立足疗效兼顾安全亚莫利

1、立足疗效，兼顾平安老年2型糖尿病患者的个体化治疗战略.老年T2DM患者的血糖管理战略格列美脲的临床运用解析.20212030全球糖尿病患病率推测DM as Hurricane Katrina brought to New Orleans糖尿病风暴席卷全球V. Fonseca 2021.6 ADA.IDF糖尿病地图：估计至2030年，中低收入国家中6079岁年龄段的T2DM患者人数将呈大幅增长Whiting DR, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2021 Dec;94(3):311-21.4LIC:低收入国家; LMIC: 中低收入国家; UMIC: 中高收入国

2、家; HIC: 高收入国家.成年20-79岁糖尿病患者数年龄岁当前，中国T2DM患者群年龄分布已逐渐趋向老龄化Xu Y,et al. JAMA.2021 Sep 4;310(9):948-59.年龄(岁)5在2021年中国展开的一项针对全国代表性样本的调查，共涉及98, 658名成年人，旨在评价普通中国人群中糖尿病的患病率与控制率。在中国城市地域，逾30%的T2DM患者同时罹患心血管慢性并发症Liu Z, et al. Health Qual Life Outcomes. 2021 Jun 26;8:62.6T2DM患者心血管慢性并发症患病率%一项自2007年3月至2007年7月开展的覆盖中国

3、4大城市上海、广州、北京、成都合计15家综合医院的1,524名2型糖尿病T2DM患者的横断面研讨，旨在搜集T2DM疾病的人口学特征、疾病表现与并发症情况。总体仅有1项心血管事件同时存在2项心血管事件同时存在3项心血管事件多种要素促使糖尿病患者低血糖风险发生添加1老年或合并CVD的T2DM患者其低血糖发生风险添加1.Kalra S, et al. Indian J Endocrinol Metab. 2021 Sep;17(5):819-34.2.中华医学会内分泌学分会. 中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识. 中国内分泌发泄杂志. 2021 Aug; 28 (8): 619-623.3.Grav

4、eling AJ, et al. Diabetes Metab. 2021 Oct;36 Suppl 3:S64-74. * 低血糖感知受损3Impaired awareness of hypoglycemia, IAH：一种与糖尿病治疗相关的获得性并发症，出如今1型糖尿病和经胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，表现为患者对低血糖发生的感知才干减弱或消逝。生活习惯不规律/改动晚点/忘记吃饭、整晚空腹、锻炼或体重下降、饮酒过量，等低血糖患者认识情况发生改动如：睡眠形状等、某些不可预知的突发情况如：发生呕吐、注射后需求暂时外出等老年人65岁有严重合并症者合并心血管疾病CVD、严重肝肾功能不全，等曾经发生

5、过严重低血糖低血糖感知受损*其他长病程15年7降糖战略需求个体化治疗方案个体化治疗方案平衡降糖获益与风险如何制定个体化治疗？1. JAY S. SKYLER ,et ,al, Diabetes Care. 2021, 32:187-192.2. Inzucchi SE,et al. Diabetologia. 2021 Jun;55(6):1577-96.指南指点下的个体化治疗包括：针对不同人群个体化地制定降糖目的个体化地制定治疗方案82021 AACE指南指出：降糖治疗的选择需求基于患者类型与药物本身的属性 降糖治疗的选择需求基于患者类型与药物本身的属性影响药物选择的属性包括：低血糖风险、体

6、重添加风险、方便性、价钱以及对心脏、肝脏、肾脏疾病的平安Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2021 Mar-Apr;19(2):327-36.92021年中国2型糖尿病治疗指南引荐：胰岛素促分泌剂适用于起始治疗中华医学会糖尿病分会. 中华糖尿病杂志. 2021, 6(7): 447-498.10磺脲类药物一直是指南引荐的中心治疗之一指南名称对磺脲类药物的推荐2014 ADA联合首选之一2013 AACE单药/联合首选之一2013 IDF老年一线2013 CDS一线2012 IDF一线.IDF老年指南同样引荐磺脲类药物作为一线治疗“对于可以自主进食并且有才干发现并处

7、置低血糖的老年患者，磺脲类药物是理想的选择但应选择低血糖风险较小的磺脲并防止运用格列本脲。-IDF 老年2型糖尿病指南生活方式干涉生活方式干涉二甲双胍磺脲类或DPP-4抑制剂一线治疗二线治疗假设HbA1c不达标,选择下一步阿卡波糖或格列类或胰岛素或SGLT2抑制剂或TZD磺脲类或DPP-4抑制剂二甲双胍(假设不是一线选择)阿卡波糖或格列类或GLP-IRA或SGLT2抑制剂或TZD三线治疗DPP-4抑制剂或磺脲类根底胰岛素或预混胰岛素GLP-IRA阿卡波糖或格列类或SGLT2抑制剂或TZD后续选择改动口服药或根底胰岛素或预混胰岛素GLP-IRA根底+餐时胰岛素.新型磺脲-格列美脲 独特的双重作用

8、机制格列美脲具有双重作用机制: 生理性促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗；格列美脲可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗13.格列美脲独特结合位点：快速结合，快速解离 格列美脲与磺脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点140kDa亚单位不同，从而做到与受体快速结合，快速解离 Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.14.一项体外实验，分析3H标志的磺脲类与体外培育的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与受体结合和解离的不同快速解离、低血糖少快速结合、

9、快速起效Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77. 格列美脲与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更快起效0102030 405060708090 分钟格列美脲 格列苯脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)3H磺脲类与 细胞的解离动力学结合的 3H磺脲类 (最大 % )格列美脲 格列苯脲051015 202530354045 分钟806040201003H磺脲类与 细胞的结合动力学格列美脲结合和解离的速度显著优于传统

10、磺脲15.格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌一项评价钱列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研讨入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进展了正常葡萄糖及高糖钳夹实验Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11 180 200 220 240 260 280 300时间min5004003002001000血浆胰岛素程度pmol/L正常对照组糖尿病患者给药后糖尿病患者给药前糖尿病患者运用格列美脲之后，显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌第一时相 第二时相16.格列美脲生理性

11、促胰岛素分泌一项体外实验，研讨格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分别的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培育在每一葡萄糖浓度下，评价0、 1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反响Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):-41. 葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲浓度(mol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度添加而添加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的添

12、加而显著添加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺在一样剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而添加同时，格列美脲的促泌作用也与药物剂量相关在低葡萄糖浓度下，添加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的添加，从而减少了低血糖的风险17.格列美脲经过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33格列美脲经过旁路激活胰岛素受体后途径,发扬胰外作用,改善胰岛素抵抗18.格列美脲在一样的降糖强度下，较格列苯脲节省41%内源性胰岛素分泌Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9

13、): 419-2514.2%前瞻性、双盲、对照研讨，比较格列美脲和格列苯脲在降糖同时的胰岛素程度纳入的1044例既往用格列苯脲治疗的2型糖尿病患者，随机接受格列美脲1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治疗，并逐渐加大剂量，共治疗1年0 3 12 1514.2%格列美脲n=524格列本脲n=5208.3%(%)到达一样的降糖作用下，血清胰岛素程度的添加P0.05 节约41% 胰岛素分泌.格列美脲优化剂量4mg/天，疗效与平安的一致MATTHEW C. RIDDLE. Diabetes Care. 2021;31(2):S125-130.到达疗效与平安的一致1005002 4 8 HbA1C降低最大

14、效应的比例%低血糖剂量mg/天 20.格列美脲较格列苯脲低血糖更少Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心的研讨纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进展的一项为期4年的前瞻性、人群研讨血糖数据来自德国一所大型3级医院的3076

15、8例2型糖尿病患者结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲病症性低血糖发生率 ()(治疗一个月)格列美脲116mg/天*(n=289)格列苯脲1.2520mg/天(n=288)短期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列苯脲的1/31.75.0P=0.0140123456长期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列苯脲的1/7严重低血糖发生率(次/1000人年)(治疗4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)格列美脲(n=1768)21.格列美脲对的体重影响为中性与基线相比，格列美脲治疗使患者在各个时间点的体重均获得显著降低格列美脲虽然提高BMI 25kg/m

16、2者的体重*与基线相比：*P0.0001，*P0.05, #P0.005，P=0.0001#30kg/m2-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14个月12个月18个月Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9 体重变化均值(kg)体重的变化(%)研讨发现格列美脲长期治疗，可以降低部分患者的体重，对不同BMI的患者的体重影响也不同，提示格列美脲对体重影响成中性。22.不同磺脲类药物对心血管的影响不同研讨结论：在同等的降糖情况下，与传统磺脲类药物相比，格列美脲减少对心血管活性的影响Horm. M

17、etab. Res. 1996 (28) 496507-40-32舒张时冠脉血流量变化(%)舒张时冠脉阻力变化(%)+Dp/dtmax变化(%)100格列齐特格列苯脲格列美脲 0格列齐特格列苯脲格列美脲020406080-10-20-30-50格列齐特格列苯脲格列美脲-8-16-240-40舒张终末期长度变化(%)格列齐特格列苯脲格列美脲 0格列齐特格列苯脲格列美脲06121824246810格列齐特格列苯脲格列美脲0-20-40-60-80节段收缩变化(%)收缩终末期长度变化(%)30其他组间比较无统计学差别代表部分冠脉循环的目的：舒张时冠脉血流量、舒张时冠脉阻力和左心室内压最大上升速率+D

18、p/dtmax的变化，表示，格列苯脲与格列美脲相比显著添加冠脉阻力，减少冠脉血流量；代表心肌收缩功能的目的：舒张终末期长度、收缩终末期长度和节段收缩的变化，表示，格列苯脲与格列美脲相比显著影响心肌收缩功能*P0.05 vs.格列苯脲、格列齐特.：格列美脲不影响心肌肉缺血预顺应动物实验，比较不同磺脲类对缺血预顺应的心肌维护效应的影响离体心脏灌流的鼠心脏模型分为5组：(1)对照组； (2)IPC组； (3)IPC+格列苯脲(10mol/L)组； (4)IPC+格列美脲(10mol/L)组； (5)IPC+格列齐特(50mol/L)组CHINESE MEDICAL SC NCES JOURNAL.

19、2007;23(3):162-16850403020100缺血对照组 IPC IPC+格列美脲 IPC+格列苯脲 IPC+格列齐特梗死面积(%)*与对照组比较：P0.0143.3%23.7%24.6%40.4%*33.1%*IPC：缺血处置.针对CHD患者的缺血预顺应研讨设计Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.患者人群选取行简单冠状动脉血管成形术的稳定性冠心病患者随机分组抚慰剂(n=15)生理盐水，药丸3min,随后一个9min进展短暂注射1mg在3min内静脉注射完成，随后9min给予18g min-1融入水注射(目的浓度为300

20、ng ml-1)亚莫利(n=15)格列苯脲(n=15)2mg静脉注射要超越3min完成，随后9min给予60g min-1融入水注射(目的浓度为400ng ml-1)评价钱列美脲与格列苯脲对心肌缺血的预处置情况一项多中心，平行性，双盲，抚慰剂对照研讨Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.p=0.01p=0.049p=NS研格列美脲不抑制心肌缺血预顺应，优于格列本脲.不影响线粒体K通道,不减弱对其维护作用Davis SN.J Diabetes Complications. 2004 ;18(6):367-76.格列美脲格列苯脲激活KAT

21、P通道缺血再灌注格列苯脲主要的循环心肌细胞进一步缺血不减弱对线粒体/细胞膜的维护作用细胞死亡格列美脲选择性作用于细胞膜的KATP通道传统SU同时激活细胞膜和线粒体的的KATP通道老年T2DM患者的血糖管理战略格列美脲的临床运用解析.病例李某，男性，63岁，退休职员2021年3月 主因“口渴、多饮多尿半年就诊某医院门诊，确诊为2型糖尿病。给予生活方式干涉及二甲双胍，500mg TID治疗。既往无高血压、无心血管疾病史2021年9月复诊时体格检查： BP 130/75 mmHg，身高175cm，体重80kg，BMI 26.1kg/m2， 腰围 88cm 臀围 101cm 实验室检查： FPG 8.

22、4 mmol/L，PG2h 11.7 mmol/L，HbA1c 8.6% 尿常规Glu+、尿酮体- 肝肾功能和血脂正常范围诊断： 2型糖尿病29.血糖控制目的必需个体化 基于的引荐HbA1c水平适用人群6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等副作用；无须降糖药干预者；糖尿病合并妊娠；妊娠期新发现的糖尿病6.5%65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；计划妊娠的糖尿病患者7.0%65岁口服药不能达标而合用或改用胰岛素治疗；65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期15年；接受胰岛素治疗的计划妊娠的糖尿病患者 7.5%已有心血管疾病或心血管疾病极高危8.0%65岁，预

23、期生存期515年9.0%65岁或恶性肿瘤预期生存期5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者，如精神、智力或视力障碍等；医疗等条件过差30.31下一步治疗方案的选择1 调整二甲双胍剂量？ 目前曾经1500mg/D, 而二甲双胍最大日治疗剂量为 2000mg，且基于目前血糖程度，单药曾经很难有效 控制血糖 2 结合其他口服降糖药？ 思索结合其他口服降糖药符合指南引荐3 结合胰岛素？ 往往需求先结合口服药，无效后再思索加用胰岛素病例2.磺脲类是2021年ADA/EASD指南引荐结合用药的首选降糖药32.MET结合格列美脲，全面降糖效果更显著Charpentier G, et al. Diabetic

24、 Medicine 2001;18(10):828-34.一项多中心、随机、双盲的研讨372例MET单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者随机接受MET抚慰剂、格列美脲 抚慰剂或格列美脲 MET治疗，共20周33格列美脲结合MET：全面降糖效果更显著.格列美脲结合MET： 低血糖发生少Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2021;23(6):376-9.杨敏等.适用医学杂志.2021;25(13):2153-4.一项随机、双盲、多中心的12个月临床实验152名入组前3个月接受MET，或格列苯脲单药

25、治疗或ADA引荐的营养治疗，但血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为两组：MET1000mg+格列美脲 2mg或+格列苯脲 10mg治疗轻/中度低血糖事件发生率%28.917.1格列苯脲+MET格列美脲 +MET 一项随机、双盲、对照的12周临床实验 104例60岁以上新诊断T2DM患者，随机接受MET1000mg+格列美脲1-6mg或MET1000mg+格列齐特80-240mg 治疗与格列齐特+MET相比：p0.01低血糖事件发生例数与格列苯脲+MET相比：p0.05* * .格列美脲较格列苯脲低血糖更少Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):4

26、26-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心的研讨纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进展的一项为期4年的前瞻性、人群研讨血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲病症性低血糖发生率 ()(治疗一个月)格列美脲116mg/天*(n=289)格列苯脲1.2520mg/天(n=288)短期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列苯脲的1/31.75.0P=0.0140123456长期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列苯脲的1/7严重低血糖发生率(次/1000人年)(治疗4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)格