莨菪烷类抗胆碱药物的

药物分析主讲:罗容珍PharmaceuticalAnalysis第十三章莨菪烷类抗胆碱药物的分析12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析结构莨菪烷类抗胆碱药物莨菪烷衍生的氨基醇与各种不同有机酸缩合酯+生物碱12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷含氮的生物碱(氨基)莨菪烷(Tropane)手性原子12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪醇含氮的醇(莨菪醇)莨菪醇(Tropine)手性原子12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物硫酸阿托品手性原子12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物硫酸莨菪碱手性原子12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析结构区别硫酸莨菪碱硫酸阿托品12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析性质区别硫酸莨菪碱硫酸阿托品熔点、溶解度、旋光度、分子量12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物氢溴酸后马托品手性原子12/25/2022莨菪烷类抗胆碱药物的分析典型药物氢溴酸山莨菪碱手性原子12/25/2022莨菪烷类抗抗胆碱药物物的分析典型药物氢溴酸东莨菪碱手性原子12/20/2022莨菪菪烷烷类类抗抗胆胆碱碱药药物物的的分分析析典型型药药物物甲溴溴酸酸东莨莨菪菪碱碱手性性原子子12/20/2022莨菪菪烷烷类类抗抗胆胆碱碱药药物物的的分分析析典型型药药物物丁溴溴酸酸东莨莨菪菪碱碱手性性原子子12/20/2022二、、主主要要性性质质一、、主主要要性性质质1.水水解解性性（酯酯水水解解生生成成醇醇和和酸酸））阿托品莨菪醇莨菪酸2.碱碱性性阿托托品品和和东东莨莨菪菪碱碱结结构构中中，，五五元元脂脂环环含含有有叔叔胺胺氮氮原原子子，，较较强强的的碱碱性性，，易易于于酸酸成成盐盐，，如如阿阿托托品品pKb1为4.353.旋旋光光性性可可用用于于鉴鉴别别阿阿托托品品和和东东莨莨菪菪碱碱12/20/2022一、、托托烷烷生生物物碱碱一一般般鉴鉴别别试试验验(Vitaili反反应应)取供供试试品品约约10mg，，加加发发烟烟硝硝酸酸5滴滴，，置置水水浴浴上上蒸蒸干干，，得得黄黄色色的的残残渣渣，，放放冷冷，，加加乙乙醇醇2～～3滴滴，，加加固固体体氢氢氧氧化化钾钾一一小小粒粒，，即即显显深深紫紫色色。。二、、Identification莨菪菪酸酸硝基基化化脱羧羧化化共轭轭结结构构深紫紫12/20/2022二、氧化反应应(与硫酸-重铬酸钾的的反应）二、Identification12/20/2022三、沉淀反应应生物碱在酸性性溶液中与重重金属盐或大大分子酸生成成难溶性盐、、复盐或配合合物沉淀二、Identification碘化铋钾试液液橙色或棕红色色沉淀12/20/2022三、、沉沉淀淀反反应应生物物碱碱在在酸酸性性溶溶液液中中与与重重金金属属盐盐或或大大分分子子酸酸生生成成难难溶溶性性盐盐、、复复盐盐或或配配合合物物沉沉淀淀二、、Identification碘化化钾钾碘碘试试液液棕色色或或棕棕褐褐色色沉沉淀淀12/20/2022三、、沉沉淀淀反反应应生物物碱碱在在酸酸性性溶溶液液中中与与重重金金属属盐盐或或大大分分子子酸酸生生成成难难溶溶性性盐盐、、复复盐盐或或配配合合物物沉沉淀淀二、、Identification碘化化汞汞钾钾试试液液白色色或或淡淡黄黄色色沉沉淀淀12/20/2022三、、沉沉淀淀反反应应生物物碱碱在在酸酸性性溶溶液液中中与与重重金金属属盐盐或或大大分分子子酸酸生生成成难难溶溶性性盐盐、、复复盐盐或或配配合合物物沉沉淀淀二、Identification三硝基苯苯酚试液液结晶性沉沉淀并有有特定熔熔点12/20/2022三、沉淀淀反应生物碱在在酸性溶溶液中与与重金属属盐或大大分子酸酸生成难难溶性盐盐、复盐盐或配合合物沉淀淀二、Identification硅乌酸试试液白色或淡淡黄色或或黄棕色色沉淀12/20/2022三、沉淀淀反应生物碱在在酸性溶溶液中与与重金属属盐或大大分子酸酸生成难难溶性盐盐、复盐盐或配合合物沉淀淀二、Identification磷乌酸试试液淡黄色沉沉淀12/20/2022四、光谱鉴鉴别法二、Identification紫外光谱谱法一般通过过比较药药物的或吸收光光谱的一一致性来来进行鉴鉴别以及及吸光系系数12/20/2022四、光谱谱鉴别法法二、Identification红外光谱谱法CHP收收载的原原料药一一般都采采用红外外光谱法法进行鉴鉴别12/20/2022五、色谱谱鉴别法法二、Identification色谱法一般用于于已知生生物碱的的鉴别，，主要有有TLC、HPLC、、GC、、PC等等12/20/2022六、硫酸酸盐和溴溴化物的的反应二、Identification药物大都都以硫酸酸盐或溴溴化物的的形式存存在通过加沉沉淀试剂剂如硝酸酸银等生生成溴化化银沉淀淀或加入入氯试剂剂生成溴溴溶于三三氯甲烷烷而显色色12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities一、氢溴溴酸东莨莨菪碱制制备工艺艺洋金花粗粉乙醇/渗漉渗漉液减压蒸馏浸膏H2SO4/提取酸性提取液Na2CO3,CHCl3/提取总生物碱Na2CO3,CHCl3/分离东莨菪碱HBr/成盐氢溴酸东莨菪碱（粗品）75%C2H5OH/精制成品根据其制制备工艺艺，本品品可通过过酸度、、其它生生物碱、、和易氧氧化物质质检查进进行控制制12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities一、氢溴酸东东莨菪碱杂质质检查酸度如氢溴酸东莨莨菪碱为弱酸酸弱碱盐、通通过其5%的的水溶液pH为4.0~5.5可控控制酸性杂质质12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities一、氢溴酸东东莨菪碱杂质质检查易氧化物可能杂质为阿阿扑东莨菪碱碱、及其它含含有不饱和双双键的有机物物，他们的紫紫外吸收波长长会红移、可可使高锰酸钾钾溶液褪色12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities一、氢溴酸东东莨菪碱杂质质检查其它生物碱本品水溶液加加入氨水试液液不得发生混混浊。当有其其它生物碱存存在时，则易易产生混浊。。12/20/2022三、Detectionofspecificimpurities二、硫酸阿托托品硫酸阿托品为为水旋体，无无旋光性，而而莨菪碱为左左旋体，可以以利用旋光性性对莨菪碱杂杂质进行检查查CHP用HPLC法检查查其中有关物物质，通过峰峰面积的比值值及保留时间间来控制杂质质限度12/20/2022第四节含含量测定莨菪烷类抗胆胆碱药物药理理活性较强、、临床使用剂剂量较少，因因此测定方法法要专属、灵灵敏:有酸性染料比色色法非水溶液滴定定法高效液相色谱谱法12/20/2022第四节含含量测定UV酸性染料比色色法在一定的pH条件下，某某些生物碱药药物可与某些些酸性染料结结合而呈色，，进而可用分分光光度法进进行测量12/20/2022第四节节含含量量测定定酸性染染料如磺酸酸酞类类指示示剂等等，如如溴甲甲酚绿绿、溴溴麝香香草酚酚蓝、、溴甲甲酚紫紫、溴溴酚蓝蓝等其与酸酸性离离子定定量结结合、、生成成具有有吸收收光谱谱明显显红移移的有有色离离子对对，且且可以以被有有机溶溶剂定定量萃萃取，，通过过测定定有机机相中中有色色离子子对的的特征征波长长处的的吸光光度，，即可可进行行含量量测定定12/20/2022第四节节含含量量测定定应用示示例氢溴酸酸东莨莨菪碱碱片的的含量量测定定精密量量取对对照品品溶液液和供供试品品溶液液各2ml，分分别置置预先先精密密加入入三氯甲烷10ml的的分液漏斗斗中，各加加溴甲酚绿溶液4ml，振摇提提取后，静静置使分层层；分取三三氯甲烷液液，照紫外外-可见分分光光度法法，在420nm波波长处分别别测定吸光光度，计算算，即得。。12/20/2022第四节含含量测定定影响因素水性最佳pH值：使得BH+和In-最多pH过低抑抑制酸性染染料的解离离、使酸性性阴离子浓浓度过低影影响离子对对的形成；；pH过高高，有机药药物呈游离离态，也抑抑制离子对对的形成，，因此须有有一个最佳佳pH值存存在，使离离子对生成成最有利。。其选择方方法一般根根据药物与与染料的pK值及水水相与有机机相的分配配系数而定定12/20/2022第四节含含量测定定影响因素酸性染料及及其浓度：：定量结合，，产物溶解解性好；可可稍过量一般认为对对测定结果果影响不大大，只要量量足够大就就可以。但但浓度过高高的话就会会形成严重重的乳化层层，且不易易于除去，，往往影响响测定结果果。12/20/2022第四节含含量测定定影响因素有机溶剂的的选择：提取效率高高，氯仿最最理想一般应选择择对有机碱碱药物与酸酸性染料形形成离子对对萃取效率率高、能与与离子对形形成氢键、、不与或极极少与水混混溶的有机机溶剂作为为萃取溶剂剂。12/20/2022第四节含含量测定定影响因素水分的影响响：影响结果，，脱水剂或或滤纸除去去水分12/20/2022第四节含含量测定定影响因素酸性染料里里面的有色色杂质影响结果，，先用萃取取溶剂萃取取除去12/20/2022习题1．药品临临床试验管管理规范的的英文缩写写是（））A.GAPB.GCPC.GLPD.GMPE.GSP12/20/2022习题2．关于于中国药药典最恰恰当的说说法是（（））A.关于于药物分分析的书书B.收载载我国生生产的所所有药物物的书C.关于于药物的的词典D.国家家监督管管理药品品质量的的法定技技术标准准E关于中中草药和和中成药药的技术术规范12/20/2022习题3.药药品质量量的全面面控制是是()A.药药品研究究、生产产、供应应、临床床使用和和有关技技术的管管理规范范、条例例的制度度与实施施B.药药品生产产和供应应的质量量控制C.真真正做到到把准确确、可靠靠的药品品检验数数据作为为产品质质量评价价、科研研成果鉴鉴定的基基础和依依据D.帮帮助药品品检验机机构提高高工作质质量和信信誉E.树树立全国国自上而而下的药药品检验验机构的的技术权权威性和和合法地地位12/20/2022习题4．制造造与供应应不符合合药品质质量标准准规定的的药品是是()错误的行行为B.违违背道德德的行为为C.违违背道德德和错误误的行为为D.违违法的行行为E.允允许的12/20/2022习题5．药典典规定的的标准是是对该药药品质量量的()最低要求求B.最最高要求求C.一一般要求求D.行行政要求求E.内内部要求求12/20/2022习题6．日日本药药局方方的英英文缩缩写是是（））A.BPB.JPC.USPD.CHPE.以以上都都不是是12/20/2022习题7．GLP的中中文全全称是是（））A.药药品非非临床床研究究质量量管理理规范范B.药药品生生产质质量管管理规规范C.药药品经经营质质量管管理规规范D.药药品临临床试试验管管理规规范E.分分析质质量管管理规规范12/20/2022习题8．中国国药典中中既对药药品具有有鉴别意意义，又又能反映映药品的的纯杂程程度的项项目是（（））A.外观观形状B.物理理常数C.鉴别别D.检查查E.含量量测定12/20/2022习题9．中国国药典（（2010年版版）规定定的“溶溶解”系系指1g或1ml溶质质能溶解解在（））A.1ml溶液液中B.1~10ml溶液液中C10~30ml溶溶液中D.30~100ml溶液中中E.100~1000ml溶溶液中12/20/2022习题10．中国药药典（2010年版）规规定，乙醇未未指明浓度时时，是指浓度度为（））100%(mL/mL)B.99.5%(mL/mL)C.95%(mL/mL)D.75%(mL/mL)E.50%(mL/mL)12/20/2022习题11．中国药药典（2010年版）规规定，“精密密称定”时，，系指称取重重量应准确至至所取质量的的（））A.百分之十十B.百分之一一C.千分之一一D.万分之一一E.千分之三三12/20/2022习题12．按中国国药典（2010年版））规定，精密密量取25mL溶液时时，宜选用（（）A.25ml量筒B.25ml移液管C.25ml滴定管D.25ml量瓶瓶E.50ml量筒13．中国药药典（2010年版）规规定用“约””字时，是指指取用量不得得超过规定量量的（））A.±0.1%B.±0.3%C±1.0%D.±5.0%E.±10%12/20/2022习题14．中国药药典（2010年版）规规定的“阴凉凉处”是指（（）A.阴暗处，，温度不超过过20℃B.阴暗处，，温度不超过过10℃C.阴暗处，，温度不超过过20℃D.温度不超超过20℃E.室温，避避光处12/20/2022习题15．中中国药典典规定““精密称称定”，，是指称称量时（（））A.使用用分析天天平称准准至0.1mgB.使用用万分之之一天平平称准至至0.1mgC.使用用标准天天平称准准至0.1mgD.使用用微量分分析天平平称准至至0.01mgE.不论论是用何何种天平平，但须须乘准至至所取质质量的千千分之一一12/20