脑胶质瘤化疗共识介绍

1、脑胶质瘤化疗共识介绍脑胶质瘤化疗共识介绍第1页多年来国际上大组随机对照研究（RCT）提醒辅助化疗能增加病人生存时间1我国学者也报道成人恶性胶质瘤患者在手术后同时放化疗组生存率显著优于单纯放疗组2化疗在恶性胶质瘤治疗中作用当前越来越被重视31.Stupp R, et al. N Engl J Med ;352:987-96.2.翟小明, 等.中华放射医学与防护杂志 ;27:152-154.3.Wen PY, et al. N Engl J Med ;359:492-507.前 言脑胶质瘤化疗共识介绍第2页在保留脑功效前提下，尽可能在化疗前减轻肿瘤负荷 术后尽早开始化疗 ( 与放疗同时, 联合化疗

2、 )合理化疗疗程，并注意保护患者免疫力 依据化疗药品敏感试验或分子病理试验结果，指导化疗药品选择 注意化疗药品、抗癫痫药品之间相互影响 对于癫痫患者，应对其抗肿瘤药品剂量进行调整 胶质瘤化疗基础标准脑胶质瘤化疗共识介绍第3页胶质瘤化疗药品概况脑胶质瘤化疗共识介绍第4页当前，美国FDA同意用于恶性胶质瘤化疗药品为：亚硝脲类药品 、替莫唑胺脑胶质瘤化疗共识介绍第5页 多年来，伴随新型烷化剂替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）出现，恶性胶质瘤患者治疗已取得很大进展脑胶质瘤化疗共识介绍第6页新型烷化剂-替莫唑胺 药理学特征生理pH自发水解，经过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡口服方便，生物利用度

3、靠近100%有效透过血脑屏障，快速进入脑脊液，直达肿瘤病灶无蓄积性毒性耐受性良好，不良反应可预测脑胶质瘤化疗共识介绍第7页代表药品为洛莫司汀（ Lomustine, CCNU），卡莫司汀（Carmustine, BCNU），以及欧洲及日本常见药品尼莫司汀（Nimustine, ACNU）含有高脂溶性及良好中枢神经系统穿透力使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，造成DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成主要毒副作用为骨髓抑制，含有延迟性和蓄积性，且有不可逆肺毒性（肺纤维化）亚硝脲类（Nitrosoureas）脑胶质瘤化疗共识介绍第8页是一个口服烷化剂，在肝酶

4、代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞分裂可做单药化疗，但多为联合化疗PCV 组成个别主要毒副作用为骨髓抑制，恶心，疲乏和皮疹 丙卡巴肼（Procarbazine, PCBZ） 脑胶质瘤化疗共识介绍第9页天然类抗肿瘤药品:长春碱及鬼臼毒类药品 长春碱类主要起源于长春花植物（夹竹桃科），其代表药品有长春新碱（Vincristine，VCR）和长春碱（Vinblastine VLB）细胞周期特异性化疗药品，本药主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿常见于联合化疗，PVC化疗方案化疗药品之一含有一定外周神经毒性脑胶质瘤化疗共识介绍第10页鬼臼

5、毒类化疗药代表药品为依靠泊甙，其作用机理是经过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成因为该药透过血脑屏障能力较弱，故本药多作为联合化疗一个别该药主要毒副作用为消化道和血液毒性天然类抗肿瘤药品:长春碱及鬼臼毒类药品 脑胶质瘤化疗共识介绍第11页分子靶向药品:贝伐单抗多形性胶质母细胞瘤细胞含有表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）过表示贝伐单抗（bevacizumab）是人源化抗VEGF 单克隆抗体；利用贝伐单抗+伊立替康( 拓扑异构酶I型抑制剂 )治疗最少在常规化疗一程后复发恶性胶质瘤研究表明上述治疗能

6、使6个月无疾病进展生存到达46%，6个月平均生存率84%，平均生存时间12.6月贝伐单抗引发胃肠穿孔发生率为1-2%脑胶质瘤化疗共识介绍第12页支持推荐意见证据脑胶质瘤化疗共识介绍第13页新诊疗恶性胶质瘤复发恶性胶质瘤脑胶质瘤化疗共识介绍第14页化疗与放疗同时进行化疗和放疗同时进行能够为病人带来生存益处当前没有足够证据表明联合治疗中采取多药化疗方案要比单药方案要好 脑胶质瘤化疗共识介绍第15页新诊疗多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）： 放疗同时替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随即给予6个周期替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗（一个I+证据，一个I-证据

7、）1,2新诊疗间变性胶质瘤（WHO III级）： 放疗联合替莫唑胺（IIB证据）3,4强烈推荐推 荐替莫唑胺1.Stupp R, et al. Lancet Oncol. ;10(5):459-66.2. Athanassiou H, et al. J Clin Oncol. ;23(10):2372-7.3. Wen PY, et al.N Engl J Med. ;359:492-507.4.NCCN CENTRAL NERVOUS SYSTEM CANCERS 脑胶质瘤化疗共识介绍第16页替莫唑胺用于恶性胶质瘤病人主要有以下益处：（1）延长生存时间；（2）延长肿瘤无进展期；（3）对生活质

8、量没有显著负面影响；（4）较低早期不良事件发生率 对于高龄恶性胶质瘤病人，替莫唑胺也有益处（级证据）1,2 替莫唑胺1.Brandes AA, et al.Cancer b;97: 657-662. 2.Glantz M, et al. Cancer ;97: 2262-2266.脑胶质瘤化疗共识介绍第17页Stupp R, et al. Lancet Oncol. ;10(5):459-66. EORTC-NCIC 试验介绍（I+级证据）脑胶质瘤化疗共识介绍第18页EORTC-NCIC 试验:试验设计 Stupp R et al. N Engl J Med ;352:987-96年纪 18

9、70 岁组织学证实 GBM多中心、对照WHO 体能状态 2无立体定向或近距离放疗总生存无进展生存安全性生活质量替莫唑胺同时放化疗巩固化疗随机单用放疗替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；随即150 200 mg/m2，第1 5天，每28天重复06101418222630周放疗: 天天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GY（n=573）脑胶质瘤化疗共识介绍第19页EORTC-NCIC 试验: 总生存率Stupp R, et al. Lancet Oncol. ;10(5):459-66. 在整个随访期间，替莫唑胺联合放疗组总生存率均显著优于放疗单用组352 年3 年4 年5 年

10、P0.0001TMZ=替莫唑胺RT=放疗27.2%16%12.1%9.8%10.9%4.4%3%1.9%051015202530总生存率 (%)TMZ+RT(n=287)RT(n=286)脑胶质瘤化疗共识介绍第20页Stupp R, et al. Lancet Oncol. ;10(5):459-66. 替莫唑胺联合放疗组中位总生存期显著优于放疗单用组EORTC-NCIC 试验: 总生存曲线总生存率 （%）总生存期（年）TMZ+RT (n=287)RT (n=286)P0.0001TMZ=替莫唑胺RT=放疗患者数TMZ+RTRT 175 76 39 23 14 6278 144 31 11 6

11、 3 0mOS=14.6个月mOS=12.1个月脑胶质瘤化疗共识介绍第21页 EORTC-NCIC 试验: 无进展生存率Stupp R, et al. Lancet Oncol. ;10(5):459-66. 在整个随访期间，替莫唑胺联合放疗组无进展生存率均显著优于放疗单用组2 年3 年4 年5 年P0.0001TMZ=替莫唑胺RT=放疗11.2%6.0%5.6%4.1%1.8%1.3%1.3%1.3%05101520253035无进展生存率 (%)TMZ+RT(n=287)RT(n=286)脑胶质瘤化疗共识介绍第22页 Stupp R et al. N Engl J Med ;352:987

12、EORTC-NCIC 试验: 无进展生存曲线替莫唑胺联合放疗组中位无进展生存期显著优于放疗单用组TMZ+RT(n=287) mPFS= 6.9个月RT(n=286)mPFS=5.0个月100单纯放疗061218243036421020304050607080900P0.001无进展生存率 (%)无进展生存期（月）脑胶质瘤化疗共识介绍第23页EORTC-NCIC 试验:安全性胃肠道反应：恶心、呕吐（轻中度，自限性）血液学毒性：血小板降低症、中性粒细胞降低症替莫唑胺同时化放疗期间3-4度血液学毒性：7%替莫唑胺同时化放疗并未增加严重感染、疲劳等毒性 Stupp R et al. N Engl J

13、Med ;352:987脑胶质瘤化疗共识介绍第24页对于新诊疗多形性胶质母细胞瘤患者，替莫唑胺联协议时放疗可显著改进无进展生存和总生存随访至5年结果显示，该治疗方法可为患者带来长久生存益处替莫唑胺联协议时放疗安全性和耐受性良好EORTC-NCIC 试验:研究结论脑胶质瘤化疗共识介绍第25页对高等级胶质瘤患者使用亚硝脲类化疗药品，能够延长患者生存期(+级证据) 1详细使用方法 ：（1）PCV方案；（2）ACNU方案21.Stewart LA, et al. Lancet ; 359:1011-8.2. 1.Andreas von Deimling eds. Gliomasrecent resul

14、ts in cancer research. Springer. .亚硝脲类化疗药品推 荐脑胶质瘤化疗共识介绍第26页1965-1997年进行12项RCTMeta分析Stewart: 所应用抗肿瘤药品谱中都有亚硝脲类药品单独应用BCNU者3项BCNU联合其它抗肿瘤药品者4项单独应用CCNU者2项CCNU联合其它抗肿瘤药品者3项（其中PCV方案1项）研究结果表明对高等级胶质瘤患者进行化疗，能够延长患者生存期(+级证据)。 Stewart LA Chemotherapy in adult high-grade glioma:a systematic review and meta-analysis

15、 of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet ; 359:1011-8. 脑胶质瘤化疗共识介绍第27页1976-年间进行364项亚硝脲类药品治疗高等级胶质瘤临床试验进行了回顾性分析Wolff等研究包含504个队列研究，共24193例患者72%为GBM，22%为间变性星形细胞瘤研究结果表明Nimostine（ACNU）生存受益为8.9个月Lomustine(CCNU) 生存受益为5.3个月结果提醒以ACNU及CCNU为基础化疗效果优于以BCNU为基础化疗。 Wolff JEA，Berrak S， Webb SEK，et

16、 al. Nitrosourea efficacy in high-grade glioma: a survival gain analysis summarizing 504 cohorts with 24193 patients. Journal of Neurooncology ; 88: 57-63. 脑胶质瘤化疗共识介绍第28页德国肿瘤协会神经肿瘤研究组NOA-01随机对照临床试验以亚硝脲类药品为主联合化疗ACUN+VM26以及ACNU+Ara C治疗GBM及间变性胶质瘤GBM全组mOS为16.5月间变性胶质瘤为60 月上述结果显著优于以往肿瘤放射治疗研究组（RTOG）结果 （I-证

17、据），Neuro-Oncology Working Group of the German Gancer Society Neuro-Oncology Working Group 01 Trial of Nimustine plus Teniposide Versus Nimustine plus Cytarabine chemotherapy in addition to involved-field radiotherapy in the first-line treatment of malignant glioma. Journal of Clinical Oncology ; 17:

18、 3276-84.脑胶质瘤化疗共识介绍第29页PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱） 及 ACNU方案PCV方案8周为一个疗程，不超出6个疗程 D1 口服洛莫司汀（CCNU）110mg/ m2D8-21每日口服甲基苄肼（PCB）60mg/m2D8，D29静脉给药长春新碱（VCR）1.4mg/ m2（最大剂量为2mg） ACNU单药治疗方案静脉用药100mg/ m2，每6周为一疗程，不超出6个疗程。脑胶质瘤化疗共识介绍第30页局部瘤腔植入含卡莫司汀（BCNU）生物可降解聚合物（Gliadel Wafer）显示出对新诊疗恶性胶质瘤病人生存益处（+级证据）1长久随访发觉有着很好预后（级证据）2该

19、移植片还未在我国上市，故还没有其对国人安全性和有效性报道 化疗局部应用1.Westphal M, et al. Neuro Oncol. ;5:79-88.2.Whittle, I. R., et al. British Journal of Neurosurgery, 17: 352-354.脑胶质瘤化疗共识介绍第31页亚硝脲类动脉介入疗法阳性结果尚无大规模随机对照研究结果支持，且费用和技术要求高，当前不提议推广当前没有证据表明高剂量化疗时需要常规辅助自体骨髓移植 ，不推荐常规使用 动脉用药和骨髓移植脑胶质瘤化疗共识介绍第32页MGMTMGMT开启子甲基化患者，其中位生存时间显著长于无开启子

20、甲基化患者（级证据） 1经过MGMT指导选择化疗方案，能够显著提升近期化疗疗效，毒副反应耐受性好（IV级证据）2推荐有条件单位尽快开展MGMT蛋白免疫组化检测或MGMT开启子甲基化PCR检验 基因标志物1.Hegi ME, et al. N Engl J Med. ;352:997-1003. 2.张俊平，等.中华神经外科杂志.;23:96-98. 推 荐脑胶质瘤化疗共识介绍第33页MGMTMGMT即O6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶以前也称为O6-烷基鸟嘌呤-烷基转移酶O6-AGT该酶能够移除鸟嘌呤O6位置上甲基(N Engl J Med ; 343:1350-4.)脑胶质瘤化疗共识介绍第34

21、页MGMT是DNA修复蛋白MGMT主要经过不可逆地将烷化基团从O6-mG转移到MGMT蛋白145位半胱氨酸残基上而保护细胞免受烷化剂损伤在这一过程中，MGMT不需要辅助因子和其它蛋白质参加，同一蛋白既作为甲基转移酶，又作为甲基受体蛋白。同时，MGMT 蛋白反应位点被烷化基团不可逆结合而失活，故该反应又称为自杀反应(N Engl J Med ; 343:1350-4.)脑胶质瘤化疗共识介绍第35页MGMTTMZ, 甲酸盐物质NNNNNH2OdRO6-甲基鸟嘌呤CH3MGMTNH2NHCH2CHCOCOOHHS修复鸟嘌呤NNNNH2 O dRNH失活不可逆转降解NH2NHCHCHCOCOOHS2C

22、H3 MGMT 基因位点CHR 10q26内含DNA修复酶去除鸟嘌呤 O6 位甲基与烷化剂治疗耐药相关(N Engl J Med ; 343:1350-4.)脑胶质瘤化疗共识介绍第36页MGMT 开启子甲基化含有预后参考意义05101520253035400102030405060708090100months总生存率未甲基化N = 114 (55%)甲基化, N= 92 (45%) N=206未甲基化甲基化中位 OS, 月:12.218.2HR 95% CI: 0.45 0.32-0.61对数秩检验: p 0.0001 死亡风险下降55%Hegi et al. N Engl J Med, 3

23、52: 997-1003, 脑胶质瘤化疗共识介绍第37页MGMT 开启子甲基化含有预测替莫唑胺疗效参考意义MGMT开启子未甲基化 months04812162024283236400102030405060708090100总生存率TMZ/ RTRTRTTMZ/RT中位 OS, 月:11.812.72 年生存率:1.9%13.8%Logrank : p = 0.06205101520253035400102030405060708090100TMZ/ RTRTmonthsRTTMZ/RT中位 OS, 月：15.321.72年生存率：22.7%46.0%Logrank : p = 0.0074M

24、GMT开启子甲基化 Hegi et al. N Engl J Med , 352:997-1003脑胶质瘤化疗共识介绍第38页MGMT小结MGMT 开启子甲基化患者生存时间和生存率均高于MGMT 开启子未甲基化患者泰道（TMZ）同时放化疗在MGMT 开启子甲基化患者中治疗效果更佳不论患者MGMT开启子甲基化或未甲基化，泰道（TMZ）同时放化疗效果均优于单独放疗脑胶质瘤化疗共识介绍第39页染色体1p 19q对于间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突-星形细胞瘤来说，若有染色体1p 19q联合缺失，则这些病人不但对化疗敏感，而且生存期也显著延长 基因标志物 Cairncross JG, et al.J

25、Natl Cancer Inst 1998;90:1473-9.脑胶质瘤化疗共识介绍第40页新诊疗恶性胶质瘤复发恶性胶质瘤脑胶质瘤化疗共识介绍第41页复发恶性胶质瘤化疗 既往未接收过化疗患者：多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）： 放疗同时替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随即给予6个周期替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗 间变性胶质瘤（WHO III级）： 放疗联合替莫唑胺或亚硝脲类化疗药品 (PCV或ACNU方案) 推 荐强烈推荐脑胶质瘤化疗共识介绍第42页 既往接收过化疗患者：亚硝脲类药品方案或TMZ单药5/28天化疗后复发肿瘤MGMT表示阳性： 不

26、含亚硝脲类药品方案（如DDP+ VM-26） TMZ非标准方案化疗（如DDP+TMZ）， 或小剂量单药TMZ连续方案 TMZ+CPT-11 肿瘤MGMT表示阴性： 既往未采取过化疗方案（不再选取亚硝脲类药品） 对既往用过亚硝脲类药品方案者，给予TMZ单药5/28天常规方案复发恶性胶质瘤化疗推 荐推 荐可 推 荐可 推 荐推 荐脑胶质瘤化疗共识介绍第43页既往接收过化疗患者：非亚硝脲类药品方案和非TMZ单药5/28标准化疗后复发肿瘤MGMT表示阳性： 既往未采取过化疗方案，但不能是亚硝脲类药品 或TMZ单药5/28天化疗 DDP+TMZ，或小剂量单药TMZ连续方案肿瘤MGMT表示阴性： 既往未采

27、取过化疗方案，能够是亚硝脲类药品方 案（如ACNU+VM-26， PCV方案） TMZ单药5/28天方案复发恶性胶质瘤化疗推 荐推 荐可 推 荐可 推 荐脑胶质瘤化疗共识介绍第44页低剂量替莫唑胺连续方案治疗复发胶质瘤:主要研究介绍脑胶质瘤化疗共识介绍第45页 研究设计90例复发性胶质瘤患者入组（其中包含9例低等级胶质瘤，64例GBM，9例AA，2例AO） TMZ 150mg/m2/d , d 1-7, d 15-21,q28天 12个周期 主要研究终点: GBM患者6个月无进展生存率、总体人群毒性Wick A, et al. J Clin Oncol ;25:3357-61.脑胶质瘤化疗共识

28、介绍第46页研究结果:GBM患者6个月无进展生存Wick A, et al. J Clin Oncol ;25:3357-61.64名GBM患者6个月无进展生存率达43.8%，优于TMZ注册临床试验6个月无进展生存率（21%）无进展生存期（周）无进展生存率（%）中位PFS:24周6个月无进展生率:43.8% n=64脑胶质瘤化疗共识介绍第47页研究结果: MGMT开启子甲基化状态和患者生存36名GBM患者进行了MGMT开启子甲基化状态检测，但研究结果显示：在该给药方案下，MGMT基因开启子甲基化状态与PFS 无显著相关性（log-rank 检验，P=0.22）MGMT开启子甲基化状态 中位PF

29、S6个月无进展生存率MGMT开启子甲基化（n=17）27周52%MGMT开启子非甲基化（n=19）19周34%Wick A, et al. J Clin Oncol ;25:3357-61.脑胶质瘤化疗共识介绍第48页研究结果:总体人群安全性总计13名（14.4%）患者出现4级血液学毒性，包含中性粒细胞降低，淋巴细胞降低和血小板降低，但未见4级贫血治疗期间无机会性感染或毒性死亡与其它愈加密集剂量TMZ连续给药方案相比，本方案安全性可能更佳Wick A, et al. J Clin Oncol ;25:3357-61.脑胶质瘤化疗共识介绍第49页研究结论在复发性恶性胶质瘤患者中，低剂量替莫唑胺连

30、续方案（d 1-7, d 15-21,q28天）是一个可行、安全和有效治疗方法本研究也初步证实，该剂量密集方案对MGMT 开启子非甲基化患者也有活性脑胶质瘤化疗共识介绍第50页新诊疗多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）： 放疗同时替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随即给予6个周期替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗新诊疗间变性胶质瘤（WHO III级）： 放疗联合替莫唑胺或亚硝脲类化疗药品(PCV或ACNU方案)复发恶性胶质瘤： 酌情选取含替莫唑胺或亚硝脲类治疗方案强烈推荐推 荐小 结推 荐脑胶质瘤化疗共识介绍第51页胶质母细胞瘤常见化疗方案疗效和安全性比较

31、 作者：崔向丽 隋大力 贾文清 林松 项目基金：国家973计划专题课题资助项目 作者单位：首都医科大学从属北京天坛医院 脑胶质瘤化疗共识介绍第52页恶性胶质瘤是最常见致命性脑肿瘤。 世界卫生组织1998年公布按死亡率次序排位，恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者第2位死亡原因，是3554岁患者第3位死亡原因。 在全球，每年恶性脑胶质瘤无情地夺去1860万中青年人宝贵生命。 在中国，脑胶质瘤年发病率为3-6人/10万人，年死亡人数达3万人。 脑胶质瘤化疗共识介绍第53页国际标准治疗方案：最大程度地安全切除+术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）或亚硝基脲类药品辅助化疗。效果：近5年来，胶质母细胞瘤平均生存周期

32、仅有10个月延长到14个月，经手术切除辅助放化疗综合治疗后复发仍常见，中位生存期仅有12-15个月。结论：临床上迫切需要新有效伎俩治疗GBM。脑胶质瘤化疗共识介绍第54页三个路径一、替莫唑胺 TMZ作为一个烷化剂，可口服，而且毒性作用和不良反应小，能够与放疗同时使用或放疗后使用。二、新手术方法 如荧光引导下切除和神经内镜技术在恶性胶质瘤治疗中地位越来越主要。三、基础和转化研究将深入改进恶性胶质瘤疗效，其中包含阻断肿瘤异常增殖一个或一个以上信号通路，克服对当前治疗药品耐药。比如抗血管生成药品，血管内皮生长因子抗体阿瓦斯汀在临床试验中已经显示出对GBM有良好疗效。脑胶质瘤化疗共识介绍第55页标准化

33、疗方案和安全性比较1、TMZ与亚硝基脲类药品比较：大量临床研究表明，TMZ对GBM和间变性星形细胞瘤含有确切疗效和很好安全性。 在TMZ上市之前，亚硝基脲类药品尼莫斯汀（ACNU）、卡莫斯汀（BCNU）、洛莫斯汀（C0NU）等是术后标准辅助化疗方案。 不过如今，在美国和欧洲，放疗与TMZ同时化疗已经成为恶性脑胶质瘤治疗标准方案。 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和加拿大国立癌症研究所（NCLC）临床试验组开展了一项随机、多中心期临床试验，比较了TMZ联合放疗方案与单一放疗疗效，共有573例高等级胶质瘤患者，结果显示，中位随访28个月后，放疗+TMZ组中位生存期为14.6个月，单纯放疗组为12.1个月（P0.001），联合治疗使得患者2年生存率由10.4%提升至26.5%。 脑胶质瘤化疗共识介绍第56页TMZ奥秘首