关注糖皮质激素引起的骨质疏松-课件

新指南，新启示

关注糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）新指南，新启示

关注糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因HANSENLB,VONDRACEKSF.Preventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosis[J].AmJHealthSystPharm,2019,61(24):2637-2654.GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占280年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.80年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系1932年，美国神经进入新世纪，GIOP成为各国的关注重点中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南》（2019）AmericanCollegeofRheumatologyadhocCommitteeonGlucocorticoid-inducedOsteoporosis(2019)Recommendationsforthepreventionandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosis:2019updateRoyalCollegeofPhysicians(2019)Glucocorticoid-inducedosteoporosis.Guidelinesonpreventionandtreatment.BoneandToothSocietyofGreatBritain,NationalOsteoporosisSocietyandRoyalCollegeofPhysiciansScientificAdvisoryCounciloftheOsteoporosisSocietyofCanada(2019)ClinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinCanada.(2019)Evidence-basedguidelinesforthepreventionandtreatmentofglucocorticoidinducedosteoporosis:aconsensusdocumentoftheBelgianBoneClub.(2019)ReviewandevaluationoftheDutchguidelinesforosteoporosis(2019)EULARevidencebasedrecommendationsonthemanagementofsystemicglucocorticoidtherapyinrheumaticdiseasesSubcommitteetoStudyDiagnosticCriteriaforGlucocorticoid-InducedOsteoporosis(2019)Guidelinesonthemanagementandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosisoftheJapaneseSocietyforBoneandMineralResearch(2019).进入新世纪，GIOP成为各国的关注重点中华医学会骨质疏松和骨糖皮质激素治疗患者骨质疏松管理现状JClinEndocrinolMetab97:0000–0000,2019一项加拿大的人群研究（n=17736），年龄20岁以上，使用医学数据库评价2019年-2019年间糖皮质激素治疗患者的骨质疏松检查和治疗现状糖皮质激素治疗患者骨质疏松管理现状JClinEndocr2019-2019年两项新的GIOP指南发布JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March20192019-2019年两项新的GIOP指南发布JENNIFER今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART2：GIOP新指南解读今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2019,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2019.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%腰椎BMD流失(%)0369121518212427303336(月)<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天121086420糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,eta糖皮质激素对松质骨影响大糖皮质激素对松质骨的影响大于皮质骨，股骨、髋部等区域骨骼受累更显著骨量丢失的程度与糖皮质激素使用剂量和时间明显有关GC使用者BMD正常百分比髋部GC累计剂量GC累计剂量脊椎吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310．vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2019;13(10):777-87.糖皮质激素对松质骨影响大GC使用者BMD正常百分比髋部GC累糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失李雪琼，沈芸.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019,4(3)糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失李雪琼，沈芸.中华骨质10糖皮质激素减少钙吸收，增加钙排泄AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素减少钙吸收，增加钙排泄AlesciS,eta糖皮质激素降低体内钙吸收分子机制

GC1,25(OH)2D3降解增加

TRPV6（肠钙离子内流通道）表达下调TRPV5（肾钙离子重吸收通道）表达下调细胞内CaBpD9KmRNA水平下降PMCA1b表达下调钙吸收减少，血钙降低PTH骨吸收降低，骨质疏松Kidneyint,2019,66:1082-1089中华实验外科杂志.2019,25:1178-1180糖皮质激素降低体内钙吸收分子机制GC糖皮质激素使降钙素分泌减少，骨吸收增加降钙素可明显减少破骨细胞活跃的皱折缘，增加破骨细胞膜电位使其孤立，从而抑制破骨细胞活性，GC使甲状腺分泌降钙素减少，最终导致骨质疏松OsteoporosInt,2019,18:1319-1328糖皮质激素使降钙素分泌减少，骨吸收增加降钙素可明显减少破骨细糖皮质激素使性激素分泌减少Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2019,61:2637-56.张秀珍.主编上海科技教育出版社.2019。P61.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成糖皮质激素使性激素分泌减少AlesciS,etal.性激素分泌减少，导致骨吸收增加糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制ACTH并使肾上腺皮质萎缩，使血循环中雄烷二酮和雌激素水平降低，进而导致骨吸收增加，影响细胞外间质形成和钙盐的沉积HumGenet,2019,127:249-285中国中医骨伤科杂志，2019,13:23-27性激素分泌减少，导致骨吸收增加糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾糖皮质激素使肌力下降Endocrinol,2019,197:1-10糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3β等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关糖皮质激素使肌力下降Endocrinol,2019,197:糖皮质激素对骨骼的直接作用WeinsteinRS.NEnglJMed.2019;365(1):62-70.糖皮质激素对骨骼的直接作用WeinsteinRS.NE糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2019;116:1202-1209糖皮质影响Wnt/β-catenin信号传导通路，促成骨细胞凋亡GC抑制LRP5的表达通过对抗Wnt/β-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化；通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖γ2（PPARγ2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化；皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡；Krishnan,V.etal.J.Clin.I19糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2019;116:1202-1209糖皮质激素影响RANKL/RANK/OP通路，促进破骨细胞的表达GC促进RANKL的表达，抑制OPG的表达GC激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；Krishnan,V.etal.J.Clin.I21糖皮质激素对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal2019年，Weinstein报道了新的作用机制：

糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2019)564–5702019年，Weinstein报道了新的作用机制：

糖皮质激糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2019)564–570糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinste糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240糖皮质激素导致骨微观结构的改变糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失Oste骨质疏松

严重骨质疏松

正常CourtesyDr.A.Boyde骨质疏松严重骨质疏松正常CourtesyDr.26SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.2019;21:191-910%骨密度的丢失10%骨密度的丢失骨小梁变细水平骨小梁的丧失20%强度降低

70%强度降低正常的骨小梁

骨小梁的减少使骨强度降低SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.201正常.异常正常.异常28已破坏的骨组织微结构不能完全修复11332244NormalWithGlucocorticoids

osteoclastosteoblastManolagasSC.JBMR.2019;14:1063骨吸收>>骨形成骨丢失已破坏的骨组织微结构不能完全修复11332244Normal糖皮质激素引起骨量流失的各阶段表现RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2019)564–570糖皮质激素引起骨量流失的各阶段表现RobertS.Wei小结GIOP的发生与多种机制有关，包括钙代谢障碍、肌力下降、激素代谢紊乱，以及糖皮质激素对骨质本身的影响GIOP的病理表现是骨小梁的破坏，骨强度的降低小结GIOP的发生与多种机制有关，包括钙代谢障碍、肌力下今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART2：GIOP新指南解读今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制2019-2019年更新的GIOP指南JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March20192019-2019年更新的GIOP指南JENNIFERM.新指南更新的内容引入证据水平的评估骨折高风险患者的评估（FRAX）GIOP防治途径与治疗药物新指南更新的内容引入证据水平的评估ACR2019：证据水平分级分级证据AdatawerederivedfrommultipleRCTsorameta-analysisBdatawerederivedfromasingleRCTornonrandomizedstudyCdatawerederivedfromconsensus,expertopinion,orcaseseries.JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526ACR2019：证据水平分级分级证据AdatawereIOF-ECT2019：证据水平分级S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019：证据水平分级S.LekamwasACR2019：对于高危患者的评估对长期（>6个月）使用糖皮质激素的患者：仅强调要检测BMD未推荐进行骨折风险评估AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2019;44:1496–503这样的评估是否足够？ACR2019：对于高危患者的评估对长期（>6个月）AmeGIOP引起的骨折常常不易被发现研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37％AngeliA,etal.Bone,2019,39:253-9.551例绝经后妇女，服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量≥1350mgGIOP引起的骨折常常不易被发现研究显示：长期应用糖皮质激素1、KanisJA,JohanssonH,OdenA,JohnellO,deLC,MeltonIIILJetal.JBoneMinerRes2019;19(6):893-9.GIOP骨折相对危险与BMD无明显相关性1、KanisJA,JohanssonH,OdenGIOP骨折风险不仅与糖皮质激素的累积剂量有关剂量：

<2.5mg/d□

2.5-7.5mg/d

△>7.5mg/dT.P.vanStaa,etal.OsteoporosInt(2019)13:777–787椎体外骨折风险椎体骨折风险GIOP骨折风险不仅与糖皮质激素的累积剂量有关剂量：

<无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，

糖皮质激素均显著增加骨折风险GC导致骨折相对风险为对照组2－4倍GC大剂量长期应用导致椎体骨折相对风险甚至高达17倍SteinbuchM,YouketTE,CohenS.OsteoporosInt.2019;15:323-8.无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，

糖皮质激素均显著增加ACR2019：GIOP的评估时机要前移JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526所有的剂量使用3个月或预期使用3个月（证据水平C级）ACR2019：GIOP的评估时机要前移JENNIFER排除继发性骨质疏松的可能原因S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019排除继发性骨质疏松的可能原因S.Lekamwasam,eACR2019：积极推荐FRAX工具评估患者风险

骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标推荐FRAX作为评估未来10年骨折绝对风险的评估工具适用于绝经期后女性和50岁以上男性基本条件年龄性别体重身高骨折风险因子父母髋骨骨折史是否吸烟服用激素量是否患类风湿关节炎是否存在继发性骨质疏松每日饮酒量股骨颈骨密度综合评估，计算出骨折相对风险GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2019;62(11):1515-26.ACR2019：积极推荐FRAX工具评估患者风险骨密度不FRAX：WHO推荐的危险度评估工具FRAX：WHO推荐的危险度评估工具FRAX

对有糖皮质激素治疗史的绝经后妇女

与≥50岁男性骨折风险的评估白人妇女年龄（年）非洲妇女年龄（年）白人男性非洲男性年龄（年）年龄（年）低危：FRAX<10%10年骨折风险高危：FRAX>20%10年骨折风险中危：FRAX10-20%10年骨折风险接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与≥50岁男性骨折风险评估表※※

采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2019;62(11):1515-26.FRAX对有糖皮质激素治疗史的绝经后妇女

与≥50岁男性IOF-ECT2019：FRAX的使用FRAX中不考虑糖皮质激素使用的剂量和疗程FRAX以2.5-7.5mg/d为标准计算10年骨折风险，对于高剂量和低剂量患者，结果可能会低估或高估S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019：FRAX的使用FRAX中不考虑糖皮IOF-ECT2019：骨折风险评估和管理流程S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019：骨折风险评估和管理流程S.Lek糖皮质激素治疗的绝经后女性或≥50岁男性患者一般的绝经后女性或≥50岁男性患者激素治疗患者与一般患者

启动干预的适应症差异FRAX10年风险>10%FRAX10年风险<10%，但泼尼松剂量≥7.5mg/kgFRAX10年骨折风险>20%S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019糖皮质激素治疗的绝经后女性或≥50岁男性患者一般的绝经后女性ACR2019：GIOP何时开始干预？一级预防：预期使用激素的一开始即需考虑GIOP的干预，以降低骨折的风险；二级预防：对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者，可以立即开始干预和治疗；“对于GIOP来说，任何时间开始治疗都不算早，（即使错过了早期的干预时机，）任何时间开始也不算晚”。1、Jean-PierreDevogelaer,StefanGoemaereStevenBoonen,Jean-JacquesBodyJean-MarcKaufman,Jean-YvesReginsterSergeRozenberg,YvesBoutsen.OsteoporosInt(2019)17:8–192、SambrookPN(2019)AnnRheumDis64:176–17824.ACR2019：GIOP何时开始干预？一级预防：预期使用激ACR2019：推荐绝经后妇女和≥50岁男性

糖皮质激素治疗患者的防治路径对初始或持续糖皮质激素治疗患者的建议和危险评估判断患者危险等级低危若GC<7.5mg/d:不推荐药物治疗若GC≥7.5mg/d:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸中危若GC<7.5mg/d:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐若GC≥7.5mg/d:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸高危若GC<5mg/d，使用1个月:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸若GC≥5mg/d，使用≤1个月或GC任何剂量使用>1个月:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、特里帕特持续GC治疗患者的监测AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum.2019;44(7):1496-503.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2019;62(11):1515-26.ACR2019：推荐绝经后妇女和≥50岁男性

糖皮质激素治ACR2019：推荐绝经前妇女和<50岁男性

糖皮质激素治疗患者的防治路径对初始或持续糖皮质激素治疗患者的建议和危险评估使用GC1-3个月若泼尼松≥5mg/d:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐或若泼尼松≥7.5mg/d:唑来膦酸持续GC治疗患者的监测无频发脆性骨折频发脆性骨折推荐证据不充分女性(无怀孕可能)或男性<50岁女性(有怀孕可能)使用GC＞3个月阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐或唑来膦酸或特里帕特使用GC1－3个月未达成共识使用GC＞3个月若泼尼松≥7.5mg/d：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、特里帕特若泼尼松<7.5mg/d:未达成共识AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum.2019;44(7):1496-503.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2019;62(11):1515-26.ACR2019：推荐绝经前妇女和<50岁男性

糖皮质激素治疗IOF-ECT2019的治疗路径与ACR类似绝经后妇女或≥50岁男性绝经前妇女或≤50岁男性S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019的治疗路径与ACR类似绝经后妇女或≥GIOP患者骨保护的基础措施S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019GIOP患者骨保护的基础措施S.Lekamwasam,eACR2019：强调钙和维生素D的基础治疗地位患者接受任何剂量或疗程(无需＞3个月)的GC治疗，均推荐补充钙(1200-1500mg/天)和维生素D。（证据水平A级）GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2019;62(11):1515-26.ACR2019：强调钙和维生素D的基础治疗地位患者接受任何剂IOF-ECT2019：不同药物的证据等级S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019：不同药物的证据等级S.Lekam骨保护治疗的疗程S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019停用糖皮质激素治疗时，可以考虑停止骨保护治疗如果患者接受长期糖皮质激素治疗，则应延长骨保护治疗的时间骨保护治疗的疗程S.Lekamwasam,etal.IOF-ECT2019：GIOP治疗过程中的监测S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019：GIOP治疗过程中的监测S.LeACR2019与ACR2019比较

2019版2019版激素治疗剂量及疗程疗程≥3个月，剂量≥5mg/天所有剂量范围，任何疗程（包括小于1个月的激素治疗）骨折风险评估无使用FRAX评估骨折绝对风险，并将患者划分为高危、中危和低危生活方式干预所有患者所有患者药物治疗适应人群BMD异常（T值<-1）无论骨密度的高与低，以下使用激素人群需考虑进行药物干预：1、绝经期后女性及50岁以上男性；

2、绝经期前女性及50岁以下男性伴脆性骨折史的激素使用者推荐药物一线用药：HRT、阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、雌激素

二线用药：降钙素阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸、甲状旁腺素针对有生育可能性的女性双膦酸盐慎用预期使用激素>7.5mg3个月以上的患者推荐使用阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸进行药物干预AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2019;44:1496–503JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526ACR2019与ACR2019比较2019版2019版新指南的指导意义新指南的指导意义2019年发布的其他指南TheBrazilianSocietyofRheumatologyBrazilianAssociationofPhysicalMedicineandRehabilitationBrazilianMedicalAssociationRevBrasReumatol2019;52(4):569-593对GIOP的防治建议与ACR2019及IOF-ECTS

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关注糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）新指南，新启示

关注糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因HANSENLB,VONDRACEKSF.Preventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosis[J].AmJHealthSystPharm,2019,61(24):2637-2654.GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占6480年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.80年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系1932年，美国神经进入新世纪，GIOP成为各国的关注重点中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南》（2019）AmericanCollegeofRheumatologyadhocCommitteeonGlucocorticoid-inducedOsteoporosis(2019)Recommendationsforthepreventionandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosis:2019updateRoyalCollegeofPhysicians(2019)Glucocorticoid-inducedosteoporosis.Guidelinesonpreventionandtreatment.BoneandToothSocietyofGreatBritain,NationalOsteoporosisSocietyandRoyalCollegeofPhysiciansScientificAdvisoryCounciloftheOsteoporosisSocietyofCanada(2019)ClinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinCanada.(2019)Evidence-basedguidelinesforthepreventionandtreatmentofglucocorticoidinducedosteoporosis:aconsensusdocumentoftheBelgianBoneClub.(2019)ReviewandevaluationoftheDutchguidelinesforosteoporosis(2019)EULARevidencebasedrecommendationsonthemanagementofsystemicglucocorticoidtherapyinrheumaticdiseasesSubcommitteetoStudyDiagnosticCriteriaforGlucocorticoid-InducedOsteoporosis(2019)Guidelinesonthemanagementandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosisoftheJapaneseSocietyforBoneandMineralResearch(2019).进入新世纪，GIOP成为各国的关注重点中华医学会骨质疏松和骨糖皮质激素治疗患者骨质疏松管理现状JClinEndocrinolMetab97:0000–0000,2019一项加拿大的人群研究（n=17736），年龄20岁以上，使用医学数据库评价2019年-2019年间糖皮质激素治疗患者的骨质疏松检查和治疗现状糖皮质激素治疗患者骨质疏松管理现状JClinEndocr2019-2019年两项新的GIOP指南发布JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March20192019-2019年两项新的GIOP指南发布JENNIFER今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART2：GIOP新指南解读今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2019,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2019.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%腰椎BMD流失(%)0369121518212427303336(月)<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天121086420糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,eta糖皮质激素对松质骨影响大糖皮质激素对松质骨的影响大于皮质骨，股骨、髋部等区域骨骼受累更显著骨量丢失的程度与糖皮质激素使用剂量和时间明显有关GC使用者BMD正常百分比髋部GC累计剂量GC累计剂量脊椎吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310．vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2019;13(10):777-87.糖皮质激素对松质骨影响大GC使用者BMD正常百分比髋部GC累糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失李雪琼，沈芸.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019,4(3)糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失李雪琼，沈芸.中华骨质72糖皮质激素减少钙吸收，增加钙排泄AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素减少钙吸收，增加钙排泄AlesciS,eta糖皮质激素降低体内钙吸收分子机制

GC1,25(OH)2D3降解增加

TRPV6（肠钙离子内流通道）表达下调TRPV5（肾钙离子重吸收通道）表达下调细胞内CaBpD9KmRNA水平下降PMCA1b表达下调钙吸收减少，血钙降低PTH骨吸收降低，骨质疏松Kidneyint,2019,66:1082-1089中华实验外科杂志.2019,25:1178-1180糖皮质激素降低体内钙吸收分子机制GC糖皮质激素使降钙素分泌减少，骨吸收增加降钙素可明显减少破骨细胞活跃的皱折缘，增加破骨细胞膜电位使其孤立，从而抑制破骨细胞活性，GC使甲状腺分泌降钙素减少，最终导致骨质疏松OsteoporosInt,2019,18:1319-1328糖皮质激素使降钙素分泌减少，骨吸收增加降钙素可明显减少破骨细糖皮质激素使性激素分泌减少Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2019,61:2637-56.张秀珍.主编上海科技教育出版社.2019。P61.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成糖皮质激素使性激素分泌减少AlesciS,etal.性激素分泌减少，导致骨吸收增加糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制ACTH并使肾上腺皮质萎缩，使血循环中雄烷二酮和雌激素水平降低，进而导致骨吸收增加，影响细胞外间质形成和钙盐的沉积HumGenet,2019,127:249-285中国中医骨伤科杂志，2019,13:23-27性激素分泌减少，导致骨吸收增加糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾糖皮质激素使肌力下降Endocrinol,2019,197:1-10糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3β等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关糖皮质激素使肌力下降Endocrinol,2019,197:糖皮质激素对骨骼的直接作用WeinsteinRS.NEnglJMed.2019;365(1):62-70.糖皮质激素对骨骼的直接作用WeinsteinRS.NE糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2019;116:1202-1209糖皮质影响Wnt/β-catenin信号传导通路，促成骨细胞凋亡GC抑制LRP5的表达通过对抗Wnt/β-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化；通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖γ2（PPARγ2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化；皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡；Krishnan,V.etal.J.Clin.I81糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2019;116:1202-1209糖皮质激素影响RANKL/RANK/OP通路，促进破骨细胞的表达GC促进RANKL的表达，抑制OPG的表达GC激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；Krishnan,V.etal.J.Clin.I83糖皮质激素对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal2019年，Weinstein报道了新的作用机制：

糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2019)564–5702019年，Weinstein报道了新的作用机制：

糖皮质激糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2019)564–570糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinste糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240糖皮质激素导致骨微观结构的改变糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失Oste骨质疏松

严重骨质疏松

正常CourtesyDr.A.Boyde骨质疏松严重骨质疏松正常CourtesyDr.88SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.2019;21:191-910%骨密度的丢失10%骨密度的丢失骨小梁变细水平骨小梁的丧失20%强度降低

70%强度降低正常的骨小梁

骨小梁的减少使骨强度降低SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.201正常.异常正常.异常90已破坏的骨组织微结构不能完全修复11332244NormalWithGlucocorticoids

osteoclastosteoblastManolagasSC.JBMR.2019;14:1063骨吸收>>骨形成骨丢失已破坏的骨组织微结构不能完全修复11332244Normal糖皮质激素引起骨量流失的各阶段表现RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2019)564–570糖皮质激素引起骨量流失的各阶段表现RobertS.Wei小结GIOP的发生与多种机制有关，包括钙代谢障碍、肌力下降、激素代谢紊乱，以及糖皮质激素对骨质本身的影响GIOP的病理表现是骨小梁的破坏，骨强度的降低小结GIOP的发生与多种机制有关，包括钙代谢障碍、肌力下今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART2：GIOP新指南解读今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制2019-2019年更新的GIOP指南JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March20192019-2019年更新的GIOP指南JENNIFERM.新指南更新的内容引入证据水平的评估骨折高风险患者的评估（FRAX）GIOP防治途径与治疗药物新指南更新的内容引入证据水平的评估ACR2019：证据水平分级分级证据AdatawerederivedfrommultipleRCTsorameta-analysisBdatawerederivedfromasingleRCTornonrandomizedstudyCdatawerederivedfromconsensus,expertopinion,orcaseseries.JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526ACR2019：证据水平分级分级证据AdatawereIOF-ECT2019：证据水平分级S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019：证据水平分级S.LekamwasACR2019：对于高危患者的评估对长期（>6个月）使用糖皮质激素的患者：仅强调要检测BMD未推荐进行骨折风险评估AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2019;44:1496–503这样的评估是否足够？ACR2019：对于高危患者的评估对长期（>6个月）AmeGIOP引起的骨折常常不易被发现研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37％AngeliA,etal.Bone,2019,39:253-9.551例绝经后妇女，服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量≥1350mgGIOP引起的骨折常常不易被发现研究显示：长期应用糖皮质激素1、KanisJA,JohanssonH,OdenA,JohnellO,deLC,MeltonIIILJetal.JBoneMinerRes2019;19(6):893-9.GIOP骨折相对危险与BMD无明显相关性1、KanisJA,JohanssonH,OdenGIOP骨折风险不仅与糖皮质激素的累积剂量有关剂量：

<2.5mg/d□

2.5-7.5mg/d

△>7.5mg/dT.P.vanStaa,etal.OsteoporosInt(2019)13:777–787椎体外骨折风险椎体骨折风险GIOP骨折风险不仅与糖皮质激素的累积剂量有关剂量：

<无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，

糖皮质激素均显著增加骨折风险GC导致骨折相对风险为对照组2－4倍GC大剂量长期应用导致椎体骨折相对风险甚至高达17倍SteinbuchM,YouketTE,CohenS.OsteoporosInt.2019;15:323-8.无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，

糖皮质激素均显著增加ACR2019：GIOP的评估时机要前移JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2019;62(11):1515-1526所有的剂量使用3个月或预期使用3个月（证据水平C级）ACR2019：GIOP的评估时机要前移JENNIFER排除继发性骨质疏松的可能原因S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019排除继发性骨质疏松的可能原因S.Lekamwasam,eACR2019：积极推荐FRAX工具评估患者风险

骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标推荐FRAX作为评估未来10年骨折绝对风险的评估工具适用于绝经期后女性和50岁以上男性基本条件年龄性别体重身高骨折风险因子父母髋骨骨折史是否吸烟服用激素量是否患类风湿关节炎是否存在继发性骨质疏松每日饮酒量股骨颈骨密度综合评估，计算出骨折相对风险GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2019;62(11):1515-26.ACR2019：积极推荐FRAX工具评估患者风险骨密度不FRAX：WHO推荐的危险度评估工具FRAX：WHO推荐的危险度评估工具FRAX

对有糖皮质激素治疗史的绝经后妇女

与≥50岁男性骨折风险的评估白人妇女年龄（年）非洲妇女年龄（年）白人男性非洲男性年龄（年）年龄（年）低危：FRAX<10%10年骨折风险高危：FRAX>20%10年骨折风险中危：FRAX10-20%10年骨折风险接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与≥50岁男性骨折风险评估表※※

采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2019;62(11):1515-26.FRAX对有糖皮质激素治疗史的绝经后妇女

与≥50岁男性IOF-ECT2019：FRAX的使用FRAX中不考虑糖皮质激素使用的剂量和疗程FRAX以2.5-7.5mg/d为标准计算10年骨折风险，对于高剂量和低剂量患者，结果可能会低估或高估S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019：FRAX的使用FRAX中不考虑糖皮IOF-ECT2019：骨折风险评估和管理流程S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019IOF-ECT2019：骨折风险评估和管理流程S.Lek糖皮质激素治疗的绝经后女性或≥50岁男性患者一般的绝经后女性或≥50岁男性患者激素治疗患者与一般患者

启动干预的适应症差异FRAX10年风险>10%FRAX10年风险<10%，但泼尼松剂量≥7.5mg/kgFRAX10年骨折风险>20%S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2019糖皮质激素治疗的绝经后女性或≥50岁男性患者一般的绝经后女性ACR2019：GIOP何时开始干预？一级预防：预期使用激素的一开始即需考虑GIOP的干预，以降低骨折的风险；二级预防：对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者，可以立即开始干预和治疗；“对于GIOP来说，任何时间开始治疗都不算早，（即使错过了早期的干预时机，）任何时间开始也不算晚”。1、Jean-PierreDevogelaer,StefanGoemaereStevenBoonen,Jean-JacquesBodyJean-MarcKaufman,Jean-YvesReginsterSergeRozenberg,YvesBoutsen.OsteoporosInt(2019)17:8–192、SambrookPN(2019)AnnRheumDis64:176–17824.ACR2019：GIOP何时开始干预？一级预防：预期使用激ACR2019：推荐绝经后妇女和≥50岁男性

糖皮质激素治疗患者的防治路径对初始或持续糖皮质激素治疗患者的建议和危险评估判断患者危险等级低危若GC<7.5mg/d:不推荐药物治疗若GC≥7.5mg/d:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸中危若GC<7.5mg/d:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐若GC≥7.5mg/d:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸高危若GC<5mg/d，使用1个月:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸若GC≥5mg/d，使用≤1个月或GC任何剂量使用>1个月:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、特里帕特