医学遗传学多基因遗传病群体课件

1、医学遗传学-多基因遗传病-群体1通过查看预习单、开火车读、指名读等多种方式了解学生尤其是学困生识、写生字及正确、流利读书情况。在品读感悟环节，采取动手标画、创设情境、合作交流、发挥想象、分角色朗读等方式推进学生读懂课文从而感受阿联酋人民对花草树木的精心侍弄。医学遗传学-多基因遗传病-群体医学遗传学-多基因遗传病-群体1通过查看预习单、开火车读、指名读等多种方式了解学生尤其是学困生识、写生字及正确、流利读书情况。在品读感悟环节，采取动手标画、创设情境、合作交流、发挥想象、分角色朗读等方式推进学生读懂课文从而感受阿联酋人民对花草树木的精心侍弄。一、掌握：概念：易患性、阈值，遗传率，数量性状与质量性

2、状；数量性状的遗传特征与群体分布特征；多基因遗传病复发风险与亲属级别的关系。二、熟悉其他影响多基因遗传病复发风险估计的因素。三、了解：遗传率的计算方法；学习大纲8/10/20212遗传病的分类及发病率 分 类发病率（） 单基因病2.5 常染色体显性遗传病 0.9 常染色体隐性遗传病1.3 性连锁遗传病0.3 染色体病0.54 常染色体异常 0.36 性染色体异常0.18 多基因病18.08/7/202238/7/202248/7/202258/7/20226多基因遗传性状8/7/20227第一节 多基因遗传的定义和特点 一、多基因遗传的定义二、多基因遗传的特点8/7/20228多基因遗传(po

3、lygenic inheritance):多因子遗传,指由两对或两对以上等位基因及环境因素共同作用所决定的性状或疾病的遗传方式。一、多基因遗传的定义8/7/202291909年遗传学家Nilsson-Ehle多基因遗传要点：受两对或更多对等位基因控制。等位基因彼此之间没有显性和隐性区分而是共显性。每对等位基因对该性状形成作用微小微效基因，但它们有累加效应(additive effect) 表型。表型除了受微效基因的影响外，也受环境因素影响。8/7/202210多基因遗传的性状-数量性状(quantitative character)质量性状(qualitative character)-单基因

4、遗传的性状。二、多基因遗传的特点 一对等位基因控制；性状之间有清楚的分界线；没有过度的中间类型。性状分布不连续8/7/202211多基因遗传-数量性状 受多对等位基因控制；性状之间没有清楚的分界线；有过度的中间类型。性状分布是连续的8/7/202212苯丙酮尿症:不同基因型苯丙氨酸羟化酶的基因活性变异分布.人身高变异分布正常患者质量性状和数量性状在人群中的变异分布8/7/202213数量性状的遗传：1.由多对微效基因控制2.基因的遗传遵循分离律和自由组合律3.配子随机结合使大部分个体为中间性状8/7/2022141由多对微效基因控制。如人的肤色，设有3对基因Aa、Bb、Cc控制。ABC黑，ab

5、c白。故AABBCC的个体是黑肤色个体，而aabbcc的个体是白肤色个体。8/7/202215两极端类型个体婚配(AABBCC aabbcc),子代为杂合子，中间性状类型, 8/7/2022162. 微效基因之间遵循分离律和自由组合律。一个中等肤色个体可形成8种配子（23）ABC Abc AbC ABCAbc aBc abC abcAa Bb Cc8/7/202217两中等肤色的个体婚配，后代有64种基因型，大多表现中等肤色,极端类型占少数。3. 配子随机结合使大部分个体为中间性状8/7/20221864种基因型按不同肤色类型归并成7组(每组含相同数目增白基因和增黑基因) 按频数分布做成柱形图

6、：趋于正态分布的曲线。 8/7/202219数量性状遗传特点：两个极端个体子一代都是中间类型，但是受环境因素影响也在一定范围内变异。中间类型个体（子一代）婚配后代大都是中间类型但其变异比第一代更广泛，有时会出现极端类型的个体。在一个随机婚配的群体中，变异范围很广泛，但是大多接近中间类型，极端个体很少。8/7/202220第二节 多基因遗传病(polygenic diseases)一、易患性与发病阈值二、遗传率三、多基因病遗传特点四、多基因遗传病再发风险估计8/7/202221多基因遗传病是一类发病率高，病情复杂的疾病，对病因、发病机制的研究和发病分析，要同时考虑遗传因素与环境因素。8/7/20

7、2222一、易患性(liability)与发病阈值 易患性：由遗传基础和环境因素共同决定个体患某种多基因病的可能性称易患性。2. 易感性(susceptibility)：多基因病中，由遗传因素决定发生某种多基因病的风险，称易感性。在一定环境条件下，易感性代表一个人的易患性高低。8/7/202223易患性变异在群体中大部分接近平均水平，极端类型占少数。当个体的易患性达到或超过一个限度，就可能患病。这个限度称阈值。8/7/2022243. 阈值(threshold)：定义：决定多基因病发病的易患性最低限度称阈值。在一定环境条件下，阈值代表发病所必须的、最少的致病基因的数量阈值是易患性变异的某一点

8、(位于正态分布曲线的右侧尾部)，超过此点的个体将患病。8/7/202225阈值将群体区分为不连续的两种性状：正常人和患者。故多基因遗传病为阈值相关疾病。8/7/2022264.易患性的估计个体的易患性,无法测量，只能根据子女的发病情况作粗略估计。群体的易患性,必须利用群体资料来估计。群体8/7/202227利用正态分布曲线平均值()与标准差()的关系,根据群体发病率进行推算。距离越近，群体发病率，易患性。:占总数的68.28%, 余31.72%, 右侧15.86%2:占总数的95.46%, 余4.54%, 右侧2.27% 3:占总数的99.73%, 余0.27%, 右侧0.135%群体易患性平

9、均值估计8/7/202228即根据群体患病率，反向推算阈值与均数之间的距离(标准差数)。 :右侧占15.86% 2:右侧占2.27% 。3:右侧占0.135% 。2.278/7/202229即根据调查得的该群体的患病率，反向推算阈值与均数之间的距离(标准差数)。距离越近,群体发病率, 群体易患性。8/7/2022301、遗传率(heritability, h2或H):也称遗传度或遗传力，指遗传因素(即致病基因)在决定该疾病中所起作用的大小，一般用百分率(%)表示。二、遗传率8/7/202231H=100%，表明疾病发生完全由遗传因素决定，与环境没有关系。H=0%，表明疾病发生完全由环境决定，与

10、遗传因素没有关系。H=7080%，遗传率高，说明遗传因素对该病的发生起重要作用。如唇腭裂。H=3040%，遗传率低，说明遗传因素对该病的发生作用不显著。如先心病。8/7/202232 2、遗传率的计算 有两种计算方法： 一级亲属发病率法同卵双生子法8/7/2022331. 一级亲属发病率法( Falconer公式)原理： 公式的建立依据是患者一级亲属的发病率与遗传率有关（呈直线回归关系）:亲属发病率越高，遗传率越大。 可通过调查患者亲属的发病率，进行回归分析，求遗传率。8/7/202234 Falconer列出的以患者一级亲属的发病率与遗传率的关系建立的方程为：b: 回归系数r: 亲属系数多基

11、因遗传病的遗传率与亲属系数成反比，与回归系数成正比。？8/7/202235 亲属系数(coefficient of relationship) ：有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。 概 念 8/7/202236一级亲属（first degree relatives） -父母、同胞、子女 二级亲属（Second degree relatives） -祖/外父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥、孙/外孙子女三级亲属(third degree relatives) -曾/外曾祖父母、曾/外曾孙子女、一级表亲 推算方法 8/7/202237一级亲属按分离定律，一对等位基因每传递一代，子代

12、可得到其中一个基因的概率为1/2。所以亲子之间的亲属系数为1/2。同胞之间的亲属系数也为1/2。1/2AaAaP1P2AaAa8/7/2022381/4二级亲属 1从1获得a的概率： 1/21/2=1/4 3从1获得a的概率：1/2 1与3从1同得a的概 率：1/41/2=1/8 同理，1与3从2同得a 的概率： 1/41/2=1/8 1与3从共同祖先得相同 基因a的概率:1/81/8 1/4AaAaP1P2AaAa8/7/2022391从1获得a的概率： 1/21/2=1/42从1获得a的概率： 1/4 1与2从1同得a的概率：1/41/4=1/16同理，1与2从2同得a的概率：1/41/4

13、=1/161与2从共同的祖先得相同的基因a的概率:1/161/16 1/8 1/8三级亲属AaAaP1P2AaAa8/7/202240 Falconer列出的患者一级亲属的发病率与遗传率的回归方程为：b: 回归系数r: 亲属系数8/7/202241 回归系数的计算公式为：Xg：群体易患性平均值与阈值间的标准差数，Xr ：患者一级亲属易患性平均值与阈值间的标准差数; ag: 群体易患性平均值与患者易患性平均值之间的标准差数。8/7/202242举例说明群体发病率已知群体发病率未知8/7/202243例1：先天性房间隔缺损的群体发病率为1/1000，100名先证者的家系调查，669名患者一级亲属中

14、有22人发病，发病率为3.3%，求h2。分析思路求b求XgXrag查表已知群体发病率8/7/202244已知：qg=0.1%； qr=3.3%查表: Falconer表根据群体发病率和患者一级亲属发病率，查Xg、 ag、 Xr qg=0.1%，查表得：Xg=3.090；ag=3.367 qr=3.3%，查表得：Xr=1.838；8/7/202245求h2 则： 代入公式求回归系数：即遗传率为74.4%。 8/7/202246可设对照组，调查对照组(control)一级亲属发病率，用下式计算： Pc (XcXr) acb=Xc: 对照组亲属易患性平均值与阈值间的标准差数；ac: 对照组亲属易患性

15、平均值与患者易患性平均值间的标准差数；Pc: 对照组亲属不发病率。未知群体发病率8/7/202247江苏启东肝癌调查，肝癌患者6591名一级亲属中有359人发病，发病率为5.45%(qr)，正常对照组的5227名一级亲属中有肝癌患者54人，发病率为1.03%(qc)。求h2。 举 例 分析思路求bPc(XcXr) acb=求XcXrac 查表 8/7/202248已知 患者一级亲属发病率qr=5.45% 对照组一级亲属发病率qc=1.03% Pc=1qc=10.0103=0.9897；(公式中用Pc) 查表：查Falconer表得：Xc= 2.315；ac=2.655； qr=5.45%，查F

16、alconer表得：Xr= 1.6078/7/202249代入公式求回归系数：求h2 即肝癌发生的遗传率为55.3%。Pc(XcXr) ac0.9897(2.3151.607) 2.655b=0.2654br0.2654 1/2h2=0.5538/7/2022502. 双生子法(Holgiger公式) 公式原理: 疾病的h2越高，一卵双生子的患病一致率与二卵双生子的患病一致率差距越大。CMZ: 一卵双生子同患病率CDZ: 二卵双生子同患病率8/7/202251躁狂抑郁性精神病的调查：15对一卵双生子中同患病的有10对，同病率为67%；40对二卵双生子同患病的有2对，同病率为5%；计算h2。代入

17、公式： 即躁狂抑郁性精神病的h2 为65%。 举 例 8/7/202252两种方法的比较Falconer 公式 Holgiger 公式公式复杂但调查容易公式简单但调查难8/7/2022533应用遗传率的注意事项 遗传率由特定环境中特定人群的发病率估算所得，不宜外推到其他群体。 遗传率是群体统计量，不适宜用到个体。8/7/202254（1）发病率大多超过1/1000（2）发病有家族聚集倾向，系谱分析不符合单基因遗传病，大约有1%10%。（3）发病有种族差异。（4）近亲婚配，子女发病风险增高， q，则a；p u q，则A；当群体平衡时：p=q(1-q)=q8/7/2022115仅有突变发生时，群体

18、平衡时的基因频率仅由突变率u和v决定。例如西欧白种人PTC尝味能力T、t 基因u为6010-6，v为4010-6，求群体平衡时t的频率。8/7/2022116必须已知突变率u和v！Aa突变率u突变率基因突变是有害的？自然选择8/7/2022117选择的概念选择对常染色体显性基因的作用选择对常染色体隐性基因的作用选择对X连锁隐性基因的作用选择对X连锁显性基因的作用选择与平衡多态选择 8/7/2022118只有选择，没有其他影响因素。选择8/7/2022119Selection：适者生存，不适者被淘汰。选择的含义取决于个体对环境的适应能力适合度8/7/2022120Fitness：某一基因型个体在

19、同一环境条件下生存并将其基因传给下一代的能力。适合度无具体指标生活力繁殖力相对生育率8/7/2022121相对生育率relative fertility ( f )：某一基因型个体与正常个体相比能够存活并留下子裔的相对能力某基因型的生育率正常基因型生育率8/7/2022122例：比较软骨发育不全性侏儒的相对生育率。 Characteristic (AD) ：normal- to large-sized head, shortened arms and legs (especially the upper arm and thigh), a normal-sized trunk, and wad

20、dling gait. achondroplastic dwarfism8/7/2022123丹麦108名软骨发育不全性侏儒共生育27个孩子。其457名正常同胞共生育582个孩子。该108名软骨发育不全性侏儒的相对生育率：f = 0.196？存留的？被选择掉的？271085824578/7/2022124选择系数selective coefficient，s：指在选择的作用下适合度降低的程度，或反映某一基因型在群体中不利于生存的程度。s1f上例的选择系数是： s1f10.19610.20.88/7/2022125自然选择对群体遗传结构的影响?ADARXR XD有利的基因频率不利的基因频率8/7

21、/2022126A：致病基因，频率为pa：正常基因，频率为qs：选择系数选择对3种基因型的作用一样吗？AA，Aa基因型要受到选择，aa基因型不受影响！1、选择对显性基因(AD)的作用8/7/2022127A：致病基因，频率为pa：正常基因，频率为qs：选择系数每一代被选择淘汰的基因频率？sp?8/7/2022128选择淘汰被选择的基因型选择前的基因型频率选择淘汰的基因型频率被选择的基因型个体带走的致病基因比例被选择淘汰的基因频率Aa2pq2pqs1/22pqs1/2=spqAA8/7/2022129选择的结果为什么有害基因没有消失呢？若无新的突变产生，显性有害基因终有一天会从群体中消失。每选择

22、1代，A致病基因的频率就减少sp。8/7/2022130选择使有害基因频率降低，但在群体遗传平衡时，基因频率不变。选择与突变保持动态平衡，即淘汰的显性基因由新突变的基因补充。原 因显性基因突变率选择淘汰的基因频率8/7/2022131显性基因突变率选择淘汰的基因频率sp=sp选择系数已知条件显性基因A的频率？8/7/2022132(1)先确定被淘汰的基因型频率。被淘汰的基因型频率即患者频率(发病率X)，因为AD遗传病患者多为杂合子，即X2pq；由于p很低，q1，故2pq= X 2pP值的计算方法8/7/2022133(2)确定基因频率 ：根据 X2p， p= X(3)确定选择系数s (或确定相

23、对生育率f)。 s1f (4)求突变率 =sX8/7/2022134 丹麦哥本哈根调查94075个新生儿中有10人患软骨发育不全性侏儒症， s0.8，求突变率。练习分析思路v=sp求pp= X求XX=10/940758/7/2022135 1094075=1.036 10-4X=pX 1.06310-4sp0.8 1.06310-4 4.2510-58/7/2022136A：正常基因，频率为pa：致病基因，频率为qs：选择系数选择对3种基因型的作用一样吗？aa 基因型要受到选择， AA，Aa基因型不受影响！2、选择对隐性基因(AR)的作用8/7/2022137A：正常基因，频率为pa：致病基因

24、，频率为qs：选择系数每一代被淘汰的基因频率？sq2?8/7/2022138选择淘汰被选择的基因型选择前的基因型频率选择淘汰的基因型频率被选择的基因型个体带走的致病基因比例被选择淘汰的基因频率aaq2q2s2/2sq28/7/2022139选择的结果为什么有害基因没有消失呢？若无新的突变产生，显性有害基因终有一天会从群体中消失。每选择1代，a致病基因的频率就减少sq2。8/7/2022140隐性基因突变率选择淘汰的基因频率usq2u =sq28/7/2022141(1) 先确定被淘汰的基因型频率。 基因型频率即发病率q2(2) 确定选择系数s(或f)。s1f(3) 求突变率u。 usq2。计算

25、方法8/7/2022142苯丙酮尿症(AR)发病率为6.010-5，已知该病的选择系数为0.85，求突变率。 u = sq2=0.856.010-5 =5.110-5Exercise8/7/2022143选择X连锁隐性基因A：正常基因，频率为pa：致病基因，频率为qs：选择系数被选择基因型为XaY 和 XaXa。3、选择对X连锁隐性基因的作用8/7/2022144选择淘汰被选择的基因型选择前的基因型频率选择淘汰的基因型频率被选择的基因型个体带走的致病基因比例被选择淘汰的基因频率XaYqqs1/31/3 sqXaXa8/7/2022145u = sq13已知条件男性发病率8/7/2022146血

26、友病A的遗传方式为XR，几乎患者都是男性。男性的发病率为8.010-5 ，选择系数s=0.75。求突变率u 。 u =1/3sq=1/38.010-50.75=2.0 10-5 Exercise8/7/2022147A：致病基因，频率为pa：正常基因，频率为qs：选择系数XAXA、XAXa、XAY基因型要受到选择！选择对5种基因型的作用一样吗？4、选择对X连锁显性基因的作用8/7/2022148选择淘汰被选择的基因型选择前的基因型频率选择淘汰的基因型频率被选择的基因型个体带走的致病基因比例被选择淘汰的基因频率XAYpps1/31/3 spXAXaXAXA2pq2pqs1/32/3 spq8/7

27、/20221498/7/2022150多态性(polymorphism) ：群体中同一基因座位上有两个以上的等位基因同时存在，其中频率最低的基因（0.01）频率也远远高于突变率。ABO血型MN血型平衡选择发 生 机 制5、选择与平衡多态性8/7/2022151平衡选择现象突变基因频率极低，若再受选择作用，则无法构成群体多态。突变基因选择优势杂合子超显性(overdominance)：即杂合子的适合度高于纯合子。杂合体的选择优势补偿纯合子淘汰的突变基因，导致群体中出现多态现象结果8/7/2022152HbS杂合子(Aa)对恶性疟原虫的抵抗力比AA、aa强。该地区的致病基因(s)频率可达20%，远

28、远高于一般致病基因突变率，构成多态现象。超显性现象举例结果8/7/2022153中性突变突变有害突变中性突变有利突变白化病ABO血型小麦抗倒伏减少增加不受选择8/7/2022154第三节 近 婚 系 数近亲婚配近婚系数的计算方法近亲婚配的危害8/7/2022155consanguineous marriage：指34代以内，有共同祖先的人之间的婚配。近 亲 婚 配表(堂)亲结婚隔代表(堂)亲结婚隔山表(堂)亲结婚重(从)表(堂)亲结婚8/7/2022156近婚系数的定义 inbreeding coefficient (F): 指近婚后代在某一位点获得同一祖先同一基因纯合的概率。亲缘系数：指有共

29、同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。区别一个个体的概率计算两人之间的概率计算8/7/2022157近婚系数的计算常染色体基因近婚系数X连锁基因近婚系数8/7/2022158常染色体基因近婚系数 兄妹表兄妹重(从)表兄妹其他8/7/2022159兄妹常染色体基因近 婚 系 数B1A1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4 1/21/2P1 B1 SP1 B2 SA1A11/21/2124A2A2A3A3A4A412412414F48/7/20221601264表兄妹常染色体基因近婚系数A1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4 1/21/21/2P1 B1 C1 SP1

30、B2 C2 SA1A11/21/21/2126A2A2A3A3A4A4126116F48/7/2022161隔代表亲常染色体基因近婚系数A1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4A1A1P1 B2 S1/21/2125 1/21/21/2P1 B1 C1 SA2A2A3A3A4A4125125418F48/7/2022162兄妹非隔代时，n = 2世代数(从共同祖先到S的世代数)F8/7/2022163表兄妹重表兄妹8/7/2022164隔代表亲隔代时，n = 代1世代数(从祖先经过亲代1到S的世代数) + 代2世代数(从祖先经过亲代2到S的世代数)8/7/2022165A1A1A2A2

31、隔山表亲婚配常染色体基因近婚系数A1A2A1A1126 1/21/21/2P2 B1 C1 SP2 B2 C2 S1/21/21/2A2A2126126132F28/7/2022166隔山表亲非隔代时，n=2世代数(从共同祖先到S的世代数)8/7/2022167隔山隔代表亲隔代时，n = 代1世代数 (从祖先经过亲代1到S的世代数) + 代2世代数 (从祖先经过亲代2到S的世代数)8/7/2022168常染色体基因近婚系数计算公式或非隔代时，n=2世代数(从共同祖先到S的世代数)隔代时，n=代1世代数 (从祖先经过亲代1到S的世代数) + 代2世代数 (从祖先经过亲代2到S的世代数)非隔山时用

32、隔山时用8/7/2022169男性是半合子，无法纯合，所以近亲婚配对儿子无影响，只计算女儿的F值。男性X染色体传递给女儿的概率为1，给儿子的概率为0，女性将X染色体传递给女儿和儿子的概率均为1/2。注意X连锁基因的近婚系数8/7/2022170姨表兄妹舅表兄妹姑表兄妹堂表兄妹如何区分这四种表兄妹呢？站在男性表亲的角度去看二者的关系表兄妹的种类8/7/2022171姨表兄妹X连锁基因的近婚系数X1YX2X3X1X1X2X2X3X3P1 B1 C1 SP1 B2 C2 SX1X1 11/21/2123X2X21251/21/2 1P2 B1 C1 SP2 B2 C2 S1/21/21/2 11/2

33、 18/7/2022172X3X31251/21/21P2 B1 C1 SP2 B2 C2 S1/21/21/2X1YX2X3X1X1X2X2X3X3F1231251253168/7/2022173舅表兄妹 X连锁基因的近婚系数X1YX2X3X1X1X2X2X3X3X2X21241/21/21P2 B1 C1 SP2 B2 C2 S1/211/2X3X3124F124124=1/88/7/2022174姑表兄妹X连锁基因的近婚系数X1YX2X3X1X1X2X2X3X3F08/7/2022175堂表兄妹X连锁基因的近婚系数X1YX2X3X1X1X2X2X3X3F08/7/2022176因此仅就X连锁基因看:姨表兄妹的近婚系数(3/16)大于舅表兄妹的近婚