药物化学资料：拟胆碱药和抗胆碱药

1、PAGE 拟胆碱药和抗胆碱药(Cholinergic and Anticholinergic Drugs)一、单项选择题下列药物中哪一个属于M胆碱受体激动剂APhysostigmine BGalantamine CScopolamine DPilocarpine下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符A乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B乙酰胆碱亚乙基桥上位甲基取代，由于M样作用大大增强，故成为选择性M受体激动剂CBethanechol Chloride作用较乙酰胆碱强而持久D中枢M胆碱受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物Neostigmine Bromide的化学名是氯

2、化2-(氨基甲酰)氧基-N,N,N-三甲基-1-丙铵溴化3-(二甲氨基)甲酰氧基-N,N,N-三甲基苯铵N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰)氧基乙基-2-丙胺溴化物1,1-(2,3,5,16,17)-3,17-双-(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基双1-甲基哌啶鎓二溴化物下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是ANeostigmine Bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要几分钟BNeostigmine Bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定

3、C中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆D有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂下列哪个与Atropine Sulfate不符A化学结构为二环氨基醇酯类 B具有左旋光性C显托烷生物碱类鉴别反应 D碱性条件下易被水解Atropine 的水解产物是A山莨菪醇和托品酸 B托品（莨菪醇）和左旋托品酸C托品和消旋托品酸 D莨菪品和左旋托品酸以下叙述哪个不正确A托品（莨菪醇）结构中C1、C3、C5为手性碳原子，具旋光性B托品酸结构中有一个手性碳原子，具旋光性C山莨菪醇结构中C1、C3、C5、C6为手性碳原子，具旋光性D莨菪品（东莨菪醇）结构中有三个手性碳原子，由于内消旋无旋光性下列合成的M胆碱受体拮抗剂分

4、子中，具有9-呫吨甲酰基结构的是A格隆溴铵 B盐酸苯海索 C溴丙胺太林 D甲溴贝那替嗪Pancuronium Bromide与下列哪个药物的用途相似A甲睾酮 B奥美溴铵 C苯丙酸诺龙 D维库溴铵下列哪项不符合氯琥珀胆碱的性质A为酯类化合物，难溶于水 B为季铵盐类化合物，极易溶于水C在血浆中极易被酯酶水解，作用时间短 D为去极化型肌松药下列有关M胆碱受体的描述哪个不正确A蕈毒碱是M受体激动剂BM受体属于G蛋白偶联受体家族C当乙酰胆碱与M受体结合时，心收缩力减弱，心率减慢；腺体分泌增强DM受体激动时，动脉血管收缩下列有关N胆碱受体的描述哪个不正确A烟碱是N受体激动剂B外周N受体属于配体门控受体家族

5、，本身既是受体，又是离子通道C乙酰胆碱与N1受体结合可使自主神经节兴奋，血压降低D乙酰胆碱与N2受体结合可使骨骼肌收缩下列生物碱何者为蕈毒碱A B C D 下列生物碱何者为烟碱A B C D 下列哪个是氯贝胆碱A B C D 下列结构中哪个是 AnisodamineA B C D 哌仑西平的结构是A B C D 二、填空题乙酰胆碱的生物合成在 内完成，由丝氨酸脱羧酶将 脱羧，再经胆碱N-甲基转移酶催化 生成胆碱，然后由胆碱乙酰基转移酶催化，将乙酰基由乙酰辅酶A转移至胆碱，从而合成乙酰胆碱。乙酰胆碱的降解是由 催化水解为胆碱和乙酸而失活。对乙酰胆碱进行结构修饰，认为其分子中 对其内在活性和与受体

6、的亲和力是必需的；当在亚乙基链上，季氮原子的位引入甲基时，由于 不易被胆碱酯酶水解，作用较持久；酰基部分为乙酰基或 时作用好，若将乙酰基上的氢原子用苯基或环己基等较大的基团取代时，则显示 活性。Pilocarpine为M胆碱受体 剂，由于分子结构中有 ，在碱性（NaOH）条件下会水解生成 ，失去活性。Pilocarpine在碱性条件下C-3位发生 ，生成无活性的 。临床用Pilocarpine硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗 。但眼部 较低限制了应用。将其内酯环水解开环，并将生成的羧基和羟基分别酯化，制得 增强的前药，结构式为 。Physostigmine为 抑制剂，分子中 结构对活性是必需

7、的。Physostigmine 性质不稳定易被水解，生成 后，易被氧化变色。Neostigmine Bromide为 抑制剂。临床用于重症肌无力，与其结构类似，但作用时间较长的药物为 。Neostigmine Bromide可如下制备： 。Atropine是由 与消旋托品酸所生成的酯。它有两种稳定的构象，一种为 环呈船式，另一种为 环呈 。托品结构中有 个手性碳原子，分别在 位，但由于 无旋光活性。Atropine用 加热处理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显 色，继变为 色，最后颜色 。此反应称为 反应，是托品酸的专属反应。反应过程是 。Sco

8、polamine是由莨菪品与 所成的酯 ，莨菪品与托品结构不同处仅在于6,7位间有一个 。Anisodamine化学结构与Atropine很相似，与后者不同处为在 位有 取代。丁溴东莨菪碱用作解痉药，中枢副作用降低，胃肠道平滑肌解痉作用增强，其原因是将Scopolamine制成 后，使分子的 减弱，不易透过血脑屏障的缘故。溴丙胺太林可如下制备： 。 Pancuronium Bromide为甾类合成神经肌肉阻断剂，同类药物尚有Vecuronium Bromide，两者化学结构区别仅在2位取代基不同，前者2位取代基为 ，后者2位取代基为 。Suxamethonium Chloride为 型肌松药，

9、化学结构为丁二酸与 的二元酯，在血浆中迅速被 催化水解，持续时间短暂。三、名词解释题cholinergic drugsacetylcholinesterase inhibitors（AChEI）anticholinergic drugsnondepolarizing neuromuscular blocking agentsdepolarizing neuromuscular blocking agents四、问答题根据Pilocarpine的化学结构，讨论其稳定性，写出反应式。Physostigmine遇光、热、空气易变淡红或红色，试说明原因，写出反应式。Neostigmine Bromid

10、e在碱性溶液中不稳定，其氢氧化钠溶液，加热并加入重氮苯磺酸试液后会呈红色。写出反应式。简述胆碱酯酶复活剂解磷定（Pralidoxime）的作用机理。简述Atropine的立体化学。根据Scopolamine的化学结构，讨论其稳定性，写出反应式。比较Atropine及合成抗胆碱药与乙酰胆碱的化学结构在与胆碱受体作用时的关系。合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？试从氯琥珀胆碱的化学结构讨论其化学稳定性，作用持续时间与体内代谢过程的关系。参考答案一、单项选择题1D 2B 3B 4D 5B 6C 7A 8C9D 10A 11D 12C 13A 14C 15B 16C17A二、填空题胆碱

11、能神经末梢；丝氨酸；甲基化；乙酰胆碱酯酶正离子基团；甲基的空间位阻作用；氨基甲酰基；拮抗激动；内酯环；毛果芸香酸钠差向异构化；异毛果芸香碱原发性青光眼；生物利用度；脂溶性；乙酰胆碱酯酶；甲氨基甲酸酯；毒扁豆酚碱乙酰胆碱酯酶；溴吡斯的明；托品（莨菪醇）；哌啶；哌啶；椅式3；1位、3位和5位；内消旋发烟硝酸；紫堇；暗红；消失；Vitali； (-)-托品酸；-取向的桥氧基团6；羟基溴化丁基季铵盐；亲脂性；1-甲基哌啶基；哌啶基去极化；二分子氯化胆碱；胆碱酯酶三、名词解释题cholinergic drugs 拟胆碱药：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂、

12、乙酰胆碱酯酶抑制剂和促乙酰胆碱释放药物三种类型。其中M受体激动剂、N受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。乙酰胆碱酯酶抑制剂和促乙酰胆碱释放药物则属于间接作用的拟胆碱药。拟胆碱药在临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。acetylcholinesterase inhibitors（AChEI） 乙酰胆碱酯酶抑制剂：又称为抗胆碱酯酶药（Anticholinesterases），通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，导致乙酰胆碱（ACh）在

13、突触处的积聚，延长并增强ACh的作用。不与胆碱能受体直接作用，属于间接拟胆碱药。临床用药有毒扁豆碱（Physostigmine），溴新斯的明（Neostigmine Bromide），溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide）等。主要用于治疗重症肌无力和青光眼及抗早老性痴呆。anticholinergic drugs 抗胆碱药：即胆碱受体拮抗剂（cholinoceptor antagonists），主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物。按药物作用靶点分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂，后者又根据N受体亚型和作用部位分为神经节阻断剂（N1受体拮抗剂）和神经肌肉阻断剂（N2受体

14、拮抗剂）。M受体拮抗剂临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。神经节阻断剂主要呈现降低血压的作用，临床用于治疗重症高血压。神经肌肉阻断剂导致骨骼肌松弛，临床用作麻醉辅助药。nondepolarizing neuromuscular blocking agents 非去极化型神经肌肉阻断剂：又称非去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。此类药物和ACh竞争，与运动终板膜上的N2胆碱受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。当给予抗胆碱酯酶药后，可使神经肌肉阻断作用逆转，在使用中容易控制，比较安全，临

15、床用肌松药多为此类。例如泮库溴铵、苯磺阿曲库铵等。depolarizing neuromuscular blocking agents 去极化型神经肌肉阻断剂：又称去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。此类药物与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近细胞长时间去极化，阻断神经冲动传递，导致骨骼肌松弛。由于多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体，因此本类药物过量时不能用抗胆碱酯酶药解救，使用不安全，应用较少。仅氯化琥珀胆碱，由于易被血浆胆碱酯酶水解失活，持续时间短暂，易于控制，临床用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛。四、

16、问答题Pilocarpine的化学结构中有内酯结构，在碱性条件下易被水解开环生成无活性的毛果芸香酸钠。Pilocarpine结构中有两个手性碳原子，在碱性条件下，C-3位发生差向异构化生成无活性的异毛果芸香碱。反应式如下：Physostigmine分子中具有甲氨基甲酸酯结构，易被水解失去活性，生成毒扁豆酚碱（Eseroline）。由于有游离酚羟基，易被氧化为红色的依色林红（Rubreserine）。依色林红含有醌式结构，可进一步氧化生成依色林蓝、依色林棕。Neostigmine Bromide的氢氧化钠溶液，加热即水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液后，偶合成偶氮化合物而显红色。反应式

17、如下：有机磷酸酯类与乙酰胆碱酯酶（AChE）反应，生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶的水解速率非常慢，很难经水解重新释放出活性的AChE，产生中毒症状。解磷定为吡啶甲醛肟季铵盐，分子中季铵正离子与磷酰化的AChE负离子部位有亲和性，分子中肟基的亲核性氧原子，进攻磷酰化乙酰胆碱酯酶的磷原子，通过亲核性反应断裂酶中丝氨酸原子与磷原子间的酯键，重新释放出活性的AChE。阿托品（Atropine）为托品（Tropine，莨菪醇）与消旋托品酸的酯。托品为3-羟基托烷，有两种处于平衡的稳定构象，分别为哌啶环呈椅式或船式构象，通常采用能量较低的椅式构象表达。托品结构中C-1、C-3、C-5为手性碳原子，但由于内消旋，

18、故无旋光性。托品酸（Tropic acid）为-羟甲基苯乙酸，具有一个手性碳原子，天然的(-)-Tropic acid具有S构型，其与托品形成的酯为(-)-莨菪碱。Atropine为(-)-莨菪碱的外消旋体，无旋光活性。Scopolamine为莨菪品（Scopine，东莨菪醇）与托品酸（Tropic acid）的酯，当遇酸或碱加热时水解，先生成托品酸和莨菪品，继而因莨菪品结构中三元氧环不稳定，异构化为莨菪灵（Scopoline）。Scopolamine具左旋光性，遇稀碱液时易发生消旋化反应，生成外消旋体，左旋体活性为消旋体的2倍。Atropine及合成抗胆碱药均具有与乙酰胆碱相似的正离子部分及酯键两部分结构，与乙酰胆碱的结构不同处为分子的另一端，抗胆碱药分子具有较大的环状取代基团（R1=R2=苯基或R1=苯基、R2=环己基等，也可为杂环。R3为羟基或羟甲基活性增强）。M胆碱受体拮抗剂与乙酰胆碱竞争同一受体，正离子部位可与受体的负离子部位结合，而抗胆碱药分子中的环状基部分可通过疏水键或范德华力与受体形成附加结合，阻断乙酰胆碱与受体结合，呈现抗胆碱作用。相同点：合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基