药物代谢动力学的跨膜运输和特点

1、药物代谢动力学的跨膜运输和特点 Pharmacokinetics BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物第一节 药物分子的跨膜转运概念：药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，称药物的跨膜转运（transport) 。 膜毛细血管壁屏障亚细胞膜细胞膜药物转运方式非载体转运载体转运 （一）非载体转运（被动转运） 概念：药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。

2、 特点：不需载体、不能逆差转运、不耗能、无 饱和性和竞争性抑制现象。 类型：滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。滤过: 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。简单扩散（simple diffusion)药物依照脂溶性通过细胞膜，又称脂溶扩散、被动扩散，是药物转运的一种最常见、最重要的形式。简单扩散顺差转运不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性影响因素：解离度、脂溶性、浓度差分型：解离型(离子型)和非解离型(分子型) 解离型药物极性高，脂溶性小，难扩散； 非解离型药物极性低，脂溶性大，易扩散。绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为

3、例说明（H-H方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时： A- =HA 弱碱性药物则相似 10pKa -pH = 即 例：丙磺舒（弱酸），在的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？ 胃液中：10 3.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中：10 3.4 = = 10 4 = 10000/1A-HA非解离型解离型解离型非解离型BH+ B pKa：是指弱酸或弱碱性药物在50%解

4、离时溶液的pH值。HA A- HA A- 简单扩散的规律 1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。 pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。 3.当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧浓度大于较碱侧。如细胞外液（）较细胞内液（）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。（二）载体转运1.主动转运（active transport) 又称逆流转运 特点： 逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜； 需载体：细胞膜为转运提供载体； 消耗能量； 具有饱和

5、性、竞争性。主动转运逆差转运消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性易化扩散顺差转运不消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性第二节 药物的体内过程 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）一、吸收(Absorption) 概念：药物自用药部位进入血液循环的过程。 影响药物吸收的因素：（一） 药物因素 药物的解离度和脂溶性； 药物的剂型； 药物的辅料、生产工艺等。一、吸收(Absorption)（二） 机体因素 1、胃排空与肠蠕动 最常用的给药途径； 吸收部位主要在小肠； 停留时间长，吸收面积大； 毛细血管壁孔

6、道大，血流丰富； pH58，对药物解离影响小。 药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环。 某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称首过消除（first pass elimination）。作用部位肠壁门静脉肝脏2、首过消除代谢代谢粪作用部位 检测部位肠壁门静脉首过消除(First pass elimination)舌下用药：吸收面积小，但可避免或减少首过消除。3、血流量 肺泡表面积大（200m2)、血流量大、流动速度快。 气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。 胃肠道淤血、水肿时药物吸收量明显减少 The relationsh

7、ip between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes of drugs administration二、分布（distribution）概念：药物从血液到达机体各部位和组织的过程。影响因素： 1.器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大，药物分布速率快；脂肪、结缔组织等分布速率慢。2.血浆蛋白的结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合，呈动态平衡。 血浆蛋白结合率：治疗

8、量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。2、血浆蛋白的结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物与1-酸性糖蛋白或脂蛋白结合，结合是可逆的，结合型与游离型动态平衡。 结合型药物特点：不能通过生物膜、药效降低、不能经过肝肾代谢，半衰期延长。老年人、肝肾功能不良患者、孕妇使用血浆蛋白结合率较高药物时应注意。华法林(抗凝血药)： 结合99% 游离1%华法林保泰松: 结合98% 游离2%，致出血3、组织细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。4、体内屏障 （1） 血-脑屏障 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外

9、表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。Blood-brain barrier limits drug access to brain （2） 胎盘屏障 通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。 （3） 血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药5、P-糖蛋白：是位于某些细胞膜表面的一组蛋白质，使进入到细胞内的药物排出到细胞外，再次回到血液循环，发挥外排泵的作用。如长春新碱被中枢神经系统P-糖蛋白主动外排作用等。三、代谢（metabolism） 概念：药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或生物转

10、化（biotransformation ）。 目的：将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。 作用：通常使药物失效，但少数反而活化，形式多样。部位：主要在肝进行。步骤： 相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。 代谢酶系：代谢酶专一性酶非专一性酶（肝药酶）细胞色素P450，CYP含黄素单氧化酶，FMO环氧化物水解酶，EH结合酶系，CE机制：单加氧作用：增加药物极性，降低毒性，自身防御药物代谢酶的诱导与抑制： 药酶诱导剂：

11、是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。影响药物代谢的因素：遗传、药物互相作用、其他四、排泄（excretion）概念：血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程途径： （一）肾脏排泄：肾脏是主要的排泄器官 肾小球滤过；肾小管分泌；肾小管重吸收： 脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增加尿量可减少药物重吸收，因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。 （二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸

12、结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)。意义：延长药物作用时间 （三）其他途径的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。 其他：肺、唾液、汗腺、泪液等。40 Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄 和 肝肠循环Bile duct第二节药代动力学数学基础 房室模型Compartent model 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室； 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关； 转运速

13、率相同的部位均视为同一房室； 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。开放性一室模型CtlgCt*体内D0ke开放性二室模型Blgct消除项分布项A外周室中央室D0k21k10k12外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型速率类型 药物浓度在体内随时间变化，可用下列基本通式表达： dC/dt = k CnFirst-order elimination kinetics n = 1 dC/dt = - keC t1/2 = zero-order elimination kinetics n = 0 dC/dt = - ke t1/2 = ke0k0一、

14、一级消除动力学 是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其方程式为； =ke C 将上式积分得 Ct = C0 e-ke t e(自然对数的底)换算成常用对数 lgCt = lgC0 - t t = lg dCdtkeC0Ctke 消除速率常数（ke） ： 表示体内药量瞬时消除的百分率，用h-1或min-1表示，不表示单位时间内消除的实际药量。如ke0.1 h-1，表示体内剩余药量中每小时有10被消除 。因为药量是不断地从体内消除，体内剩余药量时刻变化着，故单位时间内实际消除的药量随时间递减。 t = lg 当Ct =1/2C0 时 ，t = t1/2 则： t1/2 = lg

15、 2 = 0.301 所以 t1/2 =C0Ctkeke2.303ke2.303ke 大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。特点：1.每一药物都有特定的ke （恒比消除）；2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂 量）的t1/2；3.一次给药，经过46个t1/2 后，认为药物从体内基本清除；4.规则重复给药，经过46个t1/2 后，血药浓度达到稳态浓度（Css）。药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比t1/2 倍数 体内剩余分数 体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.5

16、6 7 1/128 0.78二、零级消除动力学是指血浆药物按恒定的速率（量）进行消除。多数情况下是药量过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为： dC/dt = - k C0 = - k0 积分得t = C0 - k0 t ， t = 当：Ct = 1/2 C0 时 t = t1/2 t1/2 = C0Ctk0C0k0药物一级消除动力学过程 t1/2 血药浓度（mg/L） 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78药物零级消除动力学过程 时间(h) 血药浓度(mg/L) 时间(h) 血药浓度(mg/L) 0 100 7 30 1 90

17、7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40消除 5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h零级消除动力学的特点1. 血浆药物按恒定的速度（量）进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关；2. t1/2不恒定（依赖剂量的t1/2=C0/2K0）；3. 停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。4. 重复给药，血浆药物浓度超比例地增加，非常容易引起蓄积中毒。米-曼速率过程 药物在体内转运速率受载体限制，或降解速率受酶活力限制，通常在高浓度是零级速率过程，在低浓度是一级速率过程。 特点：自学三、药代动力学基本

18、参数（一）速率常数Ke：一级消除速率常数K12：中央室到周边室速率常数K21：周边室到中央室速率常数K0：零级速率常数 （二）消除半衰期（half life，t1/2）生物半衰期、血浆半衰期、消除半衰期 血浆药物浓度下降一半（50）所需要的时间。药物消除半衰期的意义： 1. 反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢； 2. 预测连续用药达到Css的时间； 3. 预测停药后药物的消除时间； 4. 确定合适的给药间隔时间。 按一级消除动力学消除的药物，经过5个t1/2，体内药物基本消除。 固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过5个t1/2基本可达Css三、表观分布容积（Vd）体内药物分布达到

19、平衡时，药物以相同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（X）与血浆药物浓度（C）之比。 Vd = 单位：L或L/kg如：A药：体内药量600g，血药浓度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B药：体内药量600g ，血药浓度120g/L， Vd = 600/120 = 5L 意义：1. 表明药物在体内的分布状况； 2. 计算产生预期药物浓度（C）所需的给药剂量 。 3.估算血容量和体液量X（mg）C0（mg/L） 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46L四、一次给药的药时曲线下面积药-时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。药峰浓度（Cmax

20、）：药物在体内吸收达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。曲线下面积（AUC）：代表被吸收的总药量。 tCmaxTmax血药浓度(mg/L)药-时曲线 时间代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相五、清除率（clearance，CL） CL=Ke.Vd= t1/2= ke = 所以 CL = keVd 单位：ml h-1 静脉给药时：CL=X0/AUC 总清除率 Cls = Cl肝 Cl肾 Cl其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。六、生物利用度（ bioava

21、ilability) 给药后能被吸收进入体循环内药物的百分率及速度，称生物利用度。 即：F = A/D 100% A：进入体循环的药量； D：用药总量。 绝对生物利用度：同一制剂，不同给药途径的AUC比较 ； F 100% 相对生物利用度：同一给药途径，不同制剂的AUC比较。 F 100%AUC血管外给药 AUC血管内给药 AUCtestAUCstandardMTCMEC七、多次给药的稳态血浆浓度（非血管给药）多次给药的时-量曲线（：峰浓度；：谷浓度二、多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）Ct MTC MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2稳态血浆浓度（Css） 规则重复给药，经过一定时间（45个t1/2）后吸收量与消除量基本达到平衡时的药物浓度称稳态浓度或坪值。此时的血浆药物浓度的极限值（Cssmax）为2Cmax。 分次给药血药浓度则上下波动；恒速静脉滴注时血药浓度可以平稳地到达Cs