药剂学第十一章药物新剂型和新技术课件

第十一章药物新剂型和新技术

随着科学技术的进步，药物剂型和制剂技术也得到不断发展和完善，新材料、新设备的应用使药物的控释和缓释成为现实，但克隆抗体技术使免疫靶向给药成为可能。有人将迅速发展的药物剂型按发展顺序分为四代：一般剂型；缓释剂型；控释缓释剂；靶向给药制剂。2020/11/31第十一章药物新剂型和新技术随着科学技第一节缓释和控释制剂一、概述

㈠缓释和控释制剂能提供平衡持久的有效血药浓度，避免药物不显效或者中毒的现象。这对于需长期用药的患者，临床意义十分重要。常规制剂，不论口服或注射，常常需一日几次给药，不仅使用不便，而且血药浓度起伏很大（峰谷现象），血药浓度高时，可能产生副作用，血药浓度低时，可能不显现疗效。

2020/11/32第一节缓释和控释制剂一、概述2020/11/32㈡缓释、控释制剂的特点：1.对半衰期短的或需频繁给药的药物，可以减少服药次数。2.使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。3.可减少用药的总剂量。2020/11/33㈡缓释、控释制剂的特点：2020/11/33㈢缓释、控释制剂定义：1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。2.控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

2020/11/34㈢缓释、控释制剂定义：2020/11/34

3.缓释和控释制剂的区别在于：控释速度不受体内环境及离子强度的影响，而是按原设计的释放速度进行；缓释制剂泛指一切释放缓慢的制剂，控释制剂泛指能控制药物释放速度和释放部位的制剂。2020/11/353.缓释和控释制剂的区别在于：2020/11/35具备下列性质之一的药物难于制成缓释或控释制剂：1.一次剂量大的药物（如超过0.5g）；2.药效剧烈的药物；3.溶解度小（如＜0.01mg/ml）或溶解度易受PH值影响的药物；4.吸收无规则、吸收差或吸收易受药物和机体生理条件影响的药物；5.生物半衰期很短（小于2h，如速尿）或很长（大于12h，如地辛高、苯妥因）的药物；6.一次给药更有效的药物，如抗结核药氨基水杨酸。2020/11/36具备下列性质之一的药物难于制成缓释或控释制剂：2020/11二、缓释和控释制剂的类型与制备㈠主要工艺原理：制备缓释和控释制剂的工艺原理主要基于溶出速度的减小和扩散速度的减慢。1.以减小溶出速度为主要原理的工艺：①制成溶解度小的盐或酯；②控制粒子大小；③将药物包藏于溶蚀性骨架中，如用脂肪、蜡类作为基质；④将药物包藏在亲水性胶体物质中，如CMC-Na；⑤胃内滞留型（漂浮型）缓控释制剂。2020/11/37二、缓释和控释制剂的类型与制备2020/11/372.以减小扩散速度为主要原理的工艺：①包衣（阻滞材料）；②制成微囊；③制成骨架片剂；④增加粘度以减小扩散系数；⑤制成植入片；⑥制成药树脂；⑦制成乳剂。2020/11/382.以减小扩散速度为主要原理的工艺：2020/11/38㈡渗透泵型控释制剂：利用渗透压原理制成的控释制剂，比骨架型缓释制剂更优。如片剂，片芯为水溶性药物与水溶性聚合物或其它辅料制成，外面用水不溶性聚合物如醋酸纤维素聚合物等包衣，成为半透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能渗出。2020/11/39㈡渗透泵型控释制剂：利用渗透压原理制成的控释制剂，比骨架型缓㈢眼用控释制剂：如毛果芸香碱控释眼用膜剂，使用乙烯-醋酸乙烯共聚物为控速膜的材料。㈣宫内给药装置和阴道环：主要用于避孕。阴道环系用硅橡胶为材料制成，中空含药或实心而药物分散在硅橡胶中。2020/11/310㈢眼用控释制剂：如毛果芸香碱控释眼用膜剂，使用乙烯-醋酸乙烯三、缓释和控释制剂的常用辅料1.油脂性渗入剂：对药物分子与体液的接触起隔离作用。如：聚硅氧烷（通式-R2-SiO2-）；二甲基硅氧烷（常为液体聚合物，可长久停滞在人体腔道，不降解）2.亲水胶体：如CMC-Na、HPC、HPMC、PVP等；3.包衣或骨架型阻滞剂：该类阻滞剂有EC、HPMC、PVP、CAP、丙烯酸树脂等。2020/11/311三、缓释和控释制剂的常用辅料2020/11/311四、口服缓释、控释制剂的设计及影响因素：㈠影响因素：1.理化因素：剂量大小：给药系统剂量的上限。解离度和水溶性：与药物释放吸收相关。分配系数：对药物能否有效的通过生物膜起决定作用。分配系数低的药物，透过膜困难，造成其生物利用度差。稳定性：口服给药药物要同时经受酸碱的水解和酶的降解作用，应从这几个方面考虑其稳定性。2020/11/312四、口服缓释、控释制剂的设计及影响因素：2020/11/312.生物因素：生物半衰期：口服缓释、控释制剂药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环，才能达到缓释、控释的目的。吸收：吸收无规则、吸收差或吸收易受药物和机体生理条件影响的药物难于制成缓释、控释制剂。代谢：在吸收前有代谢作用的药物，制成缓控释制剂，生物利用度会降低。2020/11/3132.生物因素：2020/11/313㈡缓释、控释制剂的设计1.药物的选择：缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物，如t1/2=2-8小时。下列类型药物适宜于制成缓释、控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、抗组胺药、降压药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、KCl等。抗生素类由于其抗菌效果依赖于药物浓度，故一般不制成缓释、控释制剂。2020/11/314㈡缓释、控释制剂的设计2020/11/3142.设计要求：相对生物利用度应在普通制剂80%-100%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，或者半衰期短、治疗指数窄的药物，宜设计每12小时服一次；若在大肠也有一定吸收，或者半衰期长、治疗指数宽的药物，则可考虑每24小时服一次。2020/11/3152.设计要求：相对生物利用度应在普通制剂80%-100%的范3.缓释、控释制剂的剂量计算：一般根据普通制剂的用法用量，如某药普通制剂，每日2次每次20mg，若改为缓释、控释制剂，则可每日1次每次40mg。4.缓释、控释制剂的辅料：辅料是调节药物释放速度的重要物质。多为高分子化合物。2020/11/3163.缓释、控释制剂的剂量计算：一般根据普通制剂的用法用量，如五、缓释、控释制剂的处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂：①凝胶骨架片：主要骨架材料为羟丙基甲基纤维素如阿米替林缓释片处方阿米替林50mg柠檬酸10mg乳糖180mg硬脂酸镁2mg羟丙甲纤维素（HPMC）160mg制备将阿米替林、乳糖与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。②不溶性骨架片：骨架材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素等。此类片剂药物释放后整体从粪便排出，在肠胃中不崩解。如对乙酰氨基酚缓释片。2020/11/317五、缓释、控释制剂的处方和制备工艺2020/11/317③蜡质类骨架片：由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯等，通过孔道扩散与蚀解控制释放药物，可加入表面活性剂促进其释放。如硝酸甘油缓释片处方硝酸甘油0.26g硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚维酮（PVP）3.1g微晶纤维素5.88g微粉硅胶0.54g乳糖4.98g滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g共制成100片

2020/11/318③蜡质类骨架片：由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡制法将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60℃，使溶，将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1h。将上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，60目筛制粒，30℃干燥，整粒，加硬脂酸镁，压片。该品12h释放76%，开始1h释放23%。以后呈匀速释放。2020/11/319制法将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液，加微粉硅胶混匀，加硬脂④缓释、控释颗粒（微囊）压制片：在胃中崩解后类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的优点，同时保留片剂的长处。如阿司匹林微囊片。⑤胃内滞留片：能滞留在胃液中（5-6h），延长药物在消化道释放时间，又称胃内漂浮片，如呋喃唑酮胃漂浮片。2020/11/320④缓释、控释颗粒（微囊）压制片：在胃中崩解后类似于胶囊剂，具⑥生物粘附片：有生物粘附性能，能粘附粘膜，由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片芯，再由此聚合物围成外周，最后加膜覆盖而成。可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道等特定区段。如普萘洛尔生物粘附片、醋酸去炎松口疮粘附片。⑦骨架型小丸：采用骨架型材料与药物混合，制成小丸，可包衣。2020/11/321⑥生物粘附片：有生物粘附性能，能粘附粘膜，由具有生物粘附性的2.膜控型缓释、控释制剂：①微孔膜包衣片:利用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔物质如PEG类、PVP、PVA等，使在片剂上形成微孔膜包衣片，药物的释放速度完全由微孔包衣膜（厚度）控制。包衣膜最后由肠道排出体外。2020/11/3222.膜控型缓释、控释制剂：2020/11/322②膜控释小片：将药物与辅料按常法制粒，压成小片（直径约3mm），用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用（可装入几至20粒）。此类制剂可获得恒定的释放速度。是一种理想的口服缓控释制剂。③肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层。④膜控释小丸：由丸心与外面包裹的控释衣膜组成。2020/11/323②膜控释小片：将药物与辅料按常法制粒，压成小片（直径约3mm3.渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等；渗透压活性物质起调节药室内渗透压作用；推动剂能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔。有单室和双室两种渗透泵片。2020/11/3243.渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组如：维拉帕米渗透泵片处方片芯处方：盐酸维拉帕米、甘露醇、聚环氧乙烷、PVP、乙醇、硬脂酸各适量包衣液处方：醋酸纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇3350、二氯甲烷、甲醇各适量制备：片芯制备（混合、制粒、压片）→包衣→打孔（在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔）2020/11/325如：维拉帕米渗透泵片2020/11/3254.植入剂：主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给药，药物很容易到达体循环；应用控释给药方式，血药水平平稳且持续时间长；但不足是植入时需在局部作一小的切口，用特殊注射器将植入剂推入，在药效终了时仍需手术取出。植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。

2020/11/3264.植入剂：2020/11/326如：左炔诺酮植入剂用医用硅橡胶作为管材，管长34mm，外径2.4mm，内径1.57mm，内装左炔诺孕酮微晶36mg，两端用硅橡胶封固，放在水蒸汽罩内24h使粘结，经环氧乙烷灭菌即得。每组为6根，总药量216mg。通常在妇女的左上臂或前臂内侧植入，6根呈扇型排列，可维持4-5年。缺点是植入的根数较多。经改进后可使用两根型，可维持2-3年。2020/11/327如：左炔诺酮植入剂用医用硅橡胶作为管材，管长34mm，5.宫内给药装置和阴道环主要用于避孕，置于子宫或阴道内，可避孕一年或更长。①宫内给药装置：如黄体酮宫内给药装置，每天约释药65μg，用乙烯-醋酸乙烯共聚体（EVA）作为控速层。②阴道环：用硅橡胶制成，中空含药或实心或药物分散在硅橡胶中，为弹性环状物。中空含药（药库）的阴道环释药较易达到恒速要求。从避孕控释制剂目前发展来看，植入控释给药系统比较成功。2020/11/3285.宫内给药装置和阴道环2020/11/328六、缓释、控释制剂体内体外评价1.体外释放度试验包括溶出度试验、释放度试验。释放介质：常用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、PH6.8的磷酸盐缓冲液等。2.体内生物利用度研究：包含研究对象、试验制剂、分析方法、单剂量给药计划及试验结果处理、多剂量给药计划及试验结果处理、结果统计分析等指标。3.体内外相关性：利用体外溶出、释放和体内生物利用度试验情况作为制剂产品体内生物利用度特性指示。2020/11/329六、缓释、控释制剂体内体外评价2020/11/329第二节透皮给药系统

透皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems，TDDS）是指经皮给药而引起全身治疗作用的控释制剂。又称经皮给药系统。TDDS具有的优点：不经过胃肠道；不经过首过效应；方便提供持久平衡有效的血药浓度；患者可自主用药。不足：受皮肤屏障，并可能对皮肤有刺激和过敏；药物利用率低；药物有表皮贮存和代谢的可能。2020/11/330第二节透皮给药系统透皮给药系统（t一、透皮吸收1.途径：药物吸收可通过完整表皮细胞、角质层细胞间隙、毛囊、皮脂腺及汗腺来实现。2.机理：药物透皮吸收过程可分为三个阶段即释放、穿透和吸收。2020/11/331一、透皮吸收2020/11/3313.影响透皮吸收的因素：皮肤的性质（包括皮肤的水合程度和部位）；药物的结构和性质（溶解性、分子量、化学结构、熔点及药物在皮肤各层之间的分配）；附加剂与溶剂（PH值、极性等）。4.药物透皮吸收的促进：如增加给药面积；使用透皮吸收促进剂如乙醇、醋酸乙酯、二甲亚砜、油酸、尿素、水杨酸、樟脑及一些表面活性剂等。2020/11/3323.影响透皮吸收的因素：2020/11/332二、TDDS的组成和高分子材料1.TDDS的组成TDDS一般可分为5层：①裱褙层（背衬），可防止药物流失和潮解；②药物库，有提供释放的药物，又有供给释药的能量；③控制膜，由缓控制剂特殊辅料及致孔剂组成的微孔膜；④粘附层，即粘合剂；⑤保护层，为附加的塑料薄膜，用时拆去。2020/11/333二、TDDS的组成和高分子材料2020/11/3332.TDDS的高分子材料：包括①骨架材料：大量天然和合成的高分子材料都可作骨架材料，如聚乙烯醇；②控释膜材料：控释膜分均质膜和微孔膜，均质膜常用乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA），微孔膜常通过聚丙烯拉伸而得；③压敏胶：使给药系统与皮肤紧密贴合，有时可为药物载体，如聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷等。2020/11/3342.TDDS的高分子材料：包括2020/11/334三、TDDS的类型

可分为两大类：即贮库型与骨架型。

贮库型TDDS是将药物和透皮吸收促进剂被控释膜或其它控释材料包裹才贮库，由控释膜或控释材料的性质来控制药物的释放速度。骨架型TDDS是将药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。这两类又可按其结构特点分成若干类型。

2020/11/335三、TDDS的类型2020/11/3351.微孔膜控释系统：利用致密的或多孔的薄膜作为控释组件。2.多贮库型TDDS：药物和透皮吸收促进剂分开贮放。3.骨架扩散控释系统；4.微型贮库控释系统；5.粘胶剂层扩散系统；6.其它如脂质体透皮系统、复合物系统等。2020/11/3361.微孔膜控释系统：利用致密的或多孔的薄膜作为控释组件。20四、TDDS的制备根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种方法：1.涂膜复合工艺：将药物分散在高分子材料如压敏胶溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干，再进行第二层或多层涂布，最后覆盖保护膜。2.充填热合工艺：利用定型机械，于背衬与控释膜之间定量充填药物贮库材料，热合封闭，覆盖涂有胶粘层的保护膜。3.骨架粘合工艺：在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却成型，切割成小圆点，粘贴于背衬膜上，加保护膜。2020/11/337四、TDDS的制备2020/11/337五、TDDS的质量控制1.释放速度、透皮速率和释放度：释放速度是TDDS重要的质量指标，从TDDS设计要求，TDDS释放速率应小于药物透皮速率。相反，如果释放速率大于药物透皮速率，则TDDS在一定程度上将依赖皮肤作为控释因素。用于控制生产的重现性和质量的指标是释放度。

2020/11/338五、TDDS的质量控制2020/11/3382.粘合性能：TDDS的粘贴性，能保证其与皮肤紧密接触和释药。3.含量与生物利用度：在大多数场合，TDDS是一类吸收不完全的产品，即在规定用药时间内仅有部分药量由系统释放和吸收，而剩余的则在用药时间后被撕去而丢弃，药量合理的计算方法应扣除TDDS中的残余药量，并重视其有效的血药浓度和普通剂型相比，有显著延长的作用时间以及剂量间无明显波动性等特点。2020/11/3392.粘合性能：TDDS的粘贴性，能保证其与皮肤紧密接触和释第三节靶向给药系统

靶向给药系统（targetingdrugsysterm，TDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。具有高效、低毒、靶向等作用特点。靶向制剂可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的以下问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物不稳定性；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和解剖屏障或细胞屏障等。2020/11/340第三节靶向给药系统靶向给药系统（t一、被动靶向给药系统即自然靶向制剂，载药微粒被巨噬细胞摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺和淋巴等器官发挥疗效。若要求达到其它靶部位就有困难。1.脂质体：包封药物的类脂双分子层超微小球体。脂质体的膜材主要由磷脂和胆固醇构成。药物被脂质体包封后具有以下特点：靶向性和淋巴定向性、缓释性、细胞亲和性与组织相容性，同时能提高药物稳定性，降低药物毒性。应用：抗癌、抗寄生虫、抗原虫药物载体，控释及提高疗效，增加药物稳定性。2020/11/341一、被动靶向给药系统2020/11/341⑴脂质体制备方法：①注入法：将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中，然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50-60℃的磷酸盐缓冲液中，搅拌，即得。其粒径较大，不宜静脉注射。②薄膜分散法：将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。2020/11/342⑴脂质体制备方法：2020/11/342③超声波分散法：将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，分离脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。④冷冻干燥法：将磷脂经超声处理高度分散于缓冲液中，加入冻结保护剂冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲液或其它水性介质中，即形成脂质体。⑤逆相蒸发法2020/11/343③超声波分散法：将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固⑵脂质体的作用机制：脂质体与细胞膜的组成相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性。①吸附：脂质体吸附在细胞表面，是脂质体作用的开始。②脂交换：脂质体上的脂类与细胞膜上的脂类发生交换。2020/11/344⑵脂质体的作用机制：2020/11/344③内吞：脂质体的主要作用机制，脂质体被巨噬细胞作为外来异物吞噬，称为内吞作用。通过内吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞房室内，也可使不能通过浆膜的药物达到溶酶体内。④融合：脂质体的膜材与细胞膜的组成相似而融合进入到细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。体外证明脂质体可将生物活性大分子如酶、DNA、RNA等以细胞融合方式传递至细胞内。因此，脂质体载药可降低药物的耐药性，提高疗效。

2020/11/345③内吞：脂质体的主要作用机制，脂质体被巨噬细胞作为外来异物吞⑶脂质体的给药途径：①静脉注射：注射后迅速从血液循环中消除；②肌肉和皮下注射：缓慢从注射部位消除，随后吸收进入淋巴管，最后进入血液循环；③口服：用包封于脂质体的口服制剂，可避免胃肠破坏；④眼部给药：脂质体对外眼组织、结膜和巩膜具有更强的亲和作用。⑤肺部给药：脂质体气雾剂；⑥经皮给药：能使亲脂性、难渗透皮肤的大分子药物以治疗量进入皮肤并维持恒定释放。⑦鼻腔给药：鼻腔滴入。2020/11/346⑶脂质体的给药途径：2020/11/3462.纳米囊和纳米球纳米囊属于药库膜壳型，纳米球属于基质骨架型，粒径在10-1000nm范围。注射纳米囊或纳米球不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓，药物制成纳米囊或纳米球后具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。其载体材料分为非生物降解材料（如聚苯乙烯、聚丙烯酸酯类等）和生物降解材料（如白蛋白、明胶等）。

2020/11/3472.纳米囊和纳米球2020/11/347制备方法：可采用胶束聚合法、乳化聚合法、界面聚合法和盐析固化法等方法制备毫微粒。应用：可用于抗肿瘤药、抗生素、多肽、疫苗、蛋白质类、酶类、抗肝炎药、抗炎药、抗寄生虫药、抗风湿药等。2020/11/348制备方法：可采用胶束聚合法、乳化聚合法、界面聚合法和盐析固化

3.微球：

用适宜高分子材料制成的含药球状实体。球径一般为几微米到数百微米。同样，按载体材料可分为生物降解微球（可口服、注射和栓塞给药）和非生物降解微球（一般供口服）。2020/11/3493.微球：2020/11/349药物掺入微球的方法：①包埋法：制备时药物分散于基质中再成微球。②吸附法：先制备具有微孔的微球再加入药物溶液。微球的制备：有加热固化法、交联剂固化法、挥散溶剂聚合法等。应用：对于载药微球，肌注可产生缓释长效作用，静脉注射可起靶向作用，介导灌注可局部栓塞，口服可起缓释和定位作用。目前应用最多的是抗癌药。2020/11/350药物掺入微球的方法：①包埋法：制备时药物分散二、主动靶向给药系统

——修饰的药物载体1.药物大分子结合物：以DNA作为柔红霉素、阿霉素的载体，结果改变了药物在血浆和细胞内的动力学性质，药物清除慢，减小了心脏毒性；以核苷作为5-氟尿嘧啶载体，即氟尿核苷，是目前治疗肝癌的首选药物。2020/11/351二、主动靶向给药系统2020/11/3512.药物-抗体结合物：单克隆抗体技术又称杂交瘤技术所得到的单克隆抗体能识别癌细胞，将药物连接其上，可提高抗癌效果。3.抗体-药物载体结合物：将抗体包裹或连接到载药脂质体或毫微球上而得到的高度靶向结合物。所得产物叫免疫脂质体。

2020/11/3522.药物-抗体结合物：单克隆抗体技术又称杂交瘤技术所得到的单三、物理化学靶向制剂1.磁性靶向制剂：采用体外磁响应导向至靶部位的制剂。①磁性微球：利用超细磁流体如FeO·Fe2O3或Fe2O3将微球磁化。磁性微球主要用于净化骨髓除去骨髓中的癌细胞，达到自身骨髓移植治疗肿瘤的目的。②磁性纳米囊：如放线菌素D是治疗肾母细胞瘤的抗癌药，制成磁性纳米囊可提高药物在肾内的分布，毒性并不增加。2020/11/353三、物理化学靶向制剂2020/11/3532.栓塞靶向制剂：动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死，若加入抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。①栓塞微球：如顺铂壳聚糖栓塞微球具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。②栓塞复乳：如阿霉素白蛋白微球碘油复乳可延长药效，毒副作用降低。2020/11/3542.栓塞靶向制剂：动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶3.热敏靶向制剂：利用相变温度不同可制成热敏脂质体、热敏免疫脂质体。4.PH敏感的靶向制剂：如PH敏感的脂质体、PH敏感的口服结肠定位给药系统等。2020/11/3553.热敏靶向制剂：利用相变温度不同可制成热敏脂质体、热敏免疫第四节药物制剂新技术一、固体分散技术1.固体分散体是药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，从而使药物的溶出速度大大增加，生物利用度显著提高。包括简单低共熔混合物（药物与载体两种固体共熔），固体溶液（固体药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散）和共沉淀物（固体药物与载体形成非结晶性无定型物）三种。2.载体：包括高分子聚合物、表面活性剂、纤维素及其衍生物、有机酸类等。可分为水溶性如PEG、PVP；难溶性如纤维素和肠溶性如羧甲乙纤维素三类。2020/11/356第四节药物制剂新技术一、固体分散技术2020/11/3.制备方法：

熔融法：药物与载体混匀，加热熔融，冷却固化。

溶剂法：亦称共沉淀法，药物与载体共同溶于有机溶剂中，蒸去溶剂使药物与载体同时析出。

溶剂-熔融法：先将药物溶解，再加入到已熔融的载体中，按熔融法固化。

研磨法：药物与较大比例的载体混合后强力持久研磨而得。

溶剂喷雾干燥（或冷冻干燥）法：药物与载体共同溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。4.固体分散体的老化：由于制备方法不当、保存不善或保存时间过长，出现析出结晶或结晶粗化从而降低药物溶出速度的现象。主要与药物的浓度、贮存条件和载体本身的性质有关。2020/11/3573.制备方法：2020/11/357二、β-环糊精（β-CYD）包合技术

包合技术在药剂学中应用很广。包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物由主分子（具有空穴结构）和客分子（药物）组成。药物经包合后，溶解度、稳定性、生物利用度都提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物不良气味，降低刺激与毒副作用等。包合物的形成主要取决于主客分子的立体结构和二者的极性；稳定性则主要取决于两组分间的范德华力；包合过程是物理过程而不是化学过程。常用的包合主要是环糊精及其衍生物，其中β-环糊精（β-CYD）最为常用。2020/11/358二、β-环糊精（β-CYD）包合技术2020/11/3581.环糊精的结构与性质：环糊精系环糊精葡聚糖转位酶作用于淀粉形成的产物，具有中空圆筒型立体结构，故能与某些分子形成包合物。其中以β-CYD在水中溶解度最小，最易从水中析出结晶。2.环糊精包合物的制法：重结晶或共沉淀法：将药物加入环糊精饱和水溶液中，再加入某一有机溶剂，即沉淀析出。2020/11/3591.环糊精的结构与性质：环糊精系环糊精葡聚糖转位酶作用于淀粉研磨法：将环糊精与水研匀，加入药物研磨成糊状，低温干燥后用有机溶剂洗净，干燥即得。冷冻干燥法：对于干燥时易分解或变色的，可采用该法。3.应用：增加药物溶解度；提高药物稳定性；使液体药物粉末化；防止挥发性成分挥发；掩盖药物不良嗅味；调节释药速度；提高药物生物利用度；降低药物的刺激性、毒性和副作用。2020/11/360研磨法：将环糊精与水研匀，加入药物研磨成糊状，低温干燥三、前体药物（prodrug）

前体药物制剂是将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团形成的一种新的化合物，该化合物在人体中经过生物转化，释放母体药物而显疗效。特点是：1.产生协同作用，扩大临床应用范围；2.改善药物吸收，提高血药浓度；3.延长作用时间；4.降低毒副反应；5.增加药物的溶解度；6.增加药物的稳定性；7.改变药物的刺激性和不快臭味；8.可制成靶向制剂。2020/11/361三、前体药物（prodrug）2020/11/361四、微型包囊技术利用高分子材料（囊材）将固态或液态药物（囊心物）包裹而成的药库型微型胶囊，简称微囊。粒径在纳米级就是纳米囊或纳米球。微球属基质型微囊。特点：1.掩盖异味：如鱼肝油、氯贝丁酯等。2.提高药物稳定性：如一些易氧化或易水解或易挥发的药物。3.防止药物在胃内失活或减少对胃刺激。

2020/11/362四、微型包囊技术2020/11/3624.使液态药物固化便于应用与贮存。5.减少复方药物的配伍变化。6.缓释或控释药物。7.使药物浓集于靶区。8.可将活细胞或生物活性物质包裹如胰岛素、血红蛋白等，在体内发挥生物活性作用。2020/11/3634.使液态药物固化便于应用与贮存。2020/11/363

值得注意的是：过去花费大量人力财力筛选的新药，成千上百极有前途的药物落选，仅因为口服的活性低，或注射的半衰期短。如果采用微囊化技术，药物微囊化后通过非胃肠道给药起缓释作用，许多按过去标准认为不合格的落选药物，可能制成满意的新药。这对新药的开发利用特别有意义。2020/11/364值得注意的是：2020/11/364㈠囊心物和囊材1.囊心物：主药以及附加剂。2.囊材：要求性质稳定、有适宜的释药速率、无毒无刺激、能与药物配伍并不影响药物的药理作用及含量测定、有一定的强度及可塑性、具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。主要有：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、CMC-Na、EC、MC、HPMC等。2020/11/365㈠囊心物和囊材2020/11/365㈡微囊化方法1.物理化学方法：包括单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和溶剂挥发法等。如复方左炔诺孕酮单凝聚微囊，将左炔诺孕酮与雌二醇混匀，加到明胶溶液中混悬均匀，以硫酸钠溶液为凝聚剂制成微囊。2.物理机械法：有喷雾干燥法、喷雾凝结法流化床包衣法、多孔离心法及锅包衣法。3.化学法：利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。特点是不加凝聚剂，常先制成W/O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。2020/11/366㈡微囊化方法2020/11/366复习题一、名词解释1.TTS2.penetrationenhancers3.离子导入法4.压敏胶5.粘合力6.主动靶向制剂7.TDS8.被动靶向制剂9.物理化学靶向制剂10.liposome11.mocroemulsion12.microsphere13.nanocapsule14.OCSDDS15.渗透泵制剂16.sustained-releasepreparations17.漏槽条件s18.controlled-releasepreparation19.胃内滞留或漂浮型制剂二、思考题1.试述TTS的特点和类型？2.膜控释型TTS的基本组成有哪几部分？试分别叙述。3.试述渗透促进剂的种类和离子导入技术的原理。4.试述制备微贮库型经皮吸收制剂的基本工艺。2020/11/367复习题2020/11/3675.试述体外透皮试验应具备的基本条件。6.简述缓释、控释制剂的主要特点和类型。7.简述缓释、控释制剂的释药原理。8.利用溶出原理制备的缓释技术有几种？试举例说明。9.渗透泵型片剂可分为几类？试简述单室渗透泵片的基本组成和影响渗透泵片释药的因素有哪些？10.缓释、控释制剂中主要起缓释作用的辅料有哪些？试分类叙述。11.试述离子交换型缓释、控释制剂的主要优点。12.植入给药系统的特点是什么？简述植入给药系统的类型。13.简述胃内滞留片的释药原理及制备工艺。14.影响口服缓释、控释制剂设计的理化因素有哪些？15.骨架片分为哪三类？分别叙述其缓控释辅料主要有哪些？2020/11/3685.试述体外透皮试验应具备的基本条件。2020/11/36816.微孔膜包衣片与肠溶膜控释片在处方组成和释药机理方面各有何区别？17.试述靶向制剂的分类、主要特点及基本要素。18.试述脂质体的基本组成与结构特点？19.药物被脂质体包封后有哪些特点？20.简述制备含药脂质体的基本方法（4种以上）和给药途径？21.何谓包封率和渗漏率？两参数对脂质体质量有何影响？22.乳剂的靶向性有何特点？乳化剂种类和用量对其靶向性有何影响？23.微球有何特性？试简述微球的制备方法。24.纳米囊和纳米球有何特点和应用？25.主动靶向制剂是如何分类的？试叙述之。26.何谓靶向前体药物？常见主要类型有哪些？27.物理化学靶向制剂常见主要类型有哪些？试简述之。2020/11/36916.微孔膜包衣片与肠溶膜控释片在处方组成和释药机理方面各有第十一章药物新剂型和新技术

随着科学技术的进步，药物剂型和制剂技术也得到不断发展和完善，新材料、新设备的应用使药物的控释和缓释成为现实，但克隆抗体技术使免疫靶向给药成为可能。有人将迅速发展的药物剂型按发展顺序分为四代：一般剂型；缓释剂型；控释缓释剂；靶向给药制剂。2020/11/370第十一章药物新剂型和新技术随着科学技第一节缓释和控释制剂一、概述

㈠缓释和控释制剂能提供平衡持久的有效血药浓度，避免药物不显效或者中毒的现象。这对于需长期用药的患者，临床意义十分重要。常规制剂，不论口服或注射，常常需一日几次给药，不仅使用不便，而且血药浓度起伏很大（峰谷现象），血药浓度高时，可能产生副作用，血药浓度低时，可能不显现疗效。

2020/11/371第一节缓释和控释制剂一、概述2020/11/32㈡缓释、控释制剂的特点：1.对半衰期短的或需频繁给药的药物，可以减少服药次数。2.使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。3.可减少用药的总剂量。2020/11/372㈡缓释、控释制剂的特点：2020/11/33㈢缓释、控释制剂定义：1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。2.控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

2020/11/373㈢缓释、控释制剂定义：2020/11/34

3.缓释和控释制剂的区别在于：控释速度不受体内环境及离子强度的影响，而是按原设计的释放速度进行；缓释制剂泛指一切释放缓慢的制剂，控释制剂泛指能控制药物释放速度和释放部位的制剂。2020/11/3743.缓释和控释制剂的区别在于：2020/11/35具备下列性质之一的药物难于制成缓释或控释制剂：1.一次剂量大的药物（如超过0.5g）；2.药效剧烈的药物；3.溶解度小（如＜0.01mg/ml）或溶解度易受PH值影响的药物；4.吸收无规则、吸收差或吸收易受药物和机体生理条件影响的药物；5.生物半衰期很短（小于2h，如速尿）或很长（大于12h，如地辛高、苯妥因）的药物；6.一次给药更有效的药物，如抗结核药氨基水杨酸。2020/11/375具备下列性质之一的药物难于制成缓释或控释制剂：2020/11二、缓释和控释制剂的类型与制备㈠主要工艺原理：制备缓释和控释制剂的工艺原理主要基于溶出速度的减小和扩散速度的减慢。1.以减小溶出速度为主要原理的工艺：①制成溶解度小的盐或酯；②控制粒子大小；③将药物包藏于溶蚀性骨架中，如用脂肪、蜡类作为基质；④将药物包藏在亲水性胶体物质中，如CMC-Na；⑤胃内滞留型（漂浮型）缓控释制剂。2020/11/376二、缓释和控释制剂的类型与制备2020/11/372.以减小扩散速度为主要原理的工艺：①包衣（阻滞材料）；②制成微囊；③制成骨架片剂；④增加粘度以减小扩散系数；⑤制成植入片；⑥制成药树脂；⑦制成乳剂。2020/11/3772.以减小扩散速度为主要原理的工艺：2020/11/38㈡渗透泵型控释制剂：利用渗透压原理制成的控释制剂，比骨架型缓释制剂更优。如片剂，片芯为水溶性药物与水溶性聚合物或其它辅料制成，外面用水不溶性聚合物如醋酸纤维素聚合物等包衣，成为半透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能渗出。2020/11/378㈡渗透泵型控释制剂：利用渗透压原理制成的控释制剂，比骨架型缓㈢眼用控释制剂：如毛果芸香碱控释眼用膜剂，使用乙烯-醋酸乙烯共聚物为控速膜的材料。㈣宫内给药装置和阴道环：主要用于避孕。阴道环系用硅橡胶为材料制成，中空含药或实心而药物分散在硅橡胶中。2020/11/379㈢眼用控释制剂：如毛果芸香碱控释眼用膜剂，使用乙烯-醋酸乙烯三、缓释和控释制剂的常用辅料1.油脂性渗入剂：对药物分子与体液的接触起隔离作用。如：聚硅氧烷（通式-R2-SiO2-）；二甲基硅氧烷（常为液体聚合物，可长久停滞在人体腔道，不降解）2.亲水胶体：如CMC-Na、HPC、HPMC、PVP等；3.包衣或骨架型阻滞剂：该类阻滞剂有EC、HPMC、PVP、CAP、丙烯酸树脂等。2020/11/380三、缓释和控释制剂的常用辅料2020/11/311四、口服缓释、控释制剂的设计及影响因素：㈠影响因素：1.理化因素：剂量大小：给药系统剂量的上限。解离度和水溶性：与药物释放吸收相关。分配系数：对药物能否有效的通过生物膜起决定作用。分配系数低的药物，透过膜困难，造成其生物利用度差。稳定性：口服给药药物要同时经受酸碱的水解和酶的降解作用，应从这几个方面考虑其稳定性。2020/11/381四、口服缓释、控释制剂的设计及影响因素：2020/11/312.生物因素：生物半衰期：口服缓释、控释制剂药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环，才能达到缓释、控释的目的。吸收：吸收无规则、吸收差或吸收易受药物和机体生理条件影响的药物难于制成缓释、控释制剂。代谢：在吸收前有代谢作用的药物，制成缓控释制剂，生物利用度会降低。2020/11/3822.生物因素：2020/11/313㈡缓释、控释制剂的设计1.药物的选择：缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物，如t1/2=2-8小时。下列类型药物适宜于制成缓释、控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、抗组胺药、降压药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、KCl等。抗生素类由于其抗菌效果依赖于药物浓度，故一般不制成缓释、控释制剂。2020/11/383㈡缓释、控释制剂的设计2020/11/3142.设计要求：相对生物利用度应在普通制剂80%-100%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，或者半衰期短、治疗指数窄的药物，宜设计每12小时服一次；若在大肠也有一定吸收，或者半衰期长、治疗指数宽的药物，则可考虑每24小时服一次。2020/11/3842.设计要求：相对生物利用度应在普通制剂80%-100%的范3.缓释、控释制剂的剂量计算：一般根据普通制剂的用法用量，如某药普通制剂，每日2次每次20mg，若改为缓释、控释制剂，则可每日1次每次40mg。4.缓释、控释制剂的辅料：辅料是调节药物释放速度的重要物质。多为高分子化合物。2020/11/3853.缓释、控释制剂的剂量计算：一般根据普通制剂的用法用量，如五、缓释、控释制剂的处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂：①凝胶骨架片：主要骨架材料为羟丙基甲基纤维素如阿米替林缓释片处方阿米替林50mg柠檬酸10mg乳糖180mg硬脂酸镁2mg羟丙甲纤维素（HPMC）160mg制备将阿米替林、乳糖与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。②不溶性骨架片：骨架材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素等。此类片剂药物释放后整体从粪便排出，在肠胃中不崩解。如对乙酰氨基酚缓释片。2020/11/386五、缓释、控释制剂的处方和制备工艺2020/11/317③蜡质类骨架片：由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯等，通过孔道扩散与蚀解控制释放药物，可加入表面活性剂促进其释放。如硝酸甘油缓释片处方硝酸甘油0.26g硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚维酮（PVP）3.1g微晶纤维素5.88g微粉硅胶0.54g乳糖4.98g滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g共制成100片

2020/11/387③蜡质类骨架片：由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡制法将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60℃，使溶，将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1h。将上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，60目筛制粒，30℃干燥，整粒，加硬脂酸镁，压片。该品12h释放76%，开始1h释放23%。以后呈匀速释放。2020/11/388制法将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液，加微粉硅胶混匀，加硬脂④缓释、控释颗粒（微囊）压制片：在胃中崩解后类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的优点，同时保留片剂的长处。如阿司匹林微囊片。⑤胃内滞留片：能滞留在胃液中（5-6h），延长药物在消化道释放时间，又称胃内漂浮片，如呋喃唑酮胃漂浮片。2020/11/389④缓释、控释颗粒（微囊）压制片：在胃中崩解后类似于胶囊剂，具⑥生物粘附片：有生物粘附性能，能粘附粘膜，由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片芯，再由此聚合物围成外周，最后加膜覆盖而成。可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道等特定区段。如普萘洛尔生物粘附片、醋酸去炎松口疮粘附片。⑦骨架型小丸：采用骨架型材料与药物混合，制成小丸，可包衣。2020/11/390⑥生物粘附片：有生物粘附性能，能粘附粘膜，由具有生物粘附性的2.膜控型缓释、控释制剂：①微孔膜包衣片:利用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔物质如PEG类、PVP、PVA等，使在片剂上形成微孔膜包衣片，药物的释放速度完全由微孔包衣膜（厚度）控制。包衣膜最后由肠道排出体外。2020/11/3912.膜控型缓释、控释制剂：2020/11/322②膜控释小片：将药物与辅料按常法制粒，压成小片（直径约3mm），用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用（可装入几至20粒）。此类制剂可获得恒定的释放速度。是一种理想的口服缓控释制剂。③肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层。④膜控释小丸：由丸心与外面包裹的控释衣膜组成。2020/11/392②膜控释小片：将药物与辅料按常法制粒，压成小片（直径约3mm3.渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等；渗透压活性物质起调节药室内渗透压作用；推动剂能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔。有单室和双室两种渗透泵片。2020/11/3933.渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组如：维拉帕米渗透泵片处方片芯处方：盐酸维拉帕米、甘露醇、聚环氧乙烷、PVP、乙醇、硬脂酸各适量包衣液处方：醋酸纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇3350、二氯甲烷、甲醇各适量制备：片芯制备（混合、制粒、压片）→包衣→打孔（在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔）2020/11/394如：维拉帕米渗透泵片2020/11/3254.植入剂：主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给药，药物很容易到达体循环；应用控释给药方式，血药水平平稳且持续时间长；但不足是植入时需在局部作一小的切口，用特殊注射器将植入剂推入，在药效终了时仍需手术取出。植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。

2020/11/3954.植入剂：2020/11/326如：左炔诺酮植入剂用医用硅橡胶作为管材，管长34mm，外径2.4mm，内径1.57mm，内装左炔诺孕酮微晶36mg，两端用硅橡胶封固，放在水蒸汽罩内24h使粘结，经环氧乙烷灭菌即得。每组为6根，总药量216mg。通常在妇女的左上臂或前臂内侧植入，6根呈扇型排列，可维持4-5年。缺点是植入的根数较多。经改进后可使用两根型，可维持2-3年。2020/11/396如：左炔诺酮植入剂用医用硅橡胶作为管材，管长34mm，5.宫内给药装置和阴道环主要用于避孕，置于子宫或阴道内，可避孕一年或更长。①宫内给药装置：如黄体酮宫内给药装置，每天约释药65μg，用乙烯-醋酸乙烯共聚体（EVA）作为控速层。②阴道环：用硅橡胶制成，中空含药或实心或药物分散在硅橡胶中，为弹性环状物。中空含药（药库）的阴道环释药较易达到恒速要求。从避孕控释制剂目前发展来看，植入控释给药系统比较成功。2020/11/3975.宫内给药装置和阴道环2020/11/328六、缓释、控释制剂体内体外评价1.体外释放度试验包括溶出度试验、释放度试验。释放介质：常用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、PH6.8的磷酸盐缓冲液等。2.体内生物利用度研究：包含研究对象、试验制剂、分析方法、单剂量给药计划及试验结果处理、多剂量给药计划及试验结果处理、结果统计分析等指标。3.体内外相关性：利用体外溶出、释放和体内生物利用度试验情况作为制剂产品体内生物利用度特性指示。2020/11/398六、缓释、控释制剂体内体外评价2020/11/329第二节透皮给药系统

透皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems，TDDS）是指经皮给药而引起全身治疗作用的控释制剂。又称经皮给药系统。TDDS具有的优点：不经过胃肠道；不经过首过效应；方便提供持久平衡有效的血药浓度；患者可自主用药。不足：受皮肤屏障，并可能对皮肤有刺激和过敏；药物利用率低；药物有表皮贮存和代谢的可能。2020/11/399第二节透皮给药系统透皮给药系统（t一、透皮吸收1.途径：药物吸收可通过完整表皮细胞、角质层细胞间隙、毛囊、皮脂腺及汗腺来实现。2.机理：药物透皮吸收过程可分为三个阶段即释放、穿透和吸收。2020/11/3100一、透皮吸收2020/11/3313.影响透皮吸收的因素：皮肤的性质（包括皮肤的水合程度和部位）；药物的结构和性质（溶解性、分子量、化学结构、熔点及药物在皮肤各层之间的分配）；附加剂与溶剂（PH值、极性等）。4.药物透皮吸收的促进：如增加给药面积；使用透皮吸收促进剂如乙醇、醋酸乙酯、二甲亚砜、油酸、尿素、水杨酸、樟脑及一些表面活性剂等。2020/11/31013.影响透皮吸收的因素：2020/11/332二、TDDS的组成和高分子材料1.TDDS的组成TDDS一般可分为5层：①裱褙层（背衬），可防止药物流失和潮解；②药物库，有提供释放的药物，又有供给释药的能量；③控制膜，由缓控制剂特殊辅料及致孔剂组成的微孔膜；④粘附层，即粘合剂；⑤保护层，为附加的塑料薄膜，用时拆去。2020/11/3102二、TDDS的组成和高分子材料2020/11/3332.TDDS的高分子材料：包括①骨架材料：大量天然和合成的高分子材料都可作骨架材料，如聚乙烯醇；②控释膜材料：控释膜分均质膜和微孔膜，均质膜常用乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA），微孔膜常通过聚丙烯拉伸而得；③压敏胶：使给药系统与皮肤紧密贴合，有时可为药物载体，如聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷等。2020/11/31032.TDDS的高分子材料：包括2020/11/334三、TDDS的类型

可分为两大类：即贮库型与骨架型。

贮库型TDDS是将药物和透皮吸收促进剂被控释膜或其它控释材料包裹才贮库，由控释膜或控释材料的性质来控制药物的释放速度。骨架型TDDS是将药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。这两类又可按其结构特点分成若干类型。

2020/11/3104三、TDDS的类型2020/11/3351.微孔膜控释系统：利用致密的或多孔的薄膜作为控释组件。2.多贮库型TDDS：药物和透皮吸收促进剂分开贮放。3.骨架扩散控释系统；4.微型贮库控释系统；5.粘胶剂层扩散系统；6.其它如脂质体透皮系统、复合物系统等。2020/11/31051.微孔膜控释系统：利用致密的或多孔的薄膜作为控释组件。20四、TDDS的制备根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种方法：1.涂膜复合工艺：将药物分散在高分子材料如压敏胶溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干，再进行第二层或多层涂布，最后覆盖保护膜。2.充填热合工艺：利用定型机械，于背衬与控释膜之间定量充填药物贮库材料，热合封闭，覆盖涂有胶粘层的保护膜。3.骨架粘合工艺：在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却成型，切割成小圆点，粘贴于背衬膜上，加保护膜。2020/11/3106四、TDDS的制备2020/11/337五、TDDS的质量控制1.释放速度、透皮速率和释放度：释放速度是TDDS重要的质量指标，从TDDS设计要求，TDDS释放速率应小于药物透皮速率。相反，如果释放速率大于药物透皮速率，则TDDS在一定程度上将依赖皮肤作为控释因素。用于控制生产的重现性和质量的指标是释放度。

2020/11/3107五、TDDS的质量控制2020/11/3382.粘合性能：TDDS的粘贴性，能保证其与皮肤紧密接触和释药。3.含量与生物利用度：在大多数场合，TDDS是一类吸收不完全的产品，即在规定用药时间内仅有部分药量由系统释放和吸收，而剩余的则在用药时间后被撕去而丢弃，药量合理的计算方法应扣除TDDS中的残余药量，并重视其有效的血药浓度和普通剂型相比，有显著延长的作用时间以及剂量间无明显波动性等特点。2020/11/31082.粘合性能：TDDS的粘贴性，能保证其与皮肤紧密接触和释第三节靶向给药系统

靶向给药系统（targetingdrugsysterm，TDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。具有高效、低毒、靶向等作用特点。靶向制剂可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的以下问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物不稳定性；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和解剖屏障或细胞屏障等。2020/11/3109第三节靶向给药系统靶向给药系统（t一、被动靶向给药系统即自然靶向制剂，载药微粒被巨噬细胞摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺和淋巴等器官发挥疗效。若要求达到其它靶部位就有困难。1.脂质体：包封药物的类脂双分子层超微小球体。脂质体的膜材主要由磷脂和胆固醇构成。药物被脂质体包封后具有以下特点：靶向性和淋巴定向性、缓释性、细胞亲和性与组织相容性，同时能提高药物稳定性，降低药物毒性。应用：抗癌、抗寄生虫、抗原虫药物载体，控释及提高疗效，增加药物稳定性。2020/11/3110一、被动靶向给药系统2020/11/341⑴脂质体制备方法：①注入法：将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中，然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50-60℃的磷酸盐缓冲液中，搅拌，即得。其粒径较大，不宜静脉注射。②薄膜分散法：将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。2020/11/3111⑴脂质体制备方法：2020/11/342③超声波分散法：将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，分离脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。④冷冻干燥法：将磷脂经超声处理高度分散于缓冲液中，加入冻结保护剂冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲液或其它水性介质中，即形成脂质体。⑤逆相蒸发法2020/11/3112③超声波分散法：将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固⑵脂质体的作用机制：脂质体与细胞膜的组成相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性。①吸附：脂质体吸附在细胞表面，是脂质体作用的开始。②脂交换：脂质体上的脂类与细胞膜上的脂类发生交换。2020/11/3113⑵脂质体的作用机制：2020/11/344③内吞：脂质体的主要作用机制，脂质体被巨噬细胞作为外来异物吞噬，称为内吞作用。通过内吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞房室内，也可使不能通过浆膜的药物达到溶酶体内。④融合：脂质体的膜材与细胞膜的组成相似而融合进入到细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。体外证明脂质体可将生物活性大分子如酶、DNA、RNA等以细胞融合方式传递至细胞内。因此，脂质体载药可降低药物的耐药性，提高疗效。

2020/11/3114③内吞：脂质体的主要作用机制，脂质体被巨噬细胞作为外来异物吞⑶脂质体的给药途径：①静脉注射：注射后迅速从血液循环中消除；②肌肉和皮下注射：缓慢从注射部位消除，随后吸收进入淋巴管，最后进入血液循环；③口服：用包封于脂质体的口服制剂，可避免胃肠破坏；④眼部给药：脂质体对外眼组织、结膜和巩膜具有更强的亲和作用。⑤肺部给药：脂质体气雾剂；⑥经皮给药：能使亲脂性、难渗透皮肤的大分子药物以治疗量进入皮肤并维持恒定释放。⑦鼻腔给药：鼻腔滴入。2020/11/3115⑶脂质体的给药途径：2020/11/3462.纳米囊和纳米球纳米囊属于药库膜壳型，纳米球属于基质骨架型，粒径在10-1000nm范围。注射纳米囊或纳米球不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓，药物制成纳米囊或纳米球后具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。其载体材料分为非生物降解材料（如聚苯乙烯、聚丙烯酸酯类等）和生物降解材料（如白蛋白、明胶等）。

2020/11/31162.纳米囊和纳米球2020/11/347制备方法：可采用胶束聚合法、乳化聚合法、界面聚合法和盐析固化法等方法制备毫微粒。应用：可用于抗肿瘤药、抗生素、多肽、疫苗、蛋白质类、酶类、抗肝炎药、抗炎药、抗寄生虫药、抗风湿药等。2020/11/3117制备方法：可采用胶束聚合法、乳化聚合法、界面聚合法和盐析固化

3.微球：

用适宜高分子材料制成的含药球状实体。球径一般为几微米到数百微米。同样，按载体材料可分为生物降解微球（可口服、注射和栓塞给药）和非生物降解微球（一般供口服）。2020/11/31183.微球：2020/11/349药物掺入微球的方法：①包埋法：制备时药物分散于基质中再成微球。②吸附法：先制备具有微孔的微球再加入药物溶液。微球的制备：有加热固化法、交联剂固化法、挥散溶剂聚合法等。应用：对于载药微球，肌注可产生缓释长效作用，静脉注射可起靶向作用，介导灌注可局部栓塞，口服可起缓释和定位作用。目前应用最多的是抗癌药。2020/11/3119药物掺入微球的方法：①包埋法：制备时药物分散二、主动靶向给药系统

——修饰的药物载体1.药物大分子结合物：以DNA作为柔红霉素、阿霉素的载体，结果改变了药物在血浆和细胞内的动力学性质，药物清除慢，减小了心脏毒性；以核苷作为5-氟尿嘧啶载体，即氟尿核苷，是目前治疗肝癌的首选药物。2020/11/3120二、主动靶向给药系统2020/11/3512.药物-抗体结合物：单克隆抗体技术又称杂交瘤技术所得到的单克隆抗体能识别癌细胞，将药物连接其上，可提高抗癌效果。3.抗体-药物载体结合物：将抗体包裹或连接到载药脂质体或毫微球上而得到的高度靶向结合物。所得产物叫免疫脂质体。

2020/11/31212.药物-抗体结合物：单克隆抗体技术又称杂交瘤技术所得到的单三、物理化学靶向制剂1.磁性靶向制剂：采用体外磁响应导向至靶部位的制剂。①磁性微球：利用超细磁流体如FeO·Fe2O3或Fe2O3将微球磁化。磁性微球主要用于净化骨髓除去骨髓中的癌细胞，达到自身骨髓移植治疗肿瘤的目的。②磁性纳米囊：如放线菌素D是治疗肾母细胞瘤的抗癌药，制成磁性纳米囊可提高药物在肾内的分布，毒性并不增加。2020/11/3122三、物理化学靶向制剂2020/11/3532.栓塞靶向制剂：动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死，若加入抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。①栓塞微球：如顺铂壳聚糖栓塞微球具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。②栓塞复乳：如阿霉素白蛋白微球碘油复乳可延长药效，毒副作用降低。2020/11/31232.栓塞靶向制剂：动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶3.热敏靶向制剂：利用相变温度不同可制成热敏脂质体、热敏免疫脂质体。4.PH敏感的靶向制剂：如PH敏感的脂质体、PH敏感的口服结肠定位给药系统等。2020/11/31243.热敏靶向制剂：利用相变温度不同可制成热敏脂质体、热敏免疫第四节药物制剂新技术一、固体分散技术1.固体分散体是药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，从而使药物的溶出速度大大增加，生物利用度显著提高。包括简单低共熔混合物（药物与载体两种固体共熔），固体溶液（固体药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散）和共沉淀物（固体药物与载体形成非结晶性无定型物）三种。2.载体：包括高分子聚合物、表面活性剂、纤维素及其衍生物、有机酸类等。可分为水溶性如PEG、PVP；难溶性如纤维素和肠溶性如羧甲乙纤维素三类。2020/11/3125第四节药物制剂新技术一、固体分散技术2020/11/3.制备方法：

熔融法：药物与载体混匀，加热熔融，冷却固化。

溶剂法：亦称共沉淀法，药物与载体共同溶于有机溶剂中，蒸去溶剂使药物与载体同时析出。

溶剂-熔融法：先将药物溶解，再加入到已熔融的载体中，按熔融法固化。

研磨法：药物与较大比例的载体混合后强力持久研磨而得。

溶剂喷雾干燥（或冷冻干燥）法：药物与载体共同溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。4.固体分散体的老化：由于制备方法不当、保存不善或保存时间过长，出现析出结晶或结晶粗化从而降低药物溶出速度的现象。主要与药物的浓度、贮存条件和载体本身的性质有关。2020/11/31263.制备方法：2020/11/357二、β-环糊精（β-CYD）包合技术

包合技术在药剂学中应用很广。包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物由主分子（具有空穴结构）和客分子（药物）组成。药物经包合后，溶解度、稳定性、生物利用度都提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物不良气味，降低刺激与毒副作用等。包合物的形成主要取决于主客分子的立体结构和二者的极性；稳定性则主要取决于两组分间的范德华力；包合过程是物理过程而不是化学过程。常