钙与慢性关系研究(讲稿)

钙与慢性关系研究

营养与食品卫生学教研室1内容钙与骨密度、骨质疏松123钙与肥胖钙分布和生理功能4钙与血脂、心脑血管疾病5膳食钙、补钙的不同作用机制2Ca一、钙的分布和功能软组织血液、细胞外液、细胞内液骨骼牙齿99%的钙1%的钙34Osteoporosis二、钙与骨密度、骨质疏松5补钙与骨质疏松2006671984年，McCarron对美国第一次营养调查（NHANEI）10372人研究结果发现，体重与钙摄入量负相关。对NHANEIII数据进行处理分析，研究发现体重与膳食钙摄入量呈负相关。三、钙与肥胖关系8心血管、肥胖我国居民膳食结构特点比较差异天然低钙人群9多阶段分层随机整群抽样一级抽样单位二级抽样单位三级抽样单位哈尔滨市行政区社区居委会我们课题组开展相关研究研究对象10MenAdjusted-OR(95%CI)

WomenAdjusted-OR(95%CI)

Wholebodyobesity

1.09(0.98-1.22)0.95(0.87-1.04)AbdominalobesityІ1.02(0.92-1.13)0.86(0.80-0.93)**AbdominalobesityП1.01(0.92-1.11)0.92(0.86-0.99)*Table1.Associationsbetweendietarycalciumandobesityaftermultivariableadjustment

І：WC≥85cmformenorWC≥80cmforwomen;П：WHR≥0.90formenorWHR≥0.85forwomen.1.膳食钙摄入与肥胖关系人群试验研究11收集生物样本技术路线对照组（0.5%钙）监测饮食、体重15周低钙组（0.3%钙）极低钙组（0.15%钙）动物实验研究12Normalcalcium(0.5%)Lowcalcium(0.30%)VeryLowcalcium(0.15%)13YingLietal.JournalofNutritionalBiochemistry低钙膳食---脂肪组织脂肪代谢关键酶的变化14低钙膳食肥胖发生

？脂肪组织脂质堆积脂肪组织相关酶表达15低钙膳食导致脂肪组织CaSR高表达16原代培养脂肪细胞人脂肪瘤细(SW872）脂肪合成CaSR脂肪分解机制探讨低细胞外钙1,25-(OH)2D3

PTH体外实验研究171,25-(OH)2D3

介导CaSR高表达，影响脂肪分解代谢关键酶18CaSR通过细胞内钙发挥抗脂肪分解作用19CasR激活能够抑制脂肪细胞脂肪脂解——通过cAMP介导维生素D能够通过CaSR影响细胞内cAMP水平并发挥脂肪分解作用YingLietal.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications

20Lowcalciumdiet

AdipocyteCaSRexpressionantilipolysis

1,25(OH)2D3

FAS[Ca2+]i低钙膳食导致肥胖可能的机制：LipidaccumulationHSL、ATGLYingLietal.JournalofNutrition2011

cAMPgene212.补充钙剂与肥胖关系研究MenWomen22内容钙与骨密度、骨质疏松123钙与肥胖45膳食钙、补钙的不同作用机制钙与血脂、心脑血管疾病钙分布和生理功能23相关研究进展：1924年，Addison报道增加膳食钙摄入可以降低原发性高血压病人的血压。②1960s，美国Schroder

发现水硬度与多种心血管病相关，长期饮用硬水的人群其心血管病死亡率较低。③

2.钙与心血管疾病199924人群试验研究25人群横断面分析

Cross-sectionalsurvey图3补钙与不同年龄段女性高胆固醇血症发生的相关性分析Figure3.Effectsofcalciumsupplementationonhypercholesterolemia

inwomenwithdifferentagelayers.

26200827201028FemaleWistarrat8weeks，n=40ShamOperation(Sham)n=20Ovariectomy(OVX)

n=20NormalCalcium0.5%indiet,n=10CalciumSupplementation1.5%indiet,

n=10NormalCalcium0.5%indiet,n=10CalciumSupplementation1.5%indiet,

n=10Feedingfor12weeks动物实验设计AnimalExperimentDesign动物实验研究29SerumCholesterol(mmol/L)Sham-operation(Sham)Ovariectomy(OVX)Normalcalcium(0.5%w/w)CalciumSupplementation(1.5%w/w)Normalcalcium(0.5%w/w)CalciumSupplementation(1.5%w/w)TC1.96±0.251.76±0.222.84±0.323.27±0.21**HDL-C1.13±0.171.08±0.151.53±0.101.58±0.15LDL-C0.73±0.170.60±0.261.22±0.201.52±0.27**Table1.Effectsofcalciumsupplementationonserumcholesterollevels(n=10).研究结果

Result30胆固醇代谢

CholesterolMetabolismBloodLiverLDLRLDL-CSynthesisBiliaryTractintestine

excretion

MetabolismCholesterolSREBP-2AcetylCoAHMGRMevalonicAcidpathwaySREBP-1?BileAcidsDecompositionCYP27A1AcidpathwayNeutralpathwayCYP7A1LRH-1set-pointLXR-1RXR+FXRSHP31Table2.EffectofcalciumsupplementationonmRNAexpressionofcholesterolmetabolicgenesintheShamandOVXgroupsGeneGroupHMGRLDLRCYP7A1CYP27A1SREBP-1cSREBP-2SHPLXR-αLRH-1FXRShamNormalCalcium1111111111ShamCalciumSupply1.013±0.091.31±0.111.22±0.331.09±0.141.20±0.071.17±0.400.85±0.061.04±0.151.07±0.090.89±0.14OVXNormalCalcium1.17±0.591.21±0.090.92±0.211.14±0.071.68±0.251.11±0.191.32±0.101.03±0.121.14±0.190.99±0.07OVXCalciumSupply1.22±0.280.72±0.090.48±0.091.12±0.162.89±0.201.33±0.382.56±0.710.73±0.121.01±0.220.95±0.13研究结果

Result32体外实验

InvitrostudyNormal[Ca2+]e1.8mM(Con)High[Ca2+]e3.0mM(Cal)Estrogen+Con（E2,

100nM）E2+CalHepG2CellLine33SREBP-1c环磷酸腺苷cAMP胰岛素Insulin

内质网应激ERStressSREBP-1c的调节

RegulationofSREBP-1c34研究结果

Result图11雌二醇及细胞外钙对胞内cAMP水平的影响Figure11.EffectofE2and[Ca2+]eonthelevelofcAMPinHepG2cells.35Ca2+（nM）ConCalE2E2+Cal*NS图14雌二醇及细胞外钙对胞内钙离子浓度的影响Figure14.EffectofE2and[Ca2+]eonintracellular[Ca2+]i

inHepG2cells研究结果

Result36雌激素受体（ESTROGENRECEPTOR，ER）ER-alpha卵巢、子宫、下丘脑、乳腺、肝脏ER-beta肾脏、骨骼、心、脑、肺、肠粘膜、前列腺、内皮细胞ERClassicEstrogenGPER肝脏存在该蛋白NewG蛋白偶联雌激素受体37ConCalG1+CalG15+E2+CalConCalG1+CalG15+E2+Cal**Ca2+（nM）研究结果

Result图16激活GPER抑制Cal引起的细胞内钙增加Figure16.ActivationofGPERinhibitsCal-inducedtheincreaseof[Ca2+]i.38对卵巢去除的补钙组大鼠尾静脉注射GPER激动剂G1注射剂量为7nmol/Kg/day(约为100nmol/L血液浓度)连续注射2周

动物实验

Animalstudy39研究结果

Result图17激活GPER抑制补钙引起的血清胆固醇水平上升Figure17.ActivationofGPERinhibitscalciumsupplementation-inducedtheincreaseofcholesterolinserum40Table6.EffectofcalciumsupplementationonmRNAexpressionofTRPfamiliesintheShamandOVXgroupsGeneGroupTRPC1TRPC2TRPC3TRPC7TRPV1TRPV2TRPV4TRPV6ShamNormalCalcium11111111ShamCalciumSupply1.14±0.211.12±0.041.23±0.360.99±0.280.94±0.290.91±0.160.86±0.171.11±0.31OVXNormalCalcium1.28±0.071.06±0.101.23±0.140.98±0.111.19±0.240.90±0.160.96±0.231.10±0.23OVXCalciumSupply2.02±0.371.01±0.261.24±0.170.90±0.250.88±0.340.87±0.200.86±0.111.11±0.22研究结果

Result41研究结果

Result图19补钙对大鼠肝脏TRPC1蛋白表达的影响Figure19.EffectofcalciumsupplementationontheproteinexpressionofTRPC1inratliver42研究结果

Result图20沉默TRPC1抑制Ca