TS-7352-00复方板蓝根颗粒颗粒工艺验证方案(审)

1、复方板蓝根颗粒工艺验证方案复方板蓝根颗粒工艺验证方案文件形成：文件形成：文件类别：技术标准文件编码：TS-7352-00起草/修订人：日期：审核人：日期：批准人：日期：执行日期：颁发部门：质量管理部文件控制：文件控制：印制本数：发出本数：分发部门：质量管理部（）生产技术部（）物资管理部（）财务管理部（）设备工程部（）销售部（）行政人力资源部（）变更记载变更记载: :原登记号原批准日期原执行日期本次变更原因及内容确认/验证小组会签部门职务或岗位姓名签字日期复方板蓝根颗粒工艺验证方案复方板蓝根颗粒工艺验证方案1主题内容：本方案规定了复方板蓝根颗粒生产工艺的验证方法及标准。2适用范围：本方案适用于复

2、方板蓝根颗粒生产工艺验证。3简介：3.1.概述：根据四川广元蓉成制药有限公司工艺验证管理规程有关规定，在变更生产场地和设备时需要对其生产工艺进行全面的验证，确保现行的工艺流程可以持续稳定的生产出合格的产品。公司新建提取车间、口服固体制剂车间， 其生产线目前试生产品种为复方板蓝根颗粒， 为确认按制订的复方板蓝根颗粒生产工艺规程进行操作，能始终生产出质量稳定可靠的合格产品，特制订本验证方案对复方板蓝根颗粒生产工艺进行验证。我们对复方板蓝根颗粒的生产过程中提取、浓缩、制粒、分装（内包装）等生产关键工序进行验证把每一操作工序段作为一个验证小节，每项小节包括单元项目、执行文件、取样及检验方法、可接受标准

3、、验证记录等几个方面。本次复方板蓝根颗粒试生产在我公司提取车间、口服固体制剂车间进行，验证批次为三批。具体验证时间以生产部实际生产时间为准。3.2. 验证产品基本信息：3.2.1.产品名称和产品代码：3.2.1.1.产品名称：复方板蓝根颗粒汉语拼音名：汉语拼音：FufangBanlangenKeli3.2.1.2.产品代码：C-0103.2.2.产品概述3.2.2.1.剂型：颗粒剂3.2.2.2.规格：每袋装 15g3.2.2.3.批量：720kg3.2.2.4.产品特点3.2.2.4.1.性状：本品为棕色的颗粒；味甜、微苦。3.2.2.4.2.功能与主治：清热解毒，凉血。用于温病发热，出斑，

4、风热感冒，咽喉肿烂，流行性乙型脑炎，肝炎，腮腺炎。3.2.2.4.3用法用量：口服，一次 15g,日 3 次，重症加倍；小儿酌减。预防流感、乙脑，一日 15g,连服 5 日。3.2.2.4.4 注意事项：糖尿病患者慎用。3.2.2.4.5.贮藏：密封，防潮。3.2.2.4.6.有效期：二年3.2.2.4.7.批准文号：国药准字 Z510221543.2.3 批生产记录编号：SC-SRD-09-028-004验证目的：4.1. 本次验证旨在证明在生产场地和设备变更的情况下，按复方板蓝根颗粒生产工艺规程、有关 GMP 管理规程、标准操作程序及验证文件的要求，连续进行三批试生产，证明设计的工艺过程的

5、实用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合复方板蓝根颗粒的质量标准。确认本生产工艺稳定、操作程序合理、设备与生产能力相匹配、质量监控点合理具有可靠性和重现性，保证生产处于受控状态，确保能连续地生产出合格的产品。4.2. 本方案确定了在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变量，概括了对中间品样品的取样与检测要求，并规定工艺监控及产品检测的可接受标准。4.3.为避免记录重复，批生产记录作为原始记录备查，验证方案中只记录重点控制项目、重点结果和数据。5实施验证人员及主要职责部门人员姓名职责及分工生产技术部工艺及生产调度员负责验证方案的起草及组织实施；负责验证工作的技术指导，起草验证报告车间主任负

6、责实施验证方案；负责将本部门相关的验证数据收集到方案中，并上报经理负责验证方案及报告的审核及监督实施设备工程部设备管理员负责验证方案中设备的完好运行，为验证提供必要的资料和数据质里管理部OA 现场监控员负责监督整个验证过程严格按照批准的验证方案进行QC 检验员负责验证方案涉及的有关项目的抽样检测并出具检验报告确认/验证管理员负责验证工作的组织与协调，协助验证方案的起草；组织收集、整理验证资料；并对验证过程中出现的变更或偏差进行评价和处理，负责对验证结果进行分析、评价并依据验证报告出具验证合格证6验证实施所需的条件：根据 GMP 的要求，需要在验证开始之前确保人员培训及考核合格；公用工程系统（厂

7、房设施、HVAC 系统、二级反渗透纯化水系统、压缩空气系统）运行良好，均已经验证合格;关键生产设备和检验设备均已验证或校验合格；生产所用原辅料、内包装材料是由合格供应商提供的符合我公司质量标准的产品；计量器具经校验合格、生产用物料经检验符合厂定质量标准；生产用批生产记录、中间产品和成品检验标准操作规程及检验记录等文件均已签批并可用；已编制取样计划等条件应符合工艺验证的前提条件。6.1.人员培训:验证开始前先查阅培训记录是否齐全，确认相关人员已进行了 GMP 相关知识培训、工艺规程和操作程序的培训、安全与防护等的培训，并通过考核合格，能够胜任并能完成相关的工作。判断标准是：人员均培训合格上岗。（

8、见附件一：复方板蓝根颗粒主要生产相关人员培训合格确认表）6.2. 主要生产设备的确认:根据复方板蓝根颗粒工艺的要求，要求确保与本生产工艺验证有关的主要生产设备均已经过确认，并处于有效状态。（见附件二：复方板蓝根颗粒主要生产设备确认表）6.3. 主要检验设备的确认:根据复方板蓝根颗粒原料、中间体及成品质量标准的检验要求，要求确保与本验证有关的关键检验设备均已经过确认或检定，并处于有效状态。（见附件三：复方板蓝根颗粒主要检验设备确认表）6.4.物料:根据复方板蓝根颗粒工艺的要求， 要求确保所有与本产品验证有关的物料均由合格供应商提供并经公司质量管理部门检验合格。（见附件四：复方板蓝根颗粒生产所需物

9、料合格确认表）6.5.计量器具:根据复方板蓝根颗粒工艺的要求，要求确保所有与本验证有关的计量器具处于校准有效状态。 （见附件五：复方板蓝根颗粒生产关键计量器具校准合格确认表）6.6. 公用工程系统（见附件六：公用工程系统确认表）6.6.1.二级反渗透纯化水系统：根据该工艺的要求，一般生产区用水为城市自来水供水，符合国家饮用水标准，生产工艺用水要求使用二级反渗透纯化水，因此试生产前二级反渗透纯化水系统应经过确认并并在使用有效期内。6.6.2.HVAC 系统：根据生产工艺的要求，要求 HVAC 系统在试生产前应经确认并在使用有效期内，确保洁净度符合要求。6.6.3.压缩空气系统：根据生产工艺的要求

10、，与药品直接接触的压缩空气应经过确认并在使用有效期内。确保压缩空气质量在生产使用过程中符合要求 D 级洁净度要求。6.7.文件、记录：文件、记录均在年月已签批并可用。6.8.取样：已制定取样计划，在单元验证中体现。7变更和偏差处理：验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知确认与验证小组并对偏差和变更进行详细记录（参见偏差处理单，变更处理单），分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差处理单和变更处理单经过批准后其原件必须附在验证报告中。变更和偏差处理记录本次验证无变更和偏差情况本次验证发生变更和偏差情况出现阶段变更和偏差说明处理措施处理结果备

11、注检查人/日期：复核人/日期：8验证方法：此次验证为同步验证，以复方板蓝根颗粒工艺规程SC-TS-09-002-00 为依据，以符合 GMP 要求生产车间为基本生产条件，严格按照相关的 GMP 管理文件和各岗位标准操作程序操作，在正常生产状态下验证 3个连续而且成功的批次。验证批量：720kg。8.1. 本验证方案适用于复方板蓝根颗粒的生产工艺验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下：序号工艺步骤简述验证范围1称量、配料按复方板蓝根颗粒稠膏批生产指令称量、配料适用不适用2提取将中药饮片按工艺要求进行提取适用不适用药液过滤筛网适用不适用3浓缩将药液按工艺要求进行浓缩适用不适用

12、收膏温度、相对密度适用不适用4称量、配料复方板蓝根颗粒按批生产指令进行称量、配料适用不适用5制粒采用湿法制粒工艺适用不适用6筛分颗粒在方形筛进行筛分颗粒适用不适用7总混颗粒用二维运动混合机混合 10 分钟适用不适用8分装将颗粒按工艺要求进行分装适用不适用9外包装将内包装好的复方板蓝根颗粒进行外包装适用不适用8.2.本次验证中主要生产物料情况8.2.1.提取工序：物料名称物料代码进厂物料批号第一批第二批第三扌批板蓝根饮片RZ-012大青叶饮片RZ-0148.2.2.制粒、分装工序：物料名称物料代码进厂物料批号第一批第二批第三扌批复方板蓝根颗粒稠膏J-018蔗糖F-005玉米淀粉F-006复方板蓝

13、根颗粒药用复合膜B-0468.3.批投料处方8.3.1.提取工序产品名称复方板蓝根颗粒批量720kg物料投料清单及用量物料名称物料代码单位配料量折算/说明板蓝根饮片RZ-012kg288.0大青叶饮片RZ-014kg432.08.3.2.制粒、分装工序：产品名称复方板蓝根颗粒批量720kg物料投料清单及用量物料名称物料代码单位配料量折算/说明复方板蓝根颗粒稠膏J-018kg54.061.2蔗糖F005kg684玉米淀粉F-006kg7.2复方板蓝根颗粒复合膜B046kg18.3625.28.4.生产工艺流程图：8.4.1 工艺流程图物料 O 工序丨 I 检验入库 V 中间站8.5.生产设备与容

14、器：阶段接触容器制造阶段与产品直接接触的设备1.提取浓缩：水提取罐、双效浓缩器2制剂：万能粉碎机、湿法制粒机、摇摆式颗粒机、FS-0.6X2.0 型方形振荡筛、EYH-2000 型二维运动混合机、DXDK40II 自动颗粒包装机3与产品接触部分：304 不锈钢盛药液容器不锈钢桶、不锈钢盆、不锈钢瓢、周转桶、药用塑料袋内包装材料药用复合膜8.6.关键工艺参数点：工艺阶段工艺参数控制项目控制范围提取煎煮次数2 次煎煮时间每次 1 小时溶剂加入量每次 5 倍量水过滤筛网100 目，完好1次浓缩浓缩真空度一效 0.020.04Mpa。二效 0.060.08Mpa温度一效 8090C。二效 6070CI

15、 收膏温度80C相对密度1.08-1.10过滤过滤筛网100 目，完好醇沉加醇量3 倍静置时间24 小时2次浓缩浓缩真空度0.060.08Mpa。温度6070CII 收膏温度30C相对密度1.301.35稠膏收率7.58.5%制粒粉碎、过筛过筛目数及其完好性100 目、完好过筛平衡率限度97100%过筛收率限度96100%干燥温度905C干燥时间4-5 小时颗粒水分1.8%以内筛分筛粒筛网目数12 目与 60 目的不锈钢筛网、并完好总混变频器速度30HZ时间10 分钟物料平衡率97.0100.0%内包装检杳时间30 分钟/次横封温度105110C,纵封温度110115C装量差异4%以内物料平衡

16、限度97102%外包装成品质量标准所有项目各项指标应合格9.验证内容：9.1.单元验证项目：提取工艺步骤主要设备批记录对应步骤煎煮-过滤水提取罐复方板蓝根颗粒稠膏煎煮岗位生产记录9.1.1.目的：9.1.1.1.证明按规定的生产工艺将中药饮片加入水提取罐中，能提取合格的药液9.1.1.2.确认过滤筛网的目数、完好性。9.1.2.主要执行文件：称量 SOP、提取岗位 SOP、零头物料/产品处理 SOP、电子台秤使用、维护和维修 SOP、水提取罐使用、维护和维修 SOP9.1.3.验证项目、检查方式及可接受标准：工艺过程验证项目检查方式可接受标准煎煮1 次时间计时1 小时2 次时间计时1 小时1

17、次加水量计数5 倍量2 次加水量计数5 倍量过滤筛网目测：筛网目数，完好性目测：100 目、完好9.1.4.结果记录：见附件七：提取岗位工艺验证记录9.2.单元验证项目：浓缩岗位岗位工艺步骤主要设备批记录对应步骤过滤一浓缩双效浓缩器复方板蓝根颗粒稠膏浓缩岗位生产记录9.2.1.目的：9.2.1.1.确认过滤筛网的目数、完好性。9.2.1.2.证明按规定的生产工艺将药液放于双效浓缩器中浓缩，能够达到浓缩效果。9.2.2.主要执行文件：浓缩岗位 SOP、零头物料/产品处理 SOP、WZII1000 双效浓缩器使用、维护和维修 SOP9.2.3.验证项目、检查方式及可接受标准：工艺过程验证项目检查方

18、式可接受标准过滤筛网目测：筛网目数，完好性目测：100 目、完好I 浓缩真空度目测，每小时记录次0.020.04Mpa浓缩温度目测每小时记录次8090C浓缩时间记时II 浓缩真空度目测，每小时记录次0.060.08Mpa浓缩温度目测每小时记录次6070C浓缩时间记时9.2.4.结果记录见附件八：浓缩岗位工艺验证记录9.3 单元验证项目：收膏岗位工艺步骤主要设备批记录对应步骤收膏-储存复方板蓝根颗粒稠膏收膏岗位生产记录9.3.1.目的：9 . 3 . 1 . 1 . 证 明 按 工 艺 要 求 操 作 收 得 复 方 板 蓝 根 颗 粒 稠 膏 符 合 质 量 要 求 。9.3.1.2.确认复方

19、板蓝根颗粒稠膏在冷库中储存周期。9.3.2.主要执行文件：称量 SOP、收膏岗位 SOP、电子秤使用、维护和维修 SOP9.3.3.验证项目、检查方式及可接受标准：工艺过程验证项目检查方式可接受标准I 收膏温度取样点：收膏时药液盛装桶取样方式：在药液盛装桶中取样检验80C相对密度取样点：收膏后药液盛装桶取样方式：在药液盛装桶中取样检验1.08-1.10过滤筛网目测：筛网目数，完好性目测：100 目、完好II 收膏温度取样点：收膏时药液盛装桶取样方式：在药液盛装桶中取样检验30C相对密度取样点：收膏后药液盛装桶取样方式：在药液盛装桶中取样检验1.301.35收率收得稠膏总量/总投入饮片量 X10

20、0%收率范围：7.58.5%9.3.4.结果记录见附件九：收膏岗位工艺验证记录9.4 单元验证项目：粉碎过筛工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤粉碎一过筛40B-X 型万能粉碎机、ZS-800 型振荡筛粉碎过筛工序操作记录9.4.1.目的9.4.1.1.确认筛网目数及过筛后筛网完好。9.4.1.2.证明粉碎、过筛后物料的平衡率限度符合工艺要求。9.4.1.3.证明粉碎、过筛后物料的收率限度符合工艺要求。9.4.2.主要执行文件称量 SOP、 粉碎过筛 SOP、 零头物料/产品处理 SOP、 电子台秤使用、维护和维修 SOP 、40B-X 型万能粉碎机使用、维护和维修 SOP、ZS-800 型振荡

21、筛使用、维护和维修 SOP9.4.3.验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准粉碎过筛筛网目数，完好性目测：筛网目数和筛网是否完好100 目，过师后师网是完好平衡率限度过筛完成后计算物料的平衡率97100%物料收率限度过筛完成后计算物料的收率限度96100%9.4.4.结果记录见附件十：粉碎、过筛岗位工艺验证记录9.5.单元验证项目：制粒岗位工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤制软材制粒干燥筛粒一总混40B-X 型万能粉碎机、 ZS-800 型旋振筛、 200L 可式夹层锅、FZ-0.6X2.0 方型振荡筛、EYH-2000 型一维运动混合机、JHL-300 型咼效湿法制

22、粒机制粒工序操作记录9.5.1.目的证明按规定的生产工艺将物料加入摇摆式制粒机内制成颗粒，经方型振动筛筛粒收集能通过 12 目筛和不能通过 80 目筛的颗粒，能够持续稳定的制备出符合复方板蓝根颗粒中间产品质量标准的颗粒。9.5.2.主要执行文件称量 SOP、制粒 SOP、零头物料/产品处理 SOP、FZ-0.6X2.0 方型振荡筛使用、维护和维修 SOP9.5.3.验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准制粒干燥温度检查温度的控制性；905C干燥时间记录时间5-6 小时干燥后颗粒水分规定的干燥时间完成后取样 log,用快速水分测定仪检测颗粒水分。应在 1.8%以内筛分目

23、测12 目与 60 目，过筛后筛网完好9.5.4.结果记录见附件十一：制粒岗位工艺验证记录9.6.单元验证项目：总混岗位工艺步骤主要设备批记录对应步骤总混EYH-2000 型二维运动混合机总混工序操作记录9.6.1.目的：证明按设定的变频器速度和混合时间，规定的生产操作规程进行操作能够持续及稳定地将混合物混合均匀，并分装到料桶中的中间体活性成分是均匀分布的，是符合中间产品质量标准的。9.6.2.执行文件：称量 SOP、总混 SOP、零头物料/产品处理 SOP、电子台秤使用、维护和维修 SOP、EYH-2000 型二维运动混合机使用、维护和维修 SOP9.6.3.验证项目、检查方式及可接受标准工

24、艺过程验证项目检查方式可接受标准总混混合时间确认设定时间，并记时混合时间：10 分钟总混后颗粒均匀性1、规定总混的时间完成后放出样品至料桶内，放料过程中分前、中、后分别取样，每个点取 3 个样。按复方板蓝根颗粒中间产品质量标准及检验操作规程进行检查。检验项目包括性状、粒度、水分。2、均取样点参见下图取样量：每个样约 30g（3 倍检测量）3、取样点示意图：后中前1、性状：本品为棕色颗粒；味甜、微苦。2、粒度：不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和不得超过 10%。4、水分：不得过 1.8%5、鉴别：呈正反应物料平衡限度计算总混前后物料平衡限度。97.0100.0%9.6.4.结果记录见附

25、件十二：总混岗位工艺验证记录9.7.单元验证项目：内包装岗位工艺步骤主要设备批记录对应步骤内包装DXDK40II 型自动颗粒包装机内包装工序操作记录9.7.1.目的证明按规定的包装条件，能够持续稳定的制备出符合产品质量标准的药品9.7.2.主要执行文件内包装 SOP、零头物料/产品处理 SOP、DXDK40II 型自动颗粒包装机使用、维护和维修 SOP9.7.3.验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准内包装横封温度目测显示器105110C,纵封温度目测显示器110115C装量差异调试正常后，在生产过程中的前、中、后阶段各取样 10 袋进行外观和装量差异检查。4%，无超

26、限物料平衡计算内包装前后物料平衡率。96100%9.7.4.结果记录见附件十三、内包装岗位工艺验证记录（一）见附件十四、内包装岗位工艺验证记录（二）10附件附件一：复方板蓝根颗粒主要相关人员培训合格确认表附件二：复方板蓝根颗粒主要生产设备确认表附件三：复方板蓝根颗粒主要检验设备确认表附件四：复方板蓝根颗粒生产所需物料合格确认表附件五：复方板蓝根颗粒生产关键计量器具校验合格确认表附件六：公用工程系统确认表附件七：提取岗位工艺验证记录附件八：浓缩岗位工艺验证记录附件九：收膏岗位工艺验证记录附件十：粉碎、过筛岗位工艺验证记录附件十一：制粒岗位工艺验证记录附件十二：总混岗位工艺验证记录附件十三：内包装

27、岗位工艺验证记录（一）附件十四：内包装岗位工艺验证记录（二）附件一：复方板蓝根颗粒主要相关人员培训合格确认表部门LJU/亠冈位姓名培训内容考核结果备注质量管理部QC 主任GMP 知识、安全知识、检验操作规程、验证方案及工艺规程、公用系统文件QC 室检验员QC 室检验员QC 室检验员QC 室检验员QC 室检验员QC 室检验员QA 主任GMP 知识、安全知识、验证方案及工艺规程、公用系统文件QA 现场监控员QA 现场监控员QA 现场监控员QA 现场监控员QA 确认/验证管理员工程部设备、计量管理员GMP 知识、安全知识、验证方案、设备操作规程、公用系统文件维修员维修员维修员维修员维修员提取剂车间主

28、任GMP 知识、安全知识、工艺规程和操作规工口一士 bnA、Tr-学戸物料员操作员操作员操作员操作员程王、工艺验证方案、清洁验证方案、公用系统文件操作员操作员操作员操作员检查人/日期：复核人/日期：操作员操作员口服固体制剂车间主任GMP 知识、安全知识、工艺规程和操作规程、工艺验证方案、清洁验证方案、公用系统文件物料员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员包装车间主任GMP 知识、安全知识、工艺规程和操作规程、工艺验证方案、清洁验证方案、公用系统文件物料员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员操作员结论检查人/日期：复核人/日期：附件二：

29、复方板蓝根颗粒主要生产设备确认表设备名称设备编码确认/校验有效期地点备注提取水提罐双效浓缩器水提液储罐40B-X 型万能粉碎机ZS-800 型振荡筛200L 可倾式夹层锅JHL-300 型高效湿法制粒机YK-160 摇摆式颗粒机CT-C-IV 热风循环烘箱FS-0.6X2.0 方型振动筛EYH-2000 型二维运动混合机DXDK40II 型自动颗粒包装机DXDK40II 型自动颗粒包装机结论：检查人/日期：复核人/日期：附件三：复方板蓝根颗粒主要检验设备确认表设备设备编号确认或检定有效期地点备注SW-CJ-1FD 洁净工作台DHG-9146A 电热恒温鼓风干燥箱YP1002N 电子天平SHH-

30、500SD 药品稳定性试验箱SHP-250 生化培养箱LDZX-50KBS 立式压力蒸汽灭菌器MJ-160B 霉菌培养箱2F-6 型三用紫外分析仪结论：检查人/日期：复核人/日期：附件四：复方板蓝根颗粒生产所需物料合格确认表名称物料代码批号合格供应商厂家物料放行单编号板蓝根饮片RZ-012大青叶饮片RZ-014蔗糖F-005玉米淀粉F-006复方板蓝根颗粒稠膏J-018复方板蓝根颗粒复合膜B-046结论检查人/日期：复核人/日期：附件五：复方板蓝根颗粒关键计量器具校验合格确认表名称编号有效期地点备注100-150kg 电子称称量间500g 电子称颗粒分装室100kg 电子称中间站100ml 量筒消毒液配置5000ml 烧杯消毒液配置结论：检查人/日期：复核人/日期：附件六：复方板蓝根颗粒公用工程系统确认表系统名称确认证书号有效期备注二级反渗透纯化水系统2016-005两年压缩空气系统2016-007两年HVAC 系统（质量管理部 QC）2015-002两年HVAC 系统（提取车间洁净区）HVAC 系统（口服固体制剂车间）2016-004两年结论：检查人/日期：复核人/日期：附件七：提取岗位工艺验证记录验证过程可接受标准实测内容及结果误差范围结论验证项目批号最小值最大值平均值提取第