免疫学 第19章 免疫缺陷病课件

1、4月30日（周五）公休4月28日结课10/14/20221免疫缺陷病10/14/20222Immunodeficiency diseaseIDD免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。临床特征：对各种病原体易感性增加：反复发生、难以控制肿瘤：100300倍，以白血病、淋巴系统肿瘤居多。自身免疫病：14%遗传倾向：PIDD（原发性免疫缺陷病）3免疫缺陷病的类型原发性免疫缺陷病 PIDDPrimary Immunodeficiency Disease获得性免疫缺陷病 AIDDAcquired Immunodeficiency D

2、isease4PIDDcongenital（先天性） immunodeficiency disease CIDD由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。固有免疫缺陷适应性免疫缺陷表19-15原发性B细胞缺陷X性联锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）：Btk基因缺陷，前B细胞成熟B细胞血循环和淋巴组织中B细胞数目减少或缺失血清中各类Ig水平降低或缺失T细胞数量及功能正常反复化脓性细菌感染伴自身免疫病选择性IgA缺陷血清及分泌性IgA水平低；IgM和IgG正常或略高细胞免疫功能正常呼吸道、消化道、泌尿生殖道反复感染，少数出现严重感染伴自身免疫病和超敏反应性疾病X

3、-性联高IgM综合征（XHM）：CD40L基因突变，T细胞无法正常传递信号给B细胞，B细胞不能增殖及进行Ig类别转换。IgG、IgA、IgE缺乏，IgM增高血清中含大量自身抗体反复感染7原发性T细胞缺陷T细胞发育、分化、功能障碍德乔治综合征：先天性胸腺发育不全T细胞活化和功能缺陷：T细胞膜分子表达异常或缺失22号染色体某区域缺失胚胎早期第III、IV对咽囊发育不全胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良鱼状唇、眼间距宽、耳朵位置低T细胞数目降低、缺乏T细胞应答B细胞数目正常，但TD抗原反应缺如反复感染胞内病原体；接种疫苗易出现严重不良反应；无移植排斥反应等。8常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病

4、腺苷脱氨酶（ADA）及嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷T、B细胞受损反复出现病毒、细菌及真菌感染MHC I类分子或II类分子缺陷MHC I类分子缺陷：CD8+T细胞介导的应答异常。MHC II类分子缺陷：CD4+T细胞介导的应答异常。10补体系统缺陷遗传性血管神经性水肿C1INH基因缺陷C2裂解失控，C2a产生过多，血管通透性增高。反复发作的皮肤粘膜水肿阵发性夜间血红蛋白尿编码GPI（糖基磷脂酰肌醇）的pig-a基因翻译后修饰缺陷补体衰变加速因子及膜反应溶解抑制物无法锚定于细胞膜红细胞因补体介导的反应而溶血慢性溶血性贫血、全血细胞减少、静脉血栓形成、晨尿中出现血红蛋白。11吞噬细胞缺陷中性粒

5、细胞数量减少：髓样干细胞分化发育障碍粒细胞减少症：1500/mm3粒细胞缺乏症严重咽炎，败血症或脑膜炎吞噬细胞功能缺陷白细胞懒惰综合征：白细胞趋化性缺陷疾病白细胞粘附缺陷：整合素b2亚单位基因突变慢性肉芽肿病（CGD）编码NADPH氧化酶系统的基因突变吞噬细胞杀菌过程受阻吞噬细胞聚集于慢性感染部位，CD4+T细胞形成肉芽肿反复化脓性感染，淋巴结、肺、脾、肝、骨髓等多个脏器中形成化脓性肉芽肿。白细胞异常色素减退综合征12AIDSAcquired immune deficiency syndromeHIV Human immunodeficiency virus细胞免疫功能严重缺陷机会性感染、恶性

6、肿瘤、神经系统病变等。1415HIV逆转录病毒HIV-1 95%HIV-2外壳磷脂膜gp120gp41核心RNA反转录酶、整合酶、蛋白酶17HIV的分子生物学特征9.7kb结构基因：gag、pol、env调节基因：tat、rev附属基因：vif、nef、vpr、vpu等。18gag：核心蛋白p17、p24、p9和p7pol：蛋白酶、整合酶、逆转录酶env：gp120、gp4119HIV CycleViral EntryHIV binds to cellgp120 with CD4Fuses with cell and injects its coreViral TransferReverse

7、transcriptase makes single-strand DNA copy of viral RNADNA polymerase makes second DNA copy.Integrates into cellular DNA (integrase)Translation of RNA into viral proteinsProtease cleaves viral enzymesProteins and RNA are assembled into new virionsViral ExitVirus buds from cell surface20HIV Cycle21N末

8、端：HIV-融合肽CD4+T细胞表达CD4的单核/巨噬细胞、DC、神经胶质细胞等22CD4+T细胞数量不可逆转地下降24HIV对其他免疫细胞的损害B细胞诱导多克隆B细胞激活，产生多种自身抗体巨噬细胞损伤其趋化、粘附、杀菌功能，MHC II类分子表达；随Mf游走树突状细胞重要靶细胞和病毒庇护所NK细胞细胞毒活性下降、分泌细胞因子能力下降25HIV 逃逸免疫攻击的机制表位序列变异：HIV抗原表位频繁变异，影响CTL识别，避免中和抗体对其的识别。树突状细胞：DC-SIGN为HIV受体，包裹保护病毒，提呈病毒给CD4+T细胞。潜伏感染：潜伏有病毒的细胞表面不表达HIV蛋白。27HIV诱导的机体免疫应答

9、28HIV感染的临床分期及免疫学特征HIV感染急性期无明显症状或流感样症状有传染性血浆中：抗gp41、gp120和p24的抗体及p24特异性CD8+CTL。潜伏期6个月5年，甚至1012年无任何临床表现CD4+T细胞数量逐步减少，CD4/CD8，外周组织中免疫细胞淋巴组织结构被破坏症状期发热、盗汗、消瘦、腹泻、全身淋巴结肿大典型AIDS发病期机会感染恶性肿瘤神经系统异常29AIDS免疫学诊断HIV抗原检测： ELISA检测核心抗原p24，急性感染早期和晚期阳性，潜伏期阴性。抗HIV抗体检测： ELISA+WBCD4+T细胞计数：CD4+T细胞、 CD4+T细胞/ CD8+T细胞比例失调30AI

10、DS的预防与治疗预防！预防！再预防！宣传教育切断传播途径防止医院交叉感染疫苗？！治疗药物核苷类、非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂中医治疗（中国特色）31XXReverse Transcription InhibitorsProtease BlockersXgp120 blocker32Nature：用PD-1阻断方法治疗HIV感染Nature 458, 206-210 (12 March 2009)PD-1阻断能提高被SIV感染的猕猴的抗病毒免疫反应，而不会产生副作用。这种治疗方法（采用一种对人PD-1有特异性的抗体）还能延长存活时间。PD-1阻断在没有抗逆转录病毒药物的情况下是有效的，这说明，一种类似的治疗方法对于HIV/AIDS患者可能也是有效的，也许还可结合药物治疗或疫苗治疗来进行。 33抗感染：抗生素免疫重建：造血干细胞移植基因治疗：对于一些原发性免疫缺陷病有良好疗效。免疫制剂：补充