药品质量管理QA培训教材

主讲：中山火炬职业技术学院生物医药系顾耀亮制药高级工程师QA/QC人员培训主讲：顾顾耀亮单位：火火炬职院院生物医医药系QQ：823170813E-mail：gu_yl@163..com

药品不良良事件问题思考考？2006年，我国国相继发发生了““齐二药”、“欣弗”、“鱼腥草”、“广东佰易易”等不良良事件，，严重损损害了公公众的生生命安全全，在社社会上引引起强烈烈反响。。从“齐二二药”事事件到““欣弗””事件，，公众、、媒体都都发出了了这样的的疑问，，为什么通通过了GMP认证的药药品生产产企业，，生产的的药品仍仍然会出出问题？？是企业管管理的问问题？还还是药品品监管的的问题？？我们应应该从中中吸取什什么什么么教训？？国家食品品药品监监督管理理局局长长邵明立立承认：：“药害害事件暴暴露出药品研制制、生产产、流通通和使用用环节存存在的突突出问题题，反映了了当前药药品市场场秩序的的混乱局局面，也也暴露出出药品监监管工作作存在的的漏洞。。”齐二药—一个国营营老药厂厂的悲剧剧齐齐哈尔尔第二制制药公司司是一家家拥有300多名职工工的正规规药厂，，其前身身是一家家国有企企业，2005年改制为为民营药厂厂作为黑龙龙江省西西部地区区最大的的水针剂剂生产厂厂2002年通过了了药品GMP认证转制之后后，齐二二药进入入了一个个“多事事之秋””，大批批老工人人“回家家”，新新进厂的的人不培培训就上上岗，管管理人员员用谁不不用谁老老板一个个人说了了算，化验室11名职工无无一人会会进行红红外图谱谱分析操操作。为了节省省成本，，工厂大大量解聘聘正式工工人，而而用工资资水平低低的临时时工来替替代。结局：5种假药现现身市场场，11名病人被被夺去生生命，《药品生产产许可证证》被吊销，，企业被被关闭，，职工失失业。1：1920倍的惨痛痛代价“齐二药药”事件件由辅料料引起，，用工业原料料二甘醇醇替代药用用辅料丙二醇生产“亮亮菌甲素素注射液液”。工业二甘甘醇每吨吨6000元，药用用丙二醇醇每吨17000元，齐二二药购入入一吨工工业二甘甘醇节省省资金1万元。黑龙江省省食品药药品监管管局对齐齐二药处处罚结果果：没收收查封扣扣押的假假药；没没收其违违法所得得238万元，并并处货值值金额5倍罚款1682万元，罚罚没款合合计1920万元；吊吊销其《药品生产产许可证证》，撤销其其129个药品批批准文号号，收回回GMP认证证书书。国务院对对21名有关责责任人员员作出处处理，其其中移交交司法机机关处理理10人，给予予党纪政政纪处分分11人。问题产生生的原因因亮菌甲素素注射液液，是齐齐齐哈尔尔第二制制药厂2006年3月才推出出的一个个新的品品种，使使用工业业二甘醇醇代替丙丙二醇作作为溶剂剂生产亮亮菌甲素素注射液液，二甘甘醇在体体内氧化化成草酸酸而引起起肾脏损损害。国家局调调查结果果表明：：“齐二二药”生生产和质质量管理理混乱，，检验环环节失控控，检验验人员将将二甘醇醇判为丙丙二醇投投料生产产，造成成假药案案件的发发生。“欣弗””不“幸幸福”一个和““幸福””几乎同同音的词词汇，““欣弗””药品通通用名称称叫克林林霉素磷磷酸酯葡葡萄糖注注射液，，由安徽徽华源生物物药业有限公司司生产，，自2006年6月份以来来，“安安徽华源源”共生生产“欣欣弗”370万瓶，流流向全国国26个省份。。由于使使用它造造成的上百例严严重不良良反应，，其中8人不幸死死亡。8月3日卫生部部叫停““欣弗””，安徽徽华源药药厂全面面停产，，近两千千多名员员工停工工回家。。停产后，，其母公公司上海海华源股股份有限限公司开开盘后跌跌停，公公司损失失了1.967亿元市值值。问题产生生的原因因国家食品品药品监监督管理理局调查查结果：：安徽华华源生物物药业有有限公司司违反规定定生产，，是导致这这起不良良事件的的主要原原因。该该公司2006年6月至7月生产的的克林霉霉素磷酸酸酯葡萄萄糖注射射液未按批准准的工艺艺参数灭灭菌，降降低灭菌菌温度，，缩短灭灭菌时间间，增加加灭菌柜柜装载量量，影响响了灭菌菌效果。。经中国药药品生物物制品检检定所对对相关样样品进行行检验，，结果表表明，无无菌检查查和热原原检查不不符合规规定。鱼腥草—引发中药药注射剂剂安全的的思考2006年6月1日，由于于中药注注射剂不不良反应应事件的的一再发发生，引发多名名儿童死死亡，国家食品品药品监监督管理理局做出出决定，，暂停使使用鱼腥腥草类注注射液的的7个品种。。中药注注射剂，，这个传传统中药药没有的的剂型，，发展陷陷入了低低谷期。。“鱼腥草草事件””共涉及及135家企业的的262个批准文文号，停产给给企业造成20亿元经济济损失。此后，，肌注鱼鱼腥草注注射液有有条件恢恢复使用用，但给给药途径径为静脉脉滴注的的含鱼腥腥草注射射剂仍在在“被禁”之列。“鱼腥草草事件””不是质质量问题题，是典典型的药药品不良良反应，，但其中中暴露了中中药注射射剂的安安全隐患患，生产产工艺落落后，成成分复杂杂，质量量不可控控。佰易违规规生产—偶然中的的必然广东佰易易药业有有限公司司前身是是广东省省血液制制品所，，有40年血液制制品生产产历史，，2006年11月通过国国家局组组织的GMP认证五年年到期复复查。今年年初初，佰易易药业生生产的药药品“静静注人免免疫球蛋蛋白”，，导致部部分患者者检验出出丙肝抗抗体呈阳阳性。国家局和和卫生部部迅速采采取行动动，调查查表明，，佰易公公司在生生产“静静注人免免疫球蛋蛋白”过过程中，，非法购进进血浆原原料、不不能提供供有效完完整的生生产记录录和检验验记录、、套用正正常生产产批号上上市销售售；涉嫌药药品已销销往全国国各地。。涉案药品品市场流流通量大大于批生生产记录录产量，，即实际销售售量大于生产量。故意造假假，套用正常常产品的的批号生生产并上市销销售，妄妄图逃避避监管，，把非法法产品合合法化，，把违法法行为隐隐秘化。。结局：收收回“药药品GMP””证书，停停止生产产和销售售产品。。应该吸取取的教训训企业法人人不能只只重视市市场、效效益，而而忽视企企业管理理。要时刻绷紧紧“质量量”这根根弦，“齐二二药”和和安徽华华源药业业都是因因药品质质量问题题，造成成多人死死亡，企企业为此此付出了了惨痛的的代价。。企业员工工素质不不高，责责任心不不强，也也是导致致药品质质量问题题的主要要原因。。不能贪图图小利，，而不顾顾企业发发展的长长远利益益。制度不能能形同虚虚设，要有效地贯贯彻实施施。“齐二二药”在在原料采采购、验验收、检检验等环环节没有有严格把把关；安安徽华源源药业违违反规定定生产，，降低灭灭菌温度度，缩短短灭菌时时间，导导致不合合格产品品出厂；；广东佰佰易由偶偶然事件件暴漏出出违规生生产问题题。实施GMP不能流于于形式，，要变成企业业自觉的行为。。实施GMP注意三句句话：来源合法法、生产产规范、、控制严严格--原料来源源要合法法，购入入的原料料药要有有药品批批准文号号，决不不能用化化工原料料代替化化学原料料药，中中药饮片片要从有有《药品生产产许可证证》企业购进进，不能能从中药药材市场场购进中中药饮片片，接触触药品的的包材要要有药包包材注册册证；--生产管理理要规范范，按GMP要求组织织生产，，养成良良好的习习惯，生生产过程程及时记记录，生生产变更更要进行行验证；；--质量控制制要严格格，对出出厂的产产品要按按法定标标准进行行全项检检验，合合格后方方可出厂厂放行。。经验教训训媒体报道道的13个铬超标标产品名名单序号药品名称生产企业产品批次1脑康泰胶囊青海格拉丹东药业有限公司11082042愈伤灵胶囊青海格拉丹东药业有限公司10082053盆炎净胶囊长春海外制药集团有限公司201102014苍耳子鼻炎胶囊长春海外制药集团有限公司201109035通便灵胶囊长春海外制药集团有限公司201006016人工牛黄甲硝唑胶囊丹东市通远药业有限公司201112037抗病毒胶囊吉林省辉南天宇药业股份有限公司0911028阿莫西林胶囊四川蜀中制药股份有限公司1201019诺氟沙星胶囊四川蜀中制药股份有限公司091101210羚羊感冒胶囊修正药业集团股份有限公司10090111清热通淋胶囊通化金马药业集团股份有限公司2011100712胃康灵胶囊通化盛和药业股份有限公司11100313炎立消胶囊通化颐生药业股份有限公司110601要求各省省食品药药品监管管局立即即组织对对所有药药用明胶胶和药用用胶囊生生产企业业进行监监督检查查，重点点检查原原料来源源、供应应商审计计、入厂厂检验、、出厂检检验、产产品销售售去向、、有无使使用工业业明胶等等问题；；立即组组织对所所有胶囊囊剂药品品生产企企业进行行监督检检查，重重点检查查药用胶胶囊来源源、供应应商审计计、入厂厂检验等等；对从从空心胶胶囊涉案案企业购购买不合合格药用用胶囊的的药品生生产企业业进行深深入检查查，查清清所有品品种和批批次，并并立即采采取查控控措施；；立即对对辖区内内药用明明胶生产产企业生生产的明明胶、药药用空心心胶囊生生产企业业生产的的胶囊进进行全面面抽检。。胶囊剂剂药品的的市场抽抽验工作作，由国国家局统统一组织织实施第一批检检验主要要针对媒媒体曝光光的9家药品生生产企业业，共抽抽验33个品种42个批次，，其中23个批次不不合格。。检验结结果表明明，长春春海外制制药集团团有限公公司、青青海格拉拉丹东药药业有限限公司、、丹东市市通远药药业有限限公司、、吉林省省辉南天天宇药业业股份有有限公司司、四川川蜀中制制药有限限公司、、修正药药业集团团股份有有限公司司、通化化金马药药业集团团股份有有限公司司、通化化盛和药药业股份份有限公公司、通通化颐生生药业股股份有限限公司等等企业有有的批次次产品使使用的胶胶囊铬含含量超过过国家药药典限量量标准。。上述企企业未按按药品生生产质量量管理规规范组织织生产，，使用了了不符合合国家药药典标准准的胶囊囊，产品品质量不不合格。。经查实，，浙江省省新昌县县卓康胶胶囊有限限公司、、浙江省省新昌县县华星胶胶囊厂、、浙江新新大中山山胶囊有有限公司司存在严严重违法法违规行行为，国国家食品品药品监监管局已已责成浙浙江省食食品药品品监管局局按照法法定程序序，吊销销上述企企业的药药品生产产许可证证。鉴于于绍兴地地区药用用空心胶胶囊生产产混乱，，产品危危害涉及及多个省省份，对对当地食食品药品品监管工工作负有有责任的的人员做做出处理理。同时时，对于于涉嫌犯犯罪的相相关人员员，移送送司法机机关依法法追究刑刑事责任任。生产厂家药品名称批号检测结果（ppm）长春海外制药集团有限公司盆炎净胶囊2011020131苍耳子鼻炎胶囊2011090384吉林省辉南天宇药业股份有限公司抗病毒胶囊09110221丹东市通远药业有限公司人工牛黄甲硝唑胶囊20120104332011120317201202025青海省格拉丹东药业有限公司脑康泰胶囊110920648110820444愈伤灵胶囊110920188111120686100820554111020881四川蜀中制药有限公司阿莫西林胶囊1111027通化金马药业集团股份有限公司断血流胶囊201110014清热通淋胶囊201109019020111005662011100730通化盛和药业股份有限公司胃康灵胶囊11070146通化颐生药业股份有限公司降糖宁胶囊10120117炎立消胶囊110601149修正药业集团股份有限公司芬布芬胶囊1009063酚咖麻敏胶囊111010411011442012年04月22日发发布经浙江省省食品药药品监管管局调查查，浙江江创始胶胶囊有限限公司、、浙江林林峰胶囊囊有限公公司存在在严重违违法违规规行为，，国家食食品药品品监管局局已责成成浙江省省食品药药品监管管局按照照法定程程序吊销销其药品品生产许许可证，，对于涉涉嫌刑事事犯罪的的相关责责任人移移送司法法机关依依法追究究刑事责责任。理解GMP三大目标标要素1、将人为为的差错错控制在在最低的的限度⑴在管理理方面（（制度比人人可靠）质量管理理部门与与生产管管理部门门独立分分设，相相互监督督；制定定各部门门职责；；各生产产工序严严格复核核；标明明状态标标志；规规范记录录并保管管好记录录；人员员配备、、培训教教育和人人员管理理。⑵在装备备方面各工作间间要保持持宽敞,消除妨碍碍生产的的障碍;不同品种种操作必必须有一一定的间间距,严格分开开.2、防止对对药品的的污染和和降低质质量⑴在管理方方面操作间清清扫和设设备清洗洗的标准准制定与与实施；；对人员进行严严格的卫卫生教育育；操作作人员定定期体检检；限制制非生产人员员进入工工作间等等。⑵在在装备方方面防止粉尘尘的污染染；操作作间的结结构及天天花板、、地面、、墙壁等要要求；对对直接接接触药品品的设备备、工具具、容器器等的材质要要求；对对洁净区区进行尘尘埃粒子子、浮游游菌、沉沉降菌的检查查，定期期灭菌等等。3、保证高高质量产产品的质质量管理理体系⑴在管理方方面质量管理理部门独独立行使使质量管管理职责责；计量器具的的定期校校验；有有计划的的合理的的质量控控制；批档案的的建立及及保存；；留样观观察；收收集药品品投诉信息，，随时完完善生产产管理和和质量管管理等。。⑵在装装备方面面采用先进进设备及及合理的的工艺布布局；为为保证质量管理理实施，，配备必必要的实实验、检检验设备备等。GMP基本控制制要求一、质量量的概念念5S——5S活动是在在日本广广受推崇崇的现场场管理方方法，Sort清理，即清除除不需要要的物品品；Straighten整顿，即合理理布置留留下的物物品；Shine清洁，即经常常打扫、、保持干干净；Standardize规范，（也译译为标准准化）即即定期清清理、作作好维护护，维持持整理、、整顿和和清洁的的成效；；Sustain坚持，（也译译为自律律）即坚坚持规章章制度，，养成良良好的习习惯。质量管理理体系的的工作方方法一、质量管理理体系的的基本工工作方法法——PDCA循环二、八项项质量管管理原则则一、质量管理理体系的的基本工工作方法法——PDCA循环（二）、、方法内内容P（Plan）：计划划（1）分析现现状，（2）找出原原因（3）抓住关关键（4）拟定计计划D（Do）：执行行：（（5）落实计计划C（Check）：检查查：（（6）检查对对比A（Action）：处理理（7）巩固提提高（8）再次循循环第三节质质量管管理体系系的工作作方法第三节质质量管管理体系系的工作作方法第三节质质量管管理体系系的工作作方法课堂练习习问题：配配液过程程发现溶溶液PH值测定定结果与与理论误误差大的的原因分分析。生产现场场管理与与过程控控制【熟悉自己己所要做做的事】QA人员参与与的过程程控制GMP的硬件、、软件与与人的关关系GMP行为现场厂房／设设施／设备文件／记录程序／标标准意识能力培训面谈现场查看看查阅=+示例1::条款1701：洁净室室(区)的温度和和相对湿湿度是否否与药品品生产工工艺要求求相适应应。行为：有关区域域的环境境控制标标准（SOP）现场：现场的温温湿度计计的使用用、安装装记录或文文件：各区域温温湿度记记录情况况贮存区域域的温度度分布的的验证文文件示例2::条款6402：分发、、使用的的文件是是否为批批准的现现行文本本。已撤撤销和过过时的文文件除留留档备查查外，，是否在在工作现现场出现现。行为：有关文件件管理程程序（SMP）现场：有无失效效文件文件各版版本管理理情况记录或文文件：文件受控控发放记记录文件销毁毁记录文件变更更记录现场检查查的方式式询问相关人员员了解职责责、GMP执行情况况现场查看看生产现场场（物料料、标示示等）物料存放放卫生清洁洁查阅文件件和记录录相关程序序规定及及记录填填写批记录药品制造造过程控制制讨论：QA人员在过过程控制制中的作作用所有工序序一一检检查复核核？重点工序序、重点点操作选选择性检检查复核核？质量体系系维护与与改进？？过程控制制的目的的：为了确确保保产品品质质量满满足足质量量标标准要要求求，对对生产产过过程中中影响产产品品质量量的的各个个因因素进行控控制制。1、硬件：：指厂房房，设备备；2、软件：：生产方方式、管管理办法法；3、人：是是系统的的操作者者，起着着决定性性作用。。过程控制制的基础础：工艺艺规程工艺流流程程及要要求求；各工序序所所需要要的的设备备；工艺参参数数；生产环环境境要求求；检验步步骤骤及标标准准。所有工工艺艺规范范必必须经经过过工艺艺验证证，合合格格后方方可可用于于正正式生生产产。过程控制制的职责责生产部部门门：制定工工艺艺规范范，负负责责实施施生生产产、过程程检检验及及监监控。。生产工工艺部部门门：从技术术角角度对对工工艺规规范范进行行审审核。。工程、维维修部部：：负责按按要要求为为生生产提提供供适宜宜的的环境境，负负责责测量量设设备校校验验及设设备备预防防维维修管管理工工作作。QA：从从质量量保保证角角度度对工工艺规规范范进进行审审核核并并检查查其其实施施情况况，，参与与偏差差过过程的的处理理，审审核核批生生产产记录录及及相关关记记录，，负责责各各类生生产产文件件的的控控制及及批批记录录存存档工工作作。QC：负责责中间体体、半半成成品及及成成品的的检验工作。生产计计划划：负责责生生产计计划划的制制定定及批批生生产记记录录的下下发发工作作。过程控制制的时机机与控制制重点生产前：：生产现现场场检查查。生产产现现场已已按按标准准清清洁程程序序进行行了了清洁洁，任任何何部位位都都不不允许许有有与即即将将生产产的的产产品无无关关的物物料料。生产环环境境检查查。生产产环环境（（如：：温度度、湿湿度度、洁洁净度度等等）应应符合合生生产工工艺艺要求求。生产设设备备检查查。生产产设设备的的各各项功功能能符合合生生产要要求求，生产物物料检检查查。生产产所所使用用的的原辅辅料料、半半成品品、包包装装材材料等等，其其种种类及及数数量应应符符合生生产产工艺艺要要求。。生产参参数数检查查。直接