.d),

分两次服用，用于尽管应用CTX仍有复发和病人希保持生育能力的病人(2C)；3.建议MMF750-1000mgBid，用于对糖皮质激素、CTX或CNI不耐受的病人(2D)。激素抵抗型FSGS的治疗

1.建议：激素抵抗型FSGS，CyA3-5mg/kg.d，分二次给予，至少4-6个月(2B)；

2.建议：如果部分或完全缓解，CyA治疗至少12个月，其后再缓慢减量(2D)。

原发性FSGS的病理类型（2004）

1，门部型FSGS（perihilarFSGS）

2，顶部型FSGS（tipFSGS）

3，细胞型FSGS（cellularFSGS）

4，塌陷型FSGS（collapsingFSGS）

5，非特殊型FSGS（nototherwise specifiedFSGS，NOS）膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾炎(MPGN)

本病疗效差，长期足量激素治疗可延缓部分儿童患者的肾功能恶化对于成年患者，目前没有激素和细胞毒药物治疗有效的证据临床研究仅发现口服6--12月的阿斯匹林（325mg/d）和/或双嘧达莫（50--100mg，每日三次）可以减少尿蛋白，但对延缓肾功能恶化无作用膜增生性肾炎(MPGN)治疗MPGN的评价：在考虑治疗方案前，评价MPGN的组织学，以仔细了解和排除其基础疾病[如慢性感染(如丙肝相关性肾炎)、自身免疫性疾病(如狼疮肾)、单克隆丙种球蛋白血症(如轻链沉积病)、补体调节异常(如补体H因子缺乏)、慢性和愈合的血栓性微血管病等]。MPGN的治疗：建议成人或儿童的Ⅰ型MPGN伴NS和/或进行性肾功能下降，接受口服CTX或MMF加低剂量隔日或每日激素治疗(2D)。治疗IgA肾病肾功能正常者单独给予激素NS常能缓解，肾功能维持稳定（尤其是病理改变轻微、足突弥漫融合，即所谓IgA肾病+MCD）肾功能轻、中度受损(血清肌酐每年升高8--10％，估计10年内发展为终末期肾病者)则需激素及细胞毒药物联合应用，可减少尿蛋白，延缓肾功能进展依据晚近提出的“不能折返点”(pointofnoreturn)的观点，血清肌酐>265μmol/（3mg/dl）、病理呈慢性病变时，应按慢性肾衰竭处理，不主张再积极应用糖皮质激素或加细胞毒药物、ACEI或ARB治疗IgA肾病的治疗最初评价：包括进行性肾脏疾病的风险评估1.评价肾活检所有的IgA肾病患者，其可能引起IgA肾病的继发原因；2.在诊断和随访时通过评估尿蛋白、血压和eGFR，评价疾病恶化的危险性；3.病理特征可用于评估疾病预后。抗蛋白尿和抗高血压治疗

1.推荐：当尿蛋白>1g/d，长期使用ACEI或ARB治疗(1B)；2.建议：尿蛋白0.5-1.0g/d，应用ACEI或ARB治疗(2D)；3.建议：ACEI或ARB可增量至病人可耐受、尿蛋白<1g/d(2C)；4.血压目标为：当尿蛋白<1g/d、BP<130/80mmHg；尿蛋白>1g/d、BP<125/75mmHg。IgA肾病的治疗糖皮质激素：经过3-6月合理的支持疗法(如ACEI或ARB和血压控制)，尿蛋白持续≧1g/d和GFR>50ml/min，建议糖皮质激素6个月(2C);免疫抑制剂(CTX、硫唑嘌呤、CyA、MMF)1.不建议激素联合CTX、硫唑嘌呤治疗IgA肾病(除非新月体性IgA肾病伴肾功能快速恶化外)(2D)；2.当GFR<30ml/min，除非新月体肾炎伴快速肾功能恶化外，建议不应用免疫抑制剂(2C)；3.建议不应用MMF治疗IgA肾病(2C)；

IgA肾病的治疗IgA肾病的其它治疗

1.建议鱼油治疗IgA肾病(2D)；2.建议不应用抗血小板制剂治疗IgA肾病(2C)；3.不主张扁桃体摘除(2C)。不典型IgA肾病1.MCD伴系膜区IgA沉积：表现为肾病综合征的该类IgA肾病患者治疗同MCD(2B)；

2.AKI:①IgA肾病伴AKI相关于肉眼血尿，肾功能恶化发作5天后仍无改善，建议重复肾活检；②IgA肾病的AKI在肉眼血尿期间肾活检，仅显示ATN和红细胞管型，采用一般支持疗法(2C)。

3.新月体IgA肾病：建议激素和CTX应用于新月体IgA肾病和快速进展新月体肾病，类似ANCA小血管炎治疗(2D)。免疫抑制剂治疗探索一.环孢素

与亲环素结合，形成复合物，抑制钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)，从而能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞，已作为二线药物用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性NS。常用量为每日每公斤体重3~5mg，分两次空腹口服，服药期间需监测并维持其血浓度谷值为100~200ng/ml。服药3~6个月后缓慢减量，疗程半年至一年。

免疫抑制剂治疗探索副作用有肝,肾毒性、有高血压、高尿酸血症、高血钾、多毛及牙龈增生等。停药后易复发及上述副作用，使其广泛应用受到一定的限制。近年循证医学的研究结果显示，在难治性NS中环孢素对MCD、MN的疗效优于FSGS，对MPGN基本无效。免疫抑制剂治疗探索环孢素下列情况应慎（禁）用或作调整后应用：1.治疗前血肌酐升高，和/或肾小管间质病变明显患者；2.对环孢素过敏或1岁儿童禁用；3.未经有效控制的高血压,免疫功能严重缺陷,血白细胞和血小板和肝功能严重受损者禁用;4.应调整血胆固醇水平<350mg/dl（6.5mmol/L)*。环孢素配伍*：1.非二氢吡啶类CCB，CyA血浓度↑2.酮康唑、氟康唑合用，CyA血浓度↑3.与华法令合用应监测两药浓度；3.与磺胺、利福平合用，CyA血浓度↓大环内酯合用，CyA血浓度↑4.与降脂类(他汀类)合用增加横纹肌溶解和ARF；5.与其它免疫抑制合用增加感染机会。

*CyA属亲脂性药物，主要通过肝脏细胞色素P450代谢。免疫抑制剂治疗探索二.吗替麦考酚酯(MMF)

商品名骁悉。MMF经胃肠道迅速吸收后，可完全被水解为有活性麦考酚酸(霉酚酸，MPA)*，后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤的经典合成途径，故而选择性抑制T、B淋巴细胞，抑制免疫反应发挥治疗效应。*

MPA主要在肝脏代谢，形成葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)，大部分(87%)MPAG从尿中排泄，少部分从胆道清除，从胆道排出的MPAG在肠道菌群产生的酶作用下恢复多MPA，并被重吸收利用。起始期常用量为1.5--2.0g/d，分2次空腹口服，共用3--6月；维持期常用量为0.5--1.0g/d,维持6--12月。免疫抑制剂治疗探索近年一些报道表明，该药对部分难治性NS有效，尽管尚缺乏大宗病例的前瞻对照研究，但已受到广泛重视。该药价格较昂贵。服药后常有轻度胃肠反应，尽管已有引起严重贫血和白细胞下降的个例报道，但是总体上讲骨髓及肝脏的副作用均较轻。值得重视的是引起严重感染,特别是肾功能损害者易发生，卡氏肺囊虫病（pneumocystiscarinii,PCC）感染，严重时威胁生命。*32例IgA肾病接受MMF治疗，6例发生PCC(其中4例死亡);47例IgA肾病接受CTX治疗，无1例发生PCC。JichengL,etal.NDT2008.*肺部感染发生率18.8%，平均感染时间58.8±22.2天（28-90天）

免疫抑制剂治疗探索三.他克莫司(tacrolimus)又称FK506,也有人称普复可乐，为具有大环内酯结构的免疫抑制剂。该药物和体内FK506结合蛋白(FKBPs)结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)，从而抑制T细胞钙离子依赖型信息传导，抑制主要起排异作用的细胞毒性淋巴细胞的生成。该药物抑制T细胞活化，及Th细胞依赖型B细胞增生，并抑制白介素-2、白介素-3、干扰素γ等淋巴因子的活化和白介素-2受体的表达。其抑制强度为环孢素的10-100倍。

免疫抑制剂治疗探索国内己试用于难治性NS，常用诱导剂量为4--6mg/d、分2次空腹口服,持续半年；常用维持剂量为2--4mg/d，维持时间为半年。血药谷浓度应维持在5--10ng/ml至今虽强有力大规模治疗NS的循证医学试验，初步治疗治疗膜性肾病等结果巳显示很强、起效快的降尿蛋白疗效

主要副作用：感染(包括部分较严重感染)，消化道副作用(如腹泻、悪心呕吐)，肝功损害，高血糖和神经系统毒性(如失眠、头痛、震颤)等应予重视

与环孢素比较：肾毒性较轻

与CTX比较：治疗MN短期疗效优于CTX新免疫抑制剂治疗探索四.来氟米特

商品名爱若华。是一种有效的治疗类风湿关节炎的免疫抑制剂其通过抑制嘧啶从头合成途径的限速酶二氢乳清酸脱氢酶，从而达到抑制淋巴细胞增殖的作用目前用于治疗狼疮性肾炎和试用于难治性NS，对于难治性NS的治疗结果有待进一步总结。负荷剂量：50mg/d×3天，20~30mg/d主要副作用：胃肠道症状，转氨酶升高，脱发，皮疹，一过性WBC↓细胞毒及免疫抑制剂作用机理

烷化剂

B淋巴细胞

T淋巴细胞

MMF环孢素FK506DNA和RNA从头合成LEF体细胞calcineurin应用新型免疫抑制剂和激素冲击疗法

特别警惕感染，尤其是严重感染！！要密切覌察，尽早发现和诊治卡氏肺囊虫、真菌(曲霉菌、隐球菌、念珠菌)、细菌、结核菌和病毒等感染。

157例ANCA相关性小血管炎(02-07年，北大医院)7例发生肺曲霉病，3例死亡。TaoSu,etal:JofClinic