胆道系统肿瘤的化疗及靶向治疗

1、胆道系统肿瘤的化疗及靶向治疗安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科顾康生 主任医师概述胆囊癌胆管癌 发生于肝外胆管(含左右 肝管主干至胆总管下端) 恶性肿瘤的总称。 不包括肝内胆管癌、肝脏 胆管细胞癌、胆囊癌、 乏特壶腹癌。概述占消化道肿瘤第5位。发病率：国外 10万人 我国男性：万人万人 女性：万人万人 各地的发病率差异很大，在智利女性中，胆囊癌是癌症死亡的首要因素。其它发病率较高的群体包括东北欧，以色列，日本，美国印第安人以及墨西哥-美洲人。女性的风险高于男性，是其2至6倍。胆囊癌的发病高峰为60岁以后。病因胆结石病史，75至98的胆囊癌患者曾经有胆石症； 而1%的胆石症患者发展为胆囊癌潜伏期长

2、达20年以上；胆 石直径超过1cm更易发生胆囊癌。沙门氏菌，麝猫后睾吸虫或华支睾吸虫慢性感染。慢性胆囊炎、胆囊息肉：病因胆囊乳头状腺瘤和非乳头状腺瘤常常包含原位癌，而恶性转化罕见。 胆囊钙化 (瓷样胆囊)：胆囊壁的钙化可增加发生胆囊癌的风险10%60%。 先天性胆管囊状扩张症，癌变率达15。吸烟。 尽管已知许多危险因素，很多胆道肿瘤患者没有确切的危险因子。生物学行为本病病因复杂，症状不典型，诊断时通常已经处于晚期。 各种检查手段的价值：超声：98%患者都有异常，但诊断率仅20%。CT：可以诊断50%患者。MIR：价值在于分辨胆囊肿瘤与邻近肝脏及有无门静脉侵犯。PTHC（经皮肝穿胆囊造影）：80

3、%患者都有异常，诊断率40%。ERCP：75%患者都有异常，诊断率25%。生物学行为胆囊癌易侵犯周边脏器，其中肝60% ，胃、十二指肠55%，区域淋巴结35%，腹膜25%，远处器官30%。1030的患者可能进行手术，只有根治性或扩大胆囊切除术有治愈可能，肿瘤减灭术对本病没有作用。总的中位生存期6m。术后1、3、5年生存率27%、19%、13%。生物学行为分期是最重要的预后因素：5年生存率分别是：I期65100%；II期30%；III期15%；IV期0%。肿瘤细胞的分化程度和黄疸的存在与预后相关。我国胆道恶性肿瘤平均死亡率为万，位居全部恶性肿瘤第19位,消化道恶性肿瘤第6位。 治 疗肿瘤无法切除

4、、切缘阳性、姑息性切除、减黄术后或肿瘤复发放疗临床研究靶向治疗辅助及姑息化疗 根治性切除及姑息性治疗（包括PTCD或ERCP支架置入）手术姑息治疗光动力治疗提高免疫能力，增强治疗效果 -胸腺肽、干扰素等免疫治疗 胆道系统肿瘤的化疗化疗适应症 1 胆囊癌术后T1，N0患者； 2 局部晚期或转移性胆道肿瘤的姑息性治疗； 3 局限性胆道肿瘤放射治疗的增敏剂； 4 一般情况良好，骨髓储备及脏器功能正常。 辅助化疗尽管胆囊癌术后复发率高，但由于病例少，术后辅助化疗的价值与指针仍不明确。 一项前瞻性随机对照III期临床研究报道，术后辅助化疗可提高胆囊癌患者的生存率，故NCCN指南建议术后病理分期为T1N0

5、M0以上者均应行辅助化疗化疗无论是肝内或肝外胆管癌，肿瘤完整切除无残留者，术后辅助化疗无益处。对于手术未获R0切除者，术后可考虑 1. 再手术 2. 消融术 3. 5-FU联合放疗 4. 5-FU或GEM为主的联合化疗姑息性化疗晚期胆道肿瘤的治疗包括 1.临床研究或GEM为主的联合化疗联合放疗 4.最佳支持治疗 姑息性化疗晚期胆道肿瘤的化疗疗效有限，缺乏标准方案，一系列 ll期临床研究显示，单药化疗的有效率10%30%，中位OS 612个月。联合化疗的有效率15%35%，中位总生存期 （OS）68个月。姑息性化疗晚期胆道肿瘤的化疗疗效有限，缺乏标准方案，一系列 ll期临床研究显示，单药化疗的有

6、效率10%30%，中位OS 612个月。联合化疗的有效率15%35%，中位总生存期 （OS）68个月。ECOG 0-1分，联合化疗；2分，单药化疗，3-4分，最佳 支持治疗。 体外试验胆囊癌和胆管癌化疗药物敏感性测定45例胆道肿瘤患者的研究， 胆囊癌13例（男：女=2：11） 肝门胆管癌27例（男：女=17:10） 肝外胆管癌5例（男：女=4:1）年龄36-83岁，平均年龄岁。全部病例术前经B超、CT和或MRI检查，术前未行任何化疗。手术方式：根治性切除9例，姑息性切除14例，联合肝脏部分切除22例。标本组织类型均为腺癌，分化由低到高不等。全部标本均为术中所取新鲜肿瘤组织，并同时送病理证实为胆

7、囊癌或胆管癌。体外试验 表1 45例胆囊癌和胆管癌体外药敏试验（MTT法）结果 体外试验中度与高度敏感度 最高为泰素 其次为健择 ，米托蒽醌 长春新碱和羟基喜树碱均为58.3% 丝裂霉素-48.9% 卡铂-48.5% 顺铂-46.7% 表阿霉素-46.7% 阿霉素-30.3% 5-氟尿嘧啶-33.3% 甲胺喋呤-15.6% 环磷酰胺-0%.胆囊癌和胆管癌的化疗敏感性较差，且耐药谱比较广。100%75%66.7%单药化疗的临床研究 表2 进展期胆道系统肿瘤的单药化疗方案方案 作者 年份 部位 n RR（%） PFS（月） OS（月）5-FU/LV Choi等 2000 胆道系统 28 32 NR

8、 6CAPE Patt等 2004 胆管癌 胆囊癌 肝癌 CPT-11 Alberts等 2004 胆道系统 36 8 NR NRUFT Ikeda等 2005 胆道系统 S1 Ueno等 2004 胆道系统 GEM Park等 2005 胆道系统 Tsavaris等 2005 胆道系统 30 30 7 14 Arroyo 等 2005 胆道系统 单药化疗吉西他滨 对胰腺和胆管有组织亲和力，在胰腺癌治疗上已有肯定疗效，多项II期临床研究均提示GEM疗法安全，耐受性好，对于初治晚期胆道系统肿瘤是一个有效地化疗选择。CPT-11 有效率低，且毒副反应发生率高，提示CPT-11单药对胆道肿瘤疗效欠佳

9、。紫杉醇 目前研究较少，根据其在体外试验的结果，可尝试临床研究试验单药化疗5-FU及其衍生物（卡培他滨、S1） 均显示了对胆道系统肿瘤的治疗有效性，且不良反应轻微，后二者为口服制剂，使用方便。 卡培他滨临床应用结果提示卡培他滨对于肝胆肿瘤是安全的，包括肝硬化患者，单药的抗癌活性在胆囊中最显著，在肝细胞癌中有中度活性，在胆管癌患者中较差。S-1用于进展期胆管癌的II期临床研究，19例患者，病人先前为接受过放疗或化疗S-1 40mg/m2，bid，服四周停2周，q6wS-1用于进展期胆管癌的II期临床研究平均2个疗程的治疗后，PR 4例，总有效率 21.1%中位mOSS-1在进展期胆管癌患者中表现

10、出明确的抗肿瘤活性，耐受性良好 S-1单药治疗胆管癌，n=45例，29例接受S-1做一线化疗，16例接受S-1做二线化疗，每日剂量80 mg/m2，服四周停2周，q6w，治疗重复直至病情进展、不能接受的毒性、病人拒绝为止。Takashi Sasakia, Hiroyuki Isayamaa,Oncology 2009;77:71-74S-1单药治疗胆管癌有效率分别是一线17.2%，二线18.8%平均TTP时间一线，二线5.5m (p = 0.91)mOS分别是和一年生存率分别是42.2%和38.2%(p = 0.62)S-1单药作为一线或二线化疗方案用于进展期胆管癌治疗是可行有效的。Takas

11、hi Sasakia, Hiroyuki Isayamaa,Oncology 2009;77:71-74不良反应分析3度发生率（%）嗜中性粒细胞减少10.3%白细胞减少6.9% 贫血6.9% 血小板减少10.3%总胆红素升高3.4%Takashi Sasakia, Hiroyuki Isayamaa,Oncology 2009;77:71-74仅有一线化疗组有3/4度毒性，包括白细胞减少(6.9%),中性粒细胞减少(10.3%),贫血(6.9%), 血小板减少(10.3%)，总胆红素升高(3.4%)。联合化疗的临床研究 表3 进展期胆道系统肿瘤的联合化疗方案联合化疗的临床研究表4 进展期胆道系

12、统肿瘤联合化疗方案的随机II期试验联合化疗的临床研究两药联合以GEM的联合化疗方案研究较多GEM联合顺铂方案 目前胆道肿瘤姑息化疗的讨论热点，对不能手术及或转移性胆囊癌是一个有效地联合化疗方案，不良反应可以耐受。部分II期临床试验结果不一致，需要进行深入的多中心III期临床研究。GEM联合5-FU、卡培他滨 有效且耐受性好，但需进一步评价生存期和生活质量。 GEM联合奥沙利铂 有效且耐受性好。联合化疗的临床研究其他联合化疗方案DDP+ADM+5-FU 对胆囊癌的疗效好于胆管癌，毒副反应明显。Xeloda+L-OHP(XELOX) 安全有效。DDP+5-FU 对胆囊癌有效。CPT-11+5-FU

13、/LV 效果不佳。两药联合化疗较单药化疗其反应率及生存期略有优势，而三药联合化疗的优势则不明显，同时药物的毒副反应增加。替吉奥胶囊用于胆管癌临床研究用药方案用法用量RRmOS参考文献S-1S-1：40mg/m2,bid4w,q6w 21.1%8.3m Br J Cancer.2004 Nov 15;91(10):1769-74S-1+顺铂S-1：40mg/m2,bid2w,q3wCDDP：60mg/m2，iv，D1 30% 8.7m Ann Oncol. 2008 Jan;19(1):99-103. Epub 2007 Sep 9S-1+GCBS-1：40mg/m2,bid2wGCB：1000

14、mg/m2,D1,D15,q4w 34.3%11.6m Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2009吉西他滨和S-1联合化疗进展期胆管癌的多中心II期临床研究，n=35，14例（40%）患有胆囊癌，14例（40%）患有肝内胆管癌，7例（20%）接受过手术切除，患者先前未接受过放疗或化疗吉西他滨1,000mg/m2，d1,15，q4wS-1口服，40mg/m2，bid，第114天TakashiSasaki, HiroyukiIsayama，Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 0344-5704吉西他滨和S-1联合化疗进

15、展期胆管癌的多中心II期临床研究RR 34.3%总疾病控制率82.9%mOS为（）中位（）3/4度毒性是白细胞减少(23%)，中性粒细胞减少(34%)，贫血(20%),血小板减少(6%)，厌食(3%)结论：吉西他滨和S-1联合化疗进展期胆管癌有效，耐受性良好。TakashiSasaki, HiroyukiIsayama，Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 0344-5704S-1和顺铂联合化疗转移性或复发性胆管癌的II期临床N=51，BTC患者(转移性：复发性=37：14)2005年1月2006年12月方案：S-1：40 mg/m(2)，口服，bid，第

16、1-14顺铂：60 mg/m(2)，D1，q3wY J Kim, S-A Im,Annals of Oncology，2008，19(1):99-103S-1和顺铂联合化疗转移性或复发性胆管癌的II期临床RR 30%（17.3%-42.7%）完全有效2例(4%),部分有效13例(26%),病情稳定21例(42%),病情进展9例(18%)平均随访，mTTP为，mOS为，主要毒性反应为3/4度嗜中性粒细胞减少（8.9%），热性中性粒细胞减少（2.7%）结论：S-1和顺铂联合化疗用于门诊治疗胆管癌患者有效的方案，毒性中度可控。Y J Kim, S-A Im,Annals of Oncology，20

17、08，19(1):99-103最新的吉西他滨联合顺铂治疗胆道肿瘤的期临床研究中晚期或转移性胆管癌、胆囊癌或胆管壶腹部癌随机分组顺铂25mg/GEM 1000mg/ D1D8每3周为一周期持续8周期n=204GEM 1000mg/ D1D8D15每4周为一周期持续6周期n=206主要终点OSValle J,et Engl J MED,2010,362(14):1273-1281 两个亚组的情况Valle J,et Engl J MED,2010,362(14):1273-1281 无进展生存期（PFS）Valle J,et Engl J MED,2010,362(14):1273-1281 总生存期（OS）Valle J,et Engl J MED,2010,362(14):1273-1281不良反应 分组 n 肿瘤控制率（%） PFS（月） OS（月）GEM单药 GEM+顺铂 GEM联合顺铂出现白细胞减少症的患者多见，而与之相关的感染两组相似；其他不良事件总体类似。与GEM单药治疗相比，GEM联合顺铂有更显著的生存优势，且毒性反应并未增加。III期临床研究的结果顺铂联合吉西他滨可作为中晚期胆道系统肿瘤的可行治疗方案。介入化疗选择性动脉灌注化疗 适应症：相对局限，仅对邻近肝脏直接浸润的进展期 癌，为保证手术切除和切除后残留癌细胞的杀灭，应在术前术后分别进行动脉灌