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1、新版GMP新理念及无菌药品相关技术上海市食品药品监视管理局认证审评中心-张华整理:klcfilter KLC. 新版GMP新理念引见中国GMP的历史1中国现行GMP引见2中国GMP与国外GMP的差距3中国GMP修订的思绪和进展4新版GMP新理念引见5.19981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门公布的GMP卫生部公布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监视管理局再次修订了GMP1. 中国GMP的历史.2、中国现行GMP引见98版GMP框架GMP通那么GMP通那么附录总那么附录总那么非无菌药品非无菌药品

2、无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体.3、中国GMP与国外GMP的差距中外GMP篇幅比较通 则中文字数无菌药品小计WHO GMP2.6 万 1.3 万3.9万EU GMP1.77万 1.3 万3.1万FDA CGMP1.99万 7 万9 万 中国GMP0.74万 0.15万1 万上述表中数据足以阐明，我国GMP在管理各个方面的要求论述不够详细，软件缺乏，显而易见.3、中国GMP与国外GMP的差距与药品注册和上市后监管联络不严密过于原那么缺乏系统性要求对于如何确保药品消费继续稳定思索缺乏对于国际GMP的了解不够无菌药品消

3、费厂房的干净度要求偏低98版GMP缺乏之处.3、中国GMP与国外GMP的差距无菌药品消费厂房的干净度要求偏低我国与WHO或欧美存在级别上的差别国际上要求动态规范，而我国实施静态规范欧美新规范要求对层流操作台的微粒进展延续监控；灌装间采用全层流或隔离操作箱我国用B级作为单向流/层流的规范98GMP还不如WHO 92规范.4、中国GMP修订的思绪和进展美国FDA在华设立办事处提示我们，药品监管的国际化已然成为我国药品监管的现实需求与现实存在，满足于自我认可的封锁式监管已落后于时代要求近些年来药害事件接连的发生和药品消费平安隐患都暴显露了我国现行药品GMP已不能有效保证药品消费的质量 GMP修订的必

4、要性我国药品消费平安现状1.4、中国GMP修订的思绪和进展2随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术规范也必然会日趋全球一致，药品GMP也不例外4提升GMP规范有助于提升我国制药行业的消费和质量管理程度，是改动我国制药行业落后容颜的一个切入点，有助于推进我国医药行业更快开展和长久开展3参与国际药品监管组织也需求我们提升GMP规范GMP修订的必要性.4、中国GMP修订的思绪和进展(1)邵明立局长:把建立最严厉的质量平安规范和法规制度，作为深化食品药品平安整治的根底性、战略性工程(2)力求贯彻科学监管理念(3)留意把握 在科学性上反映当代的药品消费科学技术程度和监管 阅历 在可行性上掌握企业可

5、以执行，监管有据可依 在先进性上有助于药品的平安有效和质量可控 在系统性上表达内容相辅，完好严密 在经济上思索投资可以在药质量量和平安方面获得收益GMP修订的指点思想.4、中国GMP修订的思绪和进展尽量到达国际规范满足我国药品消费质量管理的现实需求顺应国家药品开展战略提升药品消费企业的国际竞争力确保公众用药平安构造严谨责权清楚概念定义明晰言语平实易懂注重科学性强调指点性 GMP修订的原那么.4、中国GMP修订的思绪和进展自创国际监管阅历大量援用和自创了国际上的先进监管阅历，由于它们是许多国家和地域药品监管阅历教训的结晶，也是人类的共同财富，我们该当汲取和分享 汲取药害事件的教训制定出针对我国国

6、情的条款要求 注重科学性 明确药品消费企业可以采用经过验证的替代方法，到达不低于本规范规定的质量保证程度既到达鼓励技术提高，又明确了方法多样性的认可条件，力求防止教条机械，表达了科学开展观的理念GMP修订采取的详细措施.4、中国GMP修订的思绪和进展注重法规的协调匹配如GMP与、药典、血浆检疫期管理规定等的协调匹配 吸纳国际规范原那么是确保药品消费平安国际先进GMP规范中，凡不采用将危及药品消费平安的，就予以采用，否那么，就依国情决议能否采用或采用时加以变通GMP修订采取的详细措施.4、中国GMP修订的思绪和进展2005年国内外GMP规范对比调研回想了我国实施GMP的情况详细论述了世界主要国家

7、和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指点思想、参照体系、GMP的框架和详细内容提出了建议 GMP修订的预备.4、中国GMP修订的思绪和进展日本欧盟美国FDAWHO参照体系的选择自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致法规体系与我国不同仿效欧盟与我国类似.4、中国GMP修订的思绪和进展GMP根本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体计算机系统原辅料和包装资料的取样确认与验证参数放行药用辅料拟定的新版GMP框架.4、中国GMP修订的思绪和进展GMP根本要求五个附录无菌药品生物制品 中药制剂 原料药血液制品新增修订重点GMP根本要求、无菌

8、药品附录 三个附录不修订中药饮片 放射性药品 医用气体主要修订内容.123454、中国GMP修订的思绪和进展强调了指点性、可操作性和可检查性强调了执行GMP的根底是老实守信强调了药品消费与药品注册及上市后监管的联络重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的缺乏强化了文件管理，增大了违规难度新版GMP主要特点.6789104、中国GMP修订的思绪和进展承继了98版GMP ，吸纳了当前监管阅历突出了GMP把握的根本原那么，注重科学评价复杂多变的情况吸纳了国际GMP先进规范，同时兼顾国情引入或明确了一些概念添加了术语一章，去掉了附那么一章新版GMP主要特点.4、中国GMP修订的思绪和进展既表达了我国药

9、品消费特征与监管特征，也到达了目前国际水准 在高度上与国际通行的GMP水准相当 大致相当于WHO和欧盟GMP规范 在广度上满足了当前我国监管需求 可以反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、 中药制剂、原料药等药品的消费质量管理程度新版GMP的技术水准评价.4、中国GMP修订的思绪和进展12345新版GMP的影响评价可以满足药品消费平安的现实需求可以满足药品出口国际认可的需求有利于参与PIC/S等国际组织无菌药品消费涉及硬件改造 非无菌药品消费根本不涉及硬件改造.4、中国GMP修订的思绪和进展新版GMP修订进展情况2006.92021.9.232021.12.72021.?正式启动正式公布第二

10、次征求意见第一次征求意见.5、新版GMP新理念引见实施GMP的目的质量管理体系质量风险管理继续稳定继续改良与无菌药品相关的新要求实施GMP应基于科学和风险.5、新版GMP新理念引见实施GMP的目的确坚继续稳定地消费出合格的药品适用于预定用途符合注册同意要求和质量规范最大限制减少药品消费过程中的风险 污染交叉污染混淆和过失.5、新版GMP新理念引见质量管理体系质量责任明确详细企业担任人消费管理担任人质量管理担任人质量授权人质量管理的要求全面细与注册要求、药典、上市后监管要求的联络严密将平安性、有效性和质量可控的监管要求贯彻一直.5、新版GMP新理念引见质量风险管理定义 在整个产品生命周期内，对药

11、质量量风险评价、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原那么应根据科学知识对质量风险进展评价，评价应与最终维护患者的目的相关联质量风险管理过程的深化程度、方式和文件，应与风险的级别相顺应.5、新版GMP新理念引见质量风险管理质量风险管理适用的范围可运用于药质量量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发消费销售现场检查和资料提交/审核过程包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的运用.能够性高中低风险严重性风险=能够性 x 严重性5、新版GMP新理念引见风险要素.风险及可检测性的相关性风险= 能够性 X 严重性R=P X S低可检测性高风险高可检测性低

12、风险5、新版GMP新理念引见.5、新版GMP新理念引见启动质量风险管理程序 风险识别 风险分析 风险评价 风险减小 风险接受质量风险过程结果/输出 审核事件风险沟通风险管理工具 风险评价 风险控制 风险审核 不可接受典型质量风险管理程序图.5、新版GMP新理念引见 开发 消费 发运 患者好的风险管理能确保产品的高质量识别 并 控制 潜在的质量问题 风险评价风险控制经过:质量风险管理.5、新版GMP新理念引见质量风险管理风险管理的方法根本风险管理简易方法流程图，检查表等失败方式和影响分析FMEA：Failure Mode Effects Analysis失败方式、影响及危害性分析FMECA：Fa

13、ilure Mode, Effects and Criticality Analysis缺点树形图分析FTA：Fault Tree Analysis危害分析和关键控制点HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points危害的可操作性分析HAZOP：Hazard Operability Analysis根底危害分析PHA：Preliminary Hazard Analysis风险排序和过滤辅助统计工具.5、新版GMP新理念引见质量风险管理风险管理的方法根本的简化风险管理法流程图核对表绘制工艺图因果分析图又称鱼骨图.5、新版GMP新理念引见质量风险管

14、理风险管理的方法失败方式和影响分析评价工艺能够的失败方式及其对结果和/或产品性能能够的影响总结主要的失败方式导致这类失效的要素失败能够的影响一旦确定了失败的方式，就可以用降低风险来消除、降低或控制潜在的失败FMEA方式依赖于对产品和工艺的了解.5、新版GMP新理念引见质量风险管理风险管理的方法失败方式和影响分析能够的运用领域可以用FMEA将风险按优先次序进展排序，并用它监视风险控制活动的有效性FMEA可用于设备和设备，也可用于分析消费操作及其对产品和工艺的影响 - 能识别系统中的薄弱环节/操作 - FMEA的输出/结果可作一个根底，指点设计、进一步分 析或资源的调配.5、新版GMP新理念引见继

15、续稳定目的是确保产质量量继续稳定涉及的方面物料及其及消费商产品处方和工艺消费设备操作规程检验方法确定能否继续稳定的手段继续坚持验证形状继续稳定性调查产质量量回想分析趋势分析对变卦、偏向、超标结果的处置.5、新版GMP新理念引见确保产质量量与一致性的控制总战略产质量量与一致性质量规范研发过程中确定产品完好特性实施GMP适宜的厂房、阅历证的消费工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性调查等参考ICH Q6A.5、新版GMP新理念引见偏向处置偏向的定义不符合指定的要求指定的要求包括规范操作规程工艺规程检验操作规程确认和验证方案稳定性调查方案等.5、新版GMP新理念引见偏向处置常见方法根据质量风险分

16、类管理细微偏向艰苦偏向进展必要的调查找到根本缘由采取整改措施采取预防措施.5、新版GMP新理念引见偏向处置偏向处置的流程.5、新版GMP新理念引见超标结果处置调查仪器试液、对照品和规范品检验方法操作环境人员的操作取样.5、新版GMP新理念引见继续改良自检产质量量回想分析纠正措施和预防措施企业应建立纠正措施和预防措施系统，对赞扬、召回、偏向、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进展调查并采取纠正和预防措施调查的深度和方式应与风险的级别相顺应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的了解，改良产品和工艺.5、新版GMP新理念引见与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的根本原那么干净度级

17、别的规范无菌药品的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌消费操作培育基模拟灌装灭菌方法.5、新版GMP新理念引见与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的根本原那么为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的消费应有各种特殊要求这在很大程度上取决于消费人员的技艺、所接受的培训及其任务态度质量保证极为重要，无菌药品的消费必需严厉按照精心制定并阅历证的方法及规程进展产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何方式的最终操作或废品检验.5、新版GMP新理念引见WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5B

18、BCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD干净度级别的规范.5、新版GMP新理念引见干净度级别的规范新版GMPA级区高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或衔接操作的区域。通常用单向流操作台罩来维护该区的环境形状。单向流系统在其任务区必需均匀送风，风速为0.36-0.54m/s指点值。应有数据证明单向流的形状必需验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可运用较低的风速。B级区指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C、D级区指消费无菌药品过程中重要程度较低的干净操作区。.5、新版GMP新理念引见级别静态动态空气尘粒最大允许数/

19、立方米 0.5m 5m 0.5m 5mA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定干净度级别的规范新版GMP各级别空气悬浮粒子的规范.5、新版GMP新理念引见干净度级别的规范新版GMP级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050干净区微生物监测的动态规范.5、新版GMP新理念引见MERCK MAS-100Millipore 浮游菌采样仪.5、新版GMP新理念引见与

20、无菌药品相关的新要求无菌药品的厂房、设备设计最终目的是批次中的每个产品都没有活的微生物人是最大的污染源无菌操作过程中任何干涉或中断都能够添加污染的风险，用于无菌消费设备的设计应限制人员对无菌过程干涉的次数和复杂程度通常采用以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全分开操作环境上述方法结合运用无菌药品各项消费操作所对应的环境干净度等级应产品特性、工艺和设备综合思索后合理选择.5、新版GMP新理念引见C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和

21、器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗最终灭菌产品的消费操作例如新版GMP.5、新版GMP新理念引见非最终灭菌产品的消费操作例如新版GMPB级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药

22、液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌. 关键操作区气流方向例如MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级5、新版GMP新理念引见.5、新版GMP新理念引见MMSCIP灭菌直接包材接触部0.4520% m/sGradeAGradeB关键点操作者不能进入GradeA区域。 关键操作区气流方向例如.5、新版GMP新理念引见消费用隔离器.5、新版GMP新理念引见消费用隔离器.5、新版GMP新理念引见消费用隔离器.5、新版GMP新理念引见与无菌药品相关的新要求环境监测思索以下方面干净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评价合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好了解强调产品存在风险的区域.5、新版GMP新理念引见与无菌药品相关的新要求无菌操作更衣无菌消费操作当无菌操作正在进展时，应特别留意减少干净区