袁耀宗：PPI长期使用的安全性问题课件

PPI长期使用的安全性问题袁耀宗上海交通大学医学院瑞金医院消化科

抑酸剂为消化系统疾病治疗带来了里程碑式进步，但其潜在副作用同样不可忽视中国医学论坛报，2009年6月11日2009年3月AmJGastroenterol2009,104:S针对抑酸治疗相关不良反应进展出一辑增刊，刊登8篇综述……PPI增加肠道细菌感染及腹泻风险腹泻是导致PPI治疗中断的最常见原因部分病人可发生胃肠道细菌感染有感染高危因素的住院病人，PPI应用可导致艰难梭菌定植生长，降低胃肠道屏障防御力目前仍需要前瞻性研究评估腹泻、胃肠道感染与PPI应用的关系BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010,24:193-201AmJGastroenterol2009,104:S17-S20抑酸治疗与肺炎风险胃通常胃酸环境，除Hp外，胃内无其它细菌生存PPI服用胃内pH升高，经口摄入的病原体可以定殖于胃内经口摄入的沙门菌、艰难梭菌等，可逃避胃酸的杀灭对机械通气患者，口咽部的革兰氏阴性菌可至胃内定殖可能结果由咽喉部典型细菌引起的肺炎发病率轻微升高机械通气患者的革兰氏阴性菌肺炎升高抑酸治疗增加院内获得性肺炎的发生

JAMA.2009;301(20):2120-8.美国波士顿BethIsraelDeaconess医疗中心的一项大样本前瞻性研究结果No.(%)校正比值比(OR)(n=63878)使用抑酸药(n=32922)未使用抑酸药(n=30956)院内获得性肺炎1609(4.9)610(2.0)1.3(1.1-1.4)吸入性肺炎361(1.1)112(0.4)1.4(1.1-1.8)非吸入性肺炎1262(3.8)501(1.6)2.4(2.2-2.7)结果No.(%)校正比值比(OR)(n=63878)使用抑酸药(n=32922)未使用抑酸药(n=30956)PPI总例数253743095656330院内获得性肺炎1340(5.3)610(2.0)2.8(2.5-3.1)H2RA总例数56863095636642院内获得性肺炎176(3.1)610(2.0)1.2(0.98-1.4)PPI与胃类癌人群中，应用PPI治疗的患者约10%-30%会发生肠嗜铬样细胞增生，以Hp阳性患者为显著而类癌在长期应用PPI治疗的患者中尚未被发现尚无依据证明长期应用PPI为胃类癌或肠嗜铬样细胞肿瘤的危险因素BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010;24:193-201PPI影响维生素和铁的吸收PPI所致高胃腔pH环境会降低VitC稳定性，从而降低胃液中VitC浓度，并减少VitC的吸收抗氧化作用的VitC含量减少，导致胃液中亚硝酸盐水平升高对于慢肝脏代谢者、Hp阳性的萎缩性胃炎高危患者、及长期服用PPI患者，PPI可导致VitB12的吸收减少PPI所致高胃腔pH环境，可导致食物中铁的吸收减少AmJGastroenterol2009,104:S5-S9PPI导致胃酸缺乏，使钙不易从食物中游离出来，继而可能影响肠道对钙吸收钙吸收障碍可引起一系列代偿性生理反应，包括破骨细胞性骨重吸收增加骨转换率升高和骨量减少的概率会增加，从而增加骨折危险AmJGastroenterol2009,104:S2-S4PPI影响钙的吸收PPI治疗降低骨骼强度的可能通路GASTROENTEROLOGY2010;139:1115–1127PPI增加骨折风险研究者VestergaardYangTargownik国家丹麦英国加拿大人群全国社区医疗数据库中年龄≥50岁的患者马尼托巴中心数据库中≥50岁的患者研究年份20001987–20031996–2004病例组124,655例骨折患者2722例接受PPI治疗>1年的髋骨骨折患者，及10,834未接受抑酸治疗的髋骨骨折患者15,792例骨折患者：脊柱骨折3431例,腕骨骨折8216例,或髋骨骨折4145例对照组373,962例(性别、年龄匹配)135,386例(年龄、性别等匹配)47,289例(年龄、性别等匹配)PPIs服用与骨折相关性OR值1年内服用:1.181年前服用:1.011.44

NotreportedPPIs剂量与骨折相关性OR值<25%日剂量:1.1625-99%日剂量:1.34≤1.75倍日剂量:1.40>1.75倍日剂量:2.65NotreportedPPI服用持续时间与骨折相关性OR值Notreported1年:1.22≥1年:0.99≥2年:0.942年:1.41≥3年:0.92≥4年:1.053年:1.54≥5年:1.16≥6年:1.284年:1.59≥7年:1.92AmJGastroenterol2009;104:S21–S26前瞻性随机对照研究LOTUSstudy随访5年的安全性数据

基线5年

LARSESOLARSESO平均

BMI,kg/m227.327.327.627.8维生素B12(pmol/L)329.4332.2313.0335.8血清胃泌素(pg/mL)70.265.654.0164.4碱性磷酸酶

(u/L)71.771.867.968.3钙/(mmol/L)2.32.32.22.3维生素D(nmol/L)49.550.150.250.62010 DDW：研究比较了GERD患者腹腔镜手术（LARS）治疗和埃索美拉唑20或40mg/日治疗5年的安全性数据结果示：连续使用埃索美拉唑5年，患者各项骨代谢指标维持平稳，未引起任何骨折相关的安全性担忧。PPI与骨折目前研究证明长期应用PPI可轻度增加骨折风险但长期应用PPI的患者不推荐预防性使用治疗骨质疏松的药物，同时骨折患者也不需要停用PPIBestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010;24:193-201AdverseEffectsofPPI结论：

PPI是非常有效和很安全的药物为预防萎缩性胃炎和肠化，对需要长期应用PPI治疗者应该先进行Hp检测，阳性者应根除根据目前对长期应用PPI易产生骨折、肠道感染、肺炎、胃类癌等风险的初步研究结果，目前临床不需调整PPI应用方法为了减少医疗费用，目前应更需关注规范合理应用PPILodatoFetal:BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010;24:193-201AdverseEffectsofPPI今后研究方向：

1.应进行前瞻性研究观察长期应用PPI治疗者发生骨折和感染的风险

2.应进行长期前瞻性随访，观察抑制胃酸分泌、Hp感染与胃癌的风险LodatoFetal:BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010;24:193-201PPI与氯吡格雷联用遭遇突变

2009年3月4日，《JAMA》发表的一项研究提示：

ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI

会增加因ACS再次入院的危险。JAMA2009,301(9):937

2010年发表于《新英格兰杂志》的一项研究提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗的患者，联用PPI后可降低上消化道出血的风险。

未发现联用氯吡格雷和PPI后出现严重的心血管副作用。

PPI与氯吡格雷联用峰回路转BhattDLetal.Clopidogrelwithorwithoutomeprazoleincoronaryarterydisease.NEnglJMed.2010;363(20):1909-17

7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用PPI或H2RA。8.对于每例患者，均需要谨慎地权衡利弊，评估其心血管获益与胃肠道出血并发症之间的平衡，然后决定是否需要应用抗血小板的同时预防性应用PPI。ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点

2010.10MarkA.Hlatkyetal.

Circulation.2010;122:2619-2633

9.药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与PPI可降低前者的抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。10.关于同时应用氯吡格雷与PPI是否可增加心血管不良事件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更多的研究来进一步论证。MarkA.Hlatkyetal.

Circulation.2010;122:2619-2633

ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点

2010.10MarkA.Hlatkyetal.

Circulation.2010;122:2619-2633

PPI对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者的心血管影响队列研究入选患者：ACS9753例接受双抗和／或PPI治疗评估其心血管事件结果：是否服用PPI治疗与患者再次入院无关具体风险比：Pan