营养支持与免疫调节

1、营养支持与免疫调节营养支持与免疫调节第1页营养概念演变营养支持代谢支持营养药理学（免疫营养）营养支持与免疫调节第2页含有免疫药理作用营养素以特定方式增强免疫细胞应答能力，维持适度免疫反应，调控细胞因子产生和释放，减轻过分炎症反应，维持肠屏障功效。特殊营养素：谷氨酰胺（Gln）， -3FA（Fish oil）， 精氨酸（Arg）， 核苷与核苷酸， 膳食纤维，益生菌营养支持与免疫调节第3页 在细胞外液中, 占游离氨基酸25% 在细胞内液中，占游离氨基酸60% 主要存在于骨骼肌中 极少百分比游离谷氨酰胺存在于血浆中谷氨酰胺 体内最丰富游离氨基酸其它氨基酸（克）营养支持与免疫调节第4页在组织间转运氮源

2、体内浓度最高游离氨基酸蛋白质合成前体嘌呤、嘧啶、核苷酸和氨基酸合成前体快速增殖细胞主要代谢原料（肠粘膜细胞、免疫细胞）谷氨酰胺 体内最主要游离氨基酸营养支持与免疫调节第5页创伤局部/全身性损伤大手术感染肠道疾病烧伤营养不良胰腺炎分解代谢时谷氨酰胺严重缺乏细胞内谷氨酰胺显著下降这种下降不能被传统营养支持扭转营养支持与免疫调节第6页创伤引发器官间谷氨酰胺流动肌肉和肺脏谷氨酰胺外流加速谷氨酰胺下降原因谷氨酰胺转移到胃肠道免疫细胞肾脏修复损伤胃肠道粘膜促进淋巴细胞增殖调整酸碱平衡:营养支持与免疫调节第7页 肌肉蛋白降解 肠道粘膜通透性增加 免疫功效受损谷氨酰胺水平下降后果 只有补充谷氨酰胺, 才能纠正

3、这种不良情况 ! 连续分解代谢状态 肠道细菌和毒素移位 免疫机能下降营养支持与免疫调节第8页谷氨酰胺临床作用 给予分解代谢病人必需谷氨酰胺能有效地： 改进氮平衡，增加蛋白质合成 维持肠道粘膜完整性保护肠道整体防御功效 调整免疫功效 降低重症患者医院感染 营养支持与免疫调节第9页谷氨酰胺池补充谷氨酰胺维持免疫细胞功效有效去除进入体内细菌维持/修复 肠道粘膜屏障降低肠道细菌和内毒素进入体内降低肌肉分解代谢 改进 氮平衡补充谷氨酰胺作用谷胱甘肽合成 抑制自由基利用度 (抗炎作用）营养支持与免疫调节第10页危重病与谷氨酰胺健康机体：Gln是非必需氨基酸危重疾病状态下成为条件必需氨基酸危重症状态下，体内

4、Gln水平下降低水平谷氨酰胺与免疫功效降低及病死率相关营养支持与免疫调节第11页Glutamine in the critically-illPalmer TEA, Griffiths RD, Jones C. Nutrition 1996; 12 (5): 316-320 plasma Gln mmol/l Plasma Glutaminereduced to 54% normalmuscle Gln mmol/kg wet wtMuscle Glutaminereduced to 27% normalmeans & 95% CI02468101214NormalPatients血浆Gln下

5、降至正常50-60%肌肉Gln下降至正常25-40%营养支持与免疫调节第12页Griffiths, Jones, Palmer. Nutrition 1997; 13:295-302Gln-PN对危重病人6个月预后影响病例选择不能或不适合肠道营养 病情严重 (APACHE II 10)GI功效衰竭大多与严重感染相关 (胸部或腹部)前瞻性、随机化、双盲试验42 例谷氨酰胺 vs. 42例 标准营养方案等热量、等氮量并发症与6个月死亡率和住院费用营养支持与免疫调节第13页Gln-PN对危重病人6个月预后影响Griffiths, Jones, Palmer. Nutrition 1997; 13:2

6、95-302Gln-PNPN-days对照-PN*10 days *PN10d 生存率下降 p = 0.03 0510152025301 to 1011 to 20 200510152025301 to 1011 to 20 20LivedDied营养支持与免疫调节第14页补充谷氨酰胺缩减重症患者住院费用Griffiths,et al.Nutrition,1997,13(4):295-302研究组(n=42)患者天天补充2.5L-Gln1000ml.对照组患者(n=42)给予等氮量等热卡营养液营养支持与免疫调节第15页 含谷氨酰胺肠外营养在ICU应用Griffiths et al. Nutri

7、tion 1997; 13:295-302Griffiths el. Nutrition ; 18:546-552 生存率200180160140120100806040200...0入院到6个月天数谷氨酰胺 57%研究前 38%对照组33%24/4214/4210/26 生存率提升, p=0.049抵抗感染能力提升重复感染率下降12 v 21, p=0.026 ICU多器官衰竭15 v 226个月存活率改进24/42 v 14/42, p=0.05营养支持大于5天者有差异 62%9/25 v 18/27, p=0.05合并ARF死亡率下降9/23

8、v 20/24, p=0.02存活者医疗费用下降50%营养支持与免疫调节第16页补充谷氨酰胺调整呼吸衰竭患者免疫功效盛华等.中国临床药学杂志,15(3):182-184.22例病人随机分成两组研究组(n=11)按1.5ml/kg 静脉补充Ala-Gln对照组(n=11)单纯给予鼻饲流质 营养支持与免疫调节第17页补充谷氨酰胺调整呼吸衰竭患者免疫功效22例病人随机分成两组研究组(n=11)按1.5ml/kg 静脉补充Ala-Gln对照组(n=11)单纯给予鼻饲流质盛华等.中国临床药学杂志,15(3):182-184.营养支持与免疫调节第18页补充谷氨酰胺调整呼吸衰竭患者免疫功效在本研究中，治疗前

9、SIL-2低于正常。IL-6和IL-8异常升高，抗炎和致炎反应失衡。Ala-Gln组在第 7天到达正氮平衡,且治疗过程中SIL-2升高，IL-6和IL-8逐步降低，到第21天靠近正常值，先于对照组到达抗炎、致炎平衡。盛华等.中国临床药学杂志,15(3):182-184.营养支持与免疫调节第19页免疫营养谷氨酰胺推荐意见1 接收肠外营养重症病人应早期补充药理剂量谷氨酰胺 （A级）推荐意见2 静脉补充谷氨酰胺有利于降低急性胰腺炎、多发性创伤、急性腹膜炎和外科大手术后感染性并发症发生率 （B级）Gln 0.3g/kg.d；（0.30.6g/kg.d） Ala-Gln（双肽）0.5g/kg.dCana

10、dian Clinical Practice Guidelines营养支持与免疫调节第20页Glutamine临床效果保留骨骼肌组织改进氮平衡增强免疫细胞功效提升体内Gln水平，增强抗氧化能力促进肠黏膜细胞增殖并维持肠屏障功效 营养支持与免疫调节第21页免疫营养 -3FA2项1级临床研究，对ALI和ARDS病人，营养支持中添加鱼油和抗氧化剂，经过降低肺血管阻力，改进血管通透性与肺水肿，促进肺功效。临床显示：机械通气时间（9.6 vs13.2）与住ICU时间（11 vs 15）缩短；器官功效衰竭发生降低（10% vs 25%）；死亡率有下降趋势。 Pacht ER, et al. CCM. ;3

11、1: 491. Gadek JE, et al. CCM. 1999;27: 1409.营养支持与免疫调节第22页最初相关鱼油可能有益健康证据源于在格陵兰爱斯基莫人中研究格陵兰爱斯基莫人经过日常饮食摄入大量鱼油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病发病率均低于对应丹麦人群。 Ref. Kroman et al. Epidemiologic studies in the Upernavik district, Geenland.Acta Med Scan 1980; 208: 401-406鱼油小说源起营养支持与免疫调节第23页脂肪酸分类及主要起源碳链长度短链脂肪酸 (SCFA) 4-6 C中链脂肪酸 (M

12、CFA) 8-12 C长链脂肪酸 (LCFA) 16 C双键数量饱和脂肪酸 不含双键 椰子油单不饱和脂肪酸 含有一个双键 橄榄油多不饱和脂肪酸 含有2 个以上双键 鱼油第一个双键位置-9脂肪酸( n-9) 油酸; 存在于植物或动物脂肪-6脂肪酸, ( n-6) 亚油酸（AA）； 主要存在于植物脂肪-3脂肪酸, ( n-3) -亚麻酸, EPA,DHA 主要存在于深海鱼油营养支持与免疫调节第24页-3脂肪酸第一个治疗型脂肪乳剂在肠外营养中提供-3脂肪酸，主要是EPA和DHA调整-6：-3百分比 调整炎症因子释放阻断过分炎症反应增加细胞膜-3脂肪酸浓度营养支持与免疫调节第25页5-系 白三烯类 L

13、TB5, LTC5-LTE53-系 前列腺素类TXA3, PGE3, PGI3减轻炎症PLA2-3 PUFA-6 PUFAEPA (C20:5)AA (C20:4)-9 FAOA (C18:1)COOHCOOHCOOHH3C (CH2)nCOOH4-系 白三烯类 LTB4, LTC4-LTE42-系 前列腺素类 TXA2, PGE2, PGI2MUFASFAPUFA环氧化酶脂氧合酶炎症Heller AR, News Physiol Sci 促进炎症 -3脂肪酸 阻断过分炎症反应主要物质营养支持与免疫调节第26页SIRS和MODS发生过程营养支持与免疫调节第27页-3脂肪酸有效阻断过分炎症反应-

14、3FA促进抗炎因子释放（IL-10,IL-4），同时经过竞争性抑制作用，降低花生四烯酸代谢促炎因子释放（TNF,IL-1,IL-6,IL-8），使过分炎症反应趋于正常。营养支持与免疫调节第28页试验设计: 前瞻性，随机，双盲, 对照研究患者: 203 例肿瘤术后患者TPN: 等热卡，等氮 TPN，术后治疗8天 鱼油组：1 g/kg/d 大豆油+ 0.2 g/kg/d 鱼油； n=100 对照组：1.2 g/kg/d 大豆油； n=103指标: 主要指标：感染并发症, 全身炎症反应综合征（SIRS）；次要指标：住院时间, 医疗费用；替换有效性指标：T 细胞免疫（CD4/CD8）, 细胞因子（TN

15、F, IL-6）其它：营养指标（体重，BMI）；安全性指标。 鱼油对肿瘤术后患者临床结果和免疫功效影响Jiang et al. 营养支持与免疫调节第29页Jiang et al. 结果（一）营养支持与免疫调节第30页Jiang et al. 结果（二）营养支持与免疫调节第31页Jiang et al. 结果（三）营养支持与免疫调节第32页Jiang et al. 结 论添加鱼油PN是安全和耐受；即使鱼油脂肪乳应用增加了营养药品费用，但术后总治疗费用没有增加；这可能是因为患者从降低SIRS 和缩短住院时间获益；鱼油对患者免疫功效有一定良性调整作用。营养支持与免疫调节第33页腹部大手术患者围手术期

16、使用鱼油临床结果观察患者: 249 名大手术患者TPN: 常规肠外营养分组: 1) 对照组 (不使用鱼油脂肪乳)(n=110) 2) 术后使用鱼油脂肪乳 (n=86)3) 术前术后均使用鱼油 (n=53)用量: 最多100 ml评价标准: 死亡率，机械通气使用, 伤口感染, 住院时间和 ICU停留时间Tsekos et al, 营养支持与免疫调节第34页结果Tsekos et al, 降低机械通气 降低重入ICU机率 降低住院时间 降低死亡率营养支持与免疫调节第35页结论：by Tsekos E,et al.围手术期应用添加鱼油（ -3FA ）PN（10gFO/day）有利于改进腹部外科重症病

17、人预后。营养支持与免疫调节第36页Clinical experience and evidence of -3 FA in critical illness欧洲前瞻、多中心调查与研究（n=661） Age：62,0 16,5 TPN- duration：8,7 7,5 d住院时间：29.1 18.7 d；median 24 ICU天：12.5 14.8 d；median 7病人：腹部外科术后 n=252 腹膜炎与腹腔感染 n=274 非腹部感染病人 n=18 严重颅脑外伤 n=19 多发创伤 n=59 Others n=39Heller AR, et al. CCM ; 34(4): 1-8.

18、 营养支持与免疫调节第37页不一样疾病死亡率total(n=622)surgical postoperative (n=252)severe head injury (n=18)multiple trauma (n=59)abdominal SIRS/ sepsis (n=274) non- abdominal SIRS/ sepsis (n=19) -70-60-50-40-30-20-1001020p0.001p0.001n.s.n.s.p=0.001p0.001D% mortality SAPS II prediction腹部脓毒症，多发创伤和严重头外伤实际死亡率比SAPSII预测死亡率

19、显著降低Heller et al. 营养支持与免疫调节第38页不一样器官衰竭死亡率D% mortality SAPS II predictiontotal (n=661)p0.0013 organs failed (n=17)p=0.0012 organs failed (n=80)p0.001no organ failure (n=446)n.s.1 organ failure (n=118)p=0.004-70-60-50-40-30-20-1001020Heller et al. 1-3个器官衰竭患者实际死亡率比SAPSII预测死亡率显著降低营养支持与免疫调节第39页肠外补充鱼油对腹部脓

20、毒症患者影响设计: 前瞻, 随机医院: Clinical Emergency Hospital患者: 54 例腹部脓毒症患者营养方案: 术后5天肠外营养, 总脂肪乳摄入 0.7-1.4 g/kg b.w./d 分组: 1) 鱼油组: 1.5 ml/kg b.w./d + LCT 20% 2) 对照组: LCT 20% only 观察指标: CRP 水平, 二次手术率, ICU停留和住院时间,死亡率Grecu et al., 营养支持与免疫调节第40页Grecu et al., BaselineDay 5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFis

21、h OilC反应蛋白水平试验第5天，鱼油组C反应蛋白显著降低(* p0.05)*营养支持与免疫调节第41页ControlFish Oil8/262/28010203040%二次手术发生率Grecu et al., *严重腹部感染患者二次手术率显著降低 (* p0.05)营养支持与免疫调节第42页ControlFish Oil20912305101520ICU StayHospital StayDays住院时间Grecu et al., *严重腹部感染患者ICU停留时间和住院时间显著降低 (* p0.05g/kgd抗生素用量降低（0.150.2 g/kgd）病死率得到改进（0.10.2g/kgd）推荐意见：对ARDS、创伤与腹部感染重症病人，营养支持时可添加药理剂量鱼油 （B级）营养支持与免疫调节第44页剂量：1-2ml/kg/天最多不超出2ml70kg病人天天用量不超出140ml剂量与使用方法使用方