药物多晶型及方法

第四章药物多晶型及其分析方法第一节药物多晶型第二节

X射线粉末衍射法第三节热分析法第四节其他药物晶型分析法第一节药物多晶型一、概念药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。合成药物：甾体激素67%

、巴比妥63%

、磺胺40%抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、新生霉素类、多稀类抗生素等植化生化药品等500多种对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意药物是否存在多晶型。二、多晶型对药物性质的影响1、多晶型与药物的理化性质密度、熔点、硬度、外观、溶解性和稳定性等（1）熔点

有的多晶型药物的熔点明显不同，但也有部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别。熔点可作为确定固体药物是否存在多晶型的初步检测（2）溶解性在水中的溶出速度、溶解度、溶解过程的热力学函数不同。

熔点高，化学稳定性最好，但溶解度、溶出速度最低。

稳定性虽低于稳定型，但常温下仍比不稳定型稳定，且有较高的溶解度和溶出速度.不稳定型亚稳定型易转变为稳定型而影响疗效，应采取措施阻止转型，促使药物亚稳定型稳定化。稳定型亚稳定型（3）稳定性例利福平1976年以前国产的利福平都是无定形，稳定性差，分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有效期。1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量显著提高。2、多晶形与固体制剂的生物利用度和药效药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影响到药物的生物利用度和药效。

例无味氯霉素氯霉素的棕榈酸酯，本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。A型----稳定型难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，无药效。

B型----亚稳型易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血药浓度为A型的7倍，疗效高。C型----亚稳型易变为A型，溶出速度介于A、B之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型。例磺胺-5-甲氧嘧啶有3种多晶型物、2种水合物及1种无定型物。将多晶型物Ⅱ、Ⅲ分别与20%阿拉伯胶浆及单糖浆的混合液中制成4%的混悬液，经人口服后，测定血药浓度——时间曲线。市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制剂，主要含Ⅲ型。KhalilS等.JPharmSci，61，1615，1972吸收速率1.4倍并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差异。例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著性差异。这可能是由于法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶型差别的影响已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型对生物利用度没有显著影响。三、药物多晶型的研究意义

研究药物的多晶型现象的工作，当前已成为日常控制药物生产和新药剂型确定前设计所不可缺的重要组成部分。

晶型保护了解某种药物的多晶型物及其性质后，将有助于解决下列间题:（1）保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理的、化学的稳定性;（2）提高药物的生物利用度，减少毒性，增进疗效;（3）保证每批生产的药物间的等效性;（4）改善药物粉末的压片性能;（5）防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响质量。四、多晶型的的产生及其影影响因素结晶是一个复复杂的过程，，物质在结晶晶时由于受各各种因素影响响，使分子内内或分子间键键合方式发生生改变，致使使分子或原子子在晶格空间间排列不同，，从而形成不不同的晶体结结构。1、结晶工艺和和条件温度、压力、、冷却速度、、溶剂、干干燥工艺条件件、研磨微粉粉化等。2、赋形剂和其其他添加剂[例]磺胺甲噁唑水混悬剂不稳稳，在贮存中中转变为半水水合物甲基纤维素、、聚乙烯吡咯咯烷酮（PVP），蔗糖等等高分子化化合物可延延缓或阻止止，但羧甲甲基纤维素素钠可加快快。沉淀条件的的选择[晶型沉淀的的沉淀条件件]稀、热、慢慢、搅、陈陈[无定型沉淀淀的沉淀条条件]浓、热、快快、后稀搅搅、电解质质、不陈化化（趁热过过滤）无味氯霉素素：无效晶晶型A经过熔融（（87～89℃）和快速冷冷却，即可可转变为有有效的B晶型。磺胺甲噁唑唑：温度，，晶型互变变；控制冷冷却和结晶晶速度可选选择性制备备Ⅰ型和Ⅱ型。利福平是70年代热点，存存在10余种多晶型或或溶剂加成物物，众多的OH，CO，NH基团易形成多多种氢键结合合方式及构型型；国产主要要3种，A\B\SV,A\B吸收良好,SV差,血药浓度低。。溶剂：丁醇醇、丙酮、乙乙醇乳糖酸红霉素素：冷冻干燥燥A型、喷雾干燥燥B型。甲吲噻腙：研研磨晶型转变变为无定性，，溶解速率增增大了10倍，改变了原原晶型物溶解解性低，吸收收不良等缺点点，增加了生生物活性。但但在贮存中新新鲜研磨的无无定性物又有有转变为晶型型物的趋势。。甾体化合合物、磺磺胺类、、红霉素素等也可可经研磨磨粉化而而引起晶晶型转变变。第二节X射线粉末末衍射法法一、X射线衍射射原理1、衍射:两个波长长相同、、光程差差一定的的波2、晶体的的X射线衍射射晶体的原原子间距距和X射线波长长属同一一个数量量级10-10m次级X射线d晶面间距距布拉格方程式平面点阵阵1平面点阵阵2氨苄青霉霉素4种固相的的典型粉粉末样图图3、X射线粉末衍射图特点：准准确度高高，分辨辨能力强强。每一种晶晶体的X射线粉末末衍射图图，几乎乎同人的的指纹一一样，它它的衍射射线的分分布位置置和强度度有着特特征性规规律，因因而成为为物相鉴鉴定的基基础，在在药物多多晶的定定性与定定量方面面起着决决定性作作用。二、X射线粉末末衍射实实验技术术1、辐射源源以铜、钼钼、铁、、铬等元元素为阳阳极靶材材料的真真空管一般采用用靶元素素的Kα线，用滤滤光片除除去别的的辐射。。2、粉末衍衍射仪衍射角、、衍射强强度、晶晶面间距距注意：相相对衍射射强度，，相对于于最强衍衍射线。。3、制样用玛瑙研研钵把样样品小心心研磨成成细粉（（数微米米），但但要注意意晶型转转变。衍射线强强度的影影响因素素：晶体体的原子子的性质质、实验验条件三、应用用1、结晶性性药物的的定性鉴鉴别参比物质质粉末衍射射标准品品联合委委员会（（JCPDS）多种有有机及无无机结晶晶性物质质的粉末末衍射图图方法：：选取取10个最强强的数数据比比较（1）2θ值，±0.1或±0.2度（2）衍射线线的相相对强强度，20%以内2、药物物多晶晶型的的鉴别别注意（1）研磨样样品有有时发发生晶晶型转转变（2）有些些多晶晶体的的衍射射图差差异不不显著著尼莫地平X-射线衍射谱利眠宁宁(氯氮卓卓)第三节节热热分析析法ThermalAnalysis，TA一、概概述物质在在加热热或冷冷却过过程种种往往往会发发生相相变、、脱水水、分分解、、氧化化、还还原等等物理理变化化和化化学变变化，，测定定这些些过程程中能量和质量的变化化。特点：样品品量少少、灵灵敏、、快速速，在在较短短的时时间内内可获获得需需要复复杂技技术或或长期期研究究才能能得到到的各各种信信息。。目前，，发达达国家家已把把热分分析方方法作作为控控制药药品质质量的的主要要方法法，收载载在药药典中中。在我我国申申报新新药中中，热热分析析法列为为控制制药品品质量量的重重要分分析方方法之之一。。分类：：差示示扫描描量热热法、、差热热分析析法、、热重重法1、差示示扫描描量热热法DifferentialScanningCalorimetryDSC在程程序序控控制制温温度度下下，，维维持持样样品品和和参参比比物物质质的的温温度度相相同同，，测测量量输输给给样样品品和和参参比比物物的的能能量量差差与与温温度度(或时时间间)的关关系系，，以以热热流流率率（（mJ/s）对对炉炉温温或或时时间间作作图图。。吸热热或或放放热热峰峰的的数数目目、、形形状状、、位位置置、、峰峰的的面面积积不同同纯纯度度苯苯甲甲酸酸的的DSC图应用用：：（1）测测定定相相变变点点（2）定定性性鉴鉴别别药药物物或或其其多晶晶型型（3）纯纯度度检检查查（4）测测定定热热化化学学参参数数或或物质质的的量量3、热热重重法法（（ThermalgravimetricAnalysis，TGA）在程程序序控控温温条条件件下下，，测测量量物物质质的的质质量量与与温温度度关关系系。。应用用：：测测定定结结晶晶水水和和干干燥燥失失重重2、差热分分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)在程序升升温炉中中，测定定样品和和参比物物质的温温度差（（△T）随炉温温和时间间的变化化。无味氯霉霉素的DSC谱二、热分分析法检检测药物物多晶型型及研究究晶型转转变BA[例]阿司匹林林中添加加环糊精精物理混合合：DSC图谱有两两个吸热热峰，413K，460K研磨后：：DSC图谱413K吸热峰消消失。第四节其其他药药物晶形形分析法法一、红外外光谱法法红外吸收收频率与与晶状体体中分子子之间的的排列有有关。不同晶型型的红外外光谱差差别不及及粉末图图明显。。其他方面面的原因因也可能能造成红红外光谱谱的差异异，如样样品纯度度、晶体体的大小小、研磨磨过程的的转晶等等。[例]《中国药典典》甲苯咪唑唑中的无无效晶型型A的检查分别测定定供试品品和含A晶型10%的甲苯咪咪唑对照照品的红红外光谱谱，供试试品在两两个波数数处（640cm-1、662cm-1）吸收度的的比值应应小于对对照品的的比值，，即控制制供试品品中A晶型的量量小于10%.[例2]无味氯霉霉素二、核磁磁共振波波谱法醋酸可的的松多晶晶型的13CNMR谱三、显微微镜热台显微微镜：能能直接观观察晶状状体的相相变、融融化、分分解等热热力学动动态过程程，简便便有用，，是测定定多晶型型熔点的