中西医结合治疗心衰的研究进展课件

1、中西医结合治疗心衰的研究进展杨水祥 北京世纪坛医院第1页，共34页。我国每年死于心血管病的约300万人中国人总死亡中，每死亡3个人中就有1人是心血管病我国每天心血管病死亡8200人每小时心血管病死亡340人中国心血管病来势汹汹第2页，共34页。400,0005.0 million每年新发病例心衰患病总数年死亡率U.S.580,0006.5 millionEuropeCongestive heart failure worldwide markets, clinical status and product development opportunities. New Medicine, Inc

2、. 1997:1-40. Wilkerson Group Survey, 1998. 心力衰竭是全球性的心血管挑战250,000300,000第3页，共34页。国内心衰流行病学：450万人65岁以上老年人7.4%心衰人群发病率1.5-2%中国人群心衰的患病率为450万。新增病例 30万/年中国心血管病报告20122年2年6年6年心衰诊断2年后死亡率男性40%，女性35%心衰诊断6年后死亡率男性85%，女性70%心衰病人年死亡率 NYHA II-III级 10-25% NYHA VI级 40-50%心衰死亡病例与肿瘤相当第4页，共34页。心力衰竭心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或

3、射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）,心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管病之一。第5页，共34页。心衰主要病因主要死亡原因第6页，共34页。心衰发生发展的各阶段阶段定义患病人群A（前心衰阶段）患者为心衰的高发危险人群，尚无心脏结构或功能异常，也无心衰的症状和（或体征）高血压、冠心病、糖尿病患者；肥胖、代谢综合征患者；有应用心脏毒性药物史、酗酒史、风湿热史、或心肌病家族史等B（前临床心衰阶段）患者从无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心脏病左心室肥厚、无症状性心脏瓣膜病、以往有心肌

4、梗死史的患者等C（临床心衰阶段）患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状（或）体征有结构性心脏病伴气短、乏力、运动耐量下降者D（难治性终末期心衰阶段）患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需特殊干预因心衰需反复住院，且不能安全出院者；需长期静脉用药者；等待心脏移植者；应用心脏机械辅助装置者第7页，共34页。NYHA心功能分级分级症状I活动不受限。日常体力活动不引起明显的气促、疲乏或心悸活动轻度受限。休息时无症状，日常活动可引起显著气促、疲乏或心悸 活动明显受限。休息时可无症状，轻于日常活动即引起显著气促、疲乏或心悸休息时也有症状，稍有体力活的症状即加重。任何

5、体力活动均会引起不适。如无需静脉给药，可在室内或床边活动者为a级，不能下床并需静脉给药支持者为b级第8页，共34页。心力衰竭类型按部位分型（1）左心衰：指左心室代偿功能不全而发生的心力衰竭，临床上较为常见，以肺循环淤血为特征（2）右心衰：单纯的右心衰竭主要见于肺源性心脏病及某些先天性心脏病，以体循环淤血为主要表现（3）全心衰：左心衰竭后肺动脉压力增高，使右心负荷加重，长时间后，右心衰竭也继之出现，即为全心衰第9页，共34页。心力衰竭类型按发病速度分型（1）急性心衰：因急性的严重心肌损害或突然加重的负荷，使心功能正常或处于代偿期的心脏在短时间内发生衰竭或使慢性心衰急剧恶化，临床上以急性左心衰常见

6、，表现为急性肺水肿或心源性休克（2）慢性心衰：有一个缓慢的发展过程 一般均有代偿性心脏扩大或肥厚及其他代偿机制参与第10页，共34页。心力衰竭生物学标记血浆利钠肽BNP35ng/L、NT-proBNP125ng/L时不支持慢性心衰诊断， BNP100ng/L、NT-proBNP5000ng/L提示心衰患者短期死亡风险较高， 1000ng/L提示长期死亡风险较高。第11页，共34页。2012ESC急慢性心力衰竭的诊断与指南射血分数：提前发现无临床症状的心衰高危人群重要指标！诊断标准：超声心动图（UCG）LVEF 50%，即可判定为心衰第12页，共34页。心力衰竭的治疗理念演变心肾模式（强心利尿）

7、洋地黄, 利尿剂循环模式（血流动力学时代）血管扩剂, 正性肌力药20世纪40-60年代20世纪70-80年代20世纪90年代至今神经激素模式（神经内分泌调节）ACEI/ARB -B 依伐布雷定 中药第13页，共34页。1.最初的治疗只能改善症状，不能根本上改善心衰的病程进展2.短期改善血液动力学指标，心力衰竭长期预后仍较差 3.现有治疗方案存在问题利尿剂：电解质紊乱、低血压和氮质血症； 受体阻滞剂：负性肌力作用；ACEI/ARB：醛固酮逃逸和咳嗽；洋地黄制剂： 中毒、心律失常。心衰药物治疗存在的主要问题第14页，共34页。醛固酮受体拮抗剂适用于LVEF35%、NYHA级的患者；已使用ACEI（

8、或ARB）和受体阻滞剂治疗，仍持续有症状的患者；AMI后、LVEF40%，有心衰症状或既往有糖尿病史者。应监测血钾、肾功能，避免应用非甾体抗炎药和环氧化酶-2抑制剂。心力衰竭药物治疗进展引自中国心力衰竭治疗指南2014第15页，共34页。伊伐布雷定伊伐布雷定的推荐主要基于SHIFT试验。在基础治疗下，加用伊伐布雷定2年余使心衰患者心率降低 811次/min，而心血管死亡和因心衰住院率较安慰剂对照组显著降低18%。新指南推荐伊伐布雷定适应证：慢性心衰已使用循证剂量的ACEI、ARB和醛固酮拮抗剂之后，基础心率仍70次/min，症状改善不够满意的患者（a类），或不能耐受受体阻滞剂者（b类）。心力衰

9、竭药物治疗进展引自2014中国心力衰竭防治指南公布：五大亮点体现心衰新理念、新思维第16页，共34页。心力衰竭药物治疗进展中药治疗列入指南我国各地应用中药治疗心衰已有一些研究和报道，一项以生物标记物为替代终点的多中心、随机、安慰剂对照的研究表明在标准和优化抗心衰患者NT-proBNP水平。未来中药还需要开展以病死率为主要终点的研究，以提供令人更加信服的临床证据。引自中国心力衰竭治疗指南2014第17页，共34页。 1956年 首次发现心脏神经激素肽 1984年 确定了心钠肽（ANP）的结构 1988年 发现脑利钠肽（BNP） 1989年 美国Scios公司首次克隆成功脑利钠肽 2001年 美国

10、强生公司 基因重组脑利钠肽 Natrecor（奈西立肽）2005年 西藏药业 基因重组脑利钠肽（新活素） 2006年 云南腾冲制药厂生物提取 生物活性肽 （心脉隆注射液）1956-19891994-20002001-2006123 目前肽类制剂是国际药学界研究的热门课题；生物活性肽是筛选药物的天然资源。 心脉隆注射液是从动物蜚蠊提取的生物活性肽类成分，它是由中科院昆明植物研究所肽类化学家胡忠研究员及药物学家李树楠教授共同研发，由云南腾药制药股份有限公司生产的国家二类新药、原研独家专利产品。刘汉钧 罗椒衍，心钠素的作用及机理J.中国病理生理杂志,1990,1:60 基础研究蜚蠊活性肽研究心脉隆注

11、射液心脏活性肽的研究进展第18页，共34页。新修本草中载有“蜚蠊，味咸寒，主血瘀癥坚寒热，破积聚，喉咽闭，内寒无子，通利血脉”本草纲目记载，蜚蠊有活血的作用，治疗毒疮的作用，亦有溧水的作用。 全国中草药汇编记载“性味功能: 咸，寒。散瘀消积，解毒利尿。” 中药大辞典等典籍中，亦均有相关记载。 蜚 蠊临床应用，历史久远，神农本草经中列为中品。药用昆虫-蜚蠊第19页，共34页。蜚蠊（美洲大蠊）研究获得国家自然科学基金支持第20页，共34页。从神奇的美洲大蠊中提取的生物活性肽制剂心脉隆注射液是从动物蜚蠊提取的生物活性肽类制剂，它是由中科院昆明植物研究所肽类化学家胡忠研究员及药物学家李树楠教授共同研发

12、，由云南腾药制药股份有限公司生产的国家二类新药、原研独家专利产品。李树楠第21页，共34页。国家食品药品监督管理局，国家药品标准，YBZ07062004-2009Z 复合核苷碱基（每1ml含复合核苷碱基应为12-18mg）结合氨基酸（每1ml含尿嘧啶应为1.0-1.6mg, 次黄嘌呤应为1.7-2.5mg, 肌苷应为3.5-5.0mg）辅料为药用聚乙二醇、药用氯化钠。心脉隆注射液是从动物蜚蠊中提取制成的生物活性肽制剂心脉隆注射国家药监局唯一批准用于心衰的中药注射液第22页，共34页。核苷类肌苷、腺苷等强心、舒血管小分子肽类聚甘油类 稳定剂5大类物质心脉隆注射液物质基础研究蜚蠊碱酚酸类焦谷氨酸及

13、焦谷氨酸二肽强心、舒血管强心舒血管的协同作用原儿茶酸及糖苷降低心肌耗氧量、保护心脏第23页，共34页。心 脉 隆 注 射 液 促进心肌细胞Ca2+ 内流 温和持久地增加心肌收缩力 扩张血管，降低肺动脉压、肺毛细血管压 扩张肾血管、增加肾血流量、利尿 改善微循环 纠正神经内分泌失衡 扩张冠脉、增加冠脉流量 抑制氧自由基介导的心肌损伤延 缓 心 衰 进 程增 强 心 脏 功 能心脉隆注射液药理作用第24页，共34页。促进心肌L-型细胞钙通道的开放直接促进心肌L-型细胞钙通道的开放，增强心肌收缩力，发挥其强心作用增加机体PGI2的生成增加机体PGI2的生成，降低肺动脉压力，增加右心射血量，增加左室回

14、流血量，改善左、右心功能增加冠脉流量直接增加冠脉流量，营养心肌，减少强心作用所可能导致的心肌缺血缺氧发生率强心作用机制心脉隆注射液作用机制研究 云南民大国家重点实验室第25页，共34页。前列环素（PGI2）通路通过直接促进PGI2的生成，发挥血管舒张作用抑制内皮素ET-1的生成与释放内皮细胞ET-1的生成与释放，减少血管收缩作用，降低血管张力舒血管作用机制心脉隆注射液作用机制研究 云南民大国家重点实验室第26页，共34页。心脉隆多途径、多靶点、延缓心衰进程增强心肌收缩力，并能改善心室舒张功能。扩张冠状动脉，增加冠脉流量、增加心肌血氧供应。增强内源性SOD和GSH-PX活性、促进氧自由基的清除，

15、保护缺血心肌。扩张肾血管，增加肾血流量，具有利尿的作用。扩张肺动脉，降低肺动脉压、肺毛细血管内压。增强心脏功能，延缓心衰进程唐晓鸿，心脉隆注射液药理作用和治疗心力衰竭临床研究进展，中国新药杂志，2008，17（6）：461 心脏 血管第27页，共34页。 心脉隆注射液治疗充血性心力衰竭的 多中心、 双盲、对照试验临床研究单位：上海曙光中医院、上海龙华医院、上海长征医院、昆医附一院、昆医附二院。 试验组 300例(心脉隆) 对照组 300例(多巴酚丁胺) 开放组 408例 入组病例 充血性心力衰竭原发病分布：冠心病、肺心病、风心病、心肌病、高心病第28页，共34页。心脉隆治疗充血心衰的总疗效临床

16、症状显著改善时间 （天）(P0.05)心脉隆组多巴酚丁胺组心脉隆注射液显著改善心悸、气喘、水肿等临床症状对心衰引起的各种症状如心悸、气喘、水肿等有改善作用；作用迅速，平均65小时左右即可改善心功能，明显减轻心衰所致的心率和呼吸频率。第29页，共34页。心脉隆对各级心衰疗效观察心脉隆对各类心衰疗效观察心脉隆组多巴酚丁胺组心脉隆注射液有效提高心脏功能，对各类心衰均有疗效第30页，共34页。心脉隆注射液有效提高CHF患者LVEF,降低血BNP临床研究:解放军301医院，心脉隆注射液治疗110 例老年慢性心力衰竭患者的疗效观察P0.05两组患者LVEF变化比较两组患者BNP变化比较（ng/L）（%）常规治疗+心脉隆组（57例）常规治疗组（53例）治疗前治疗后治疗前治疗后P0.05第31页，共34页。根据中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反