药物化学-镇静催眠抗癫痫

1、1中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs内容包括内容包括2第五章第五章 镇静催眠药和镇静催眠药和抗癫痫药抗癫痫药3第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative-hypnotics3睡眠的作用睡眠的作用失眠的危害失眠的危害 失眠怎么办？失眠怎么办？ 4作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用特点：不同剂量产生不同作用镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只有量的差别。有量的差别。l镇静药镇静药: : 使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处

2、于安静或思睡状态的药物。l催眠药催眠药: : 引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。 一一. . 简简 介介小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡5巴比妥类（巴比妥类（2020世纪初）世纪初）苯并二氮杂卓类（苯并二氮杂卓类（2020世纪世纪6060年代）年代）新型镇静催眠药（新型镇静催眠药（2020世纪世纪9090年代）年代）按化学结构分为三类分类：按化学结构分为三类分类：镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类6二、苯并二氮杂卓类药物二、苯并二氮杂卓类药物发展：发展：2020世纪世纪6060年代发展的一类药物，疗效好、安全年

3、代发展的一类药物，疗效好、安全作用：作用靶点为中枢的苯二氮卓受体作用：作用靶点为中枢的苯二氮卓受体 目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为 镇静、催眠、抗焦虑的首选药物镇静、催眠、抗焦虑的首选药物主要内容：主要内容：l基本结构基本结构l发展及常用药物发展及常用药物l构效关系构效关系l代表药物：代表药物：地西泮地西泮7（一）基本结构（一）基本结构1 1，4-4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓54321NNNN123453H- or 1H-1,4-Benzodiazepine8苯并二氮卓类药物结构特征苯并二氮卓类药物结构特征苯二氮卓母核苯二氮卓母核: : 苯环与苯环

4、与 七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环 拼合而成拼合而成 NNO123456789R1R2R3R4ABC9( (二二) )结构分类结构分类 1.1.安定类安定类: :地西泮地西泮 2. 2.唑仑类唑仑类: :三唑仑三唑仑 3.3.噁唑仑类噁唑仑类: :美沙唑仑美沙唑仑 4. 4.替唑仑类替唑仑类: :依替唑仑依替唑仑101. 1. 安定类安定类l氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。年首先于用于临床。l结构简化后得到结构简化后得到地西泮地西泮（ Diazepam,安定）安定）,为目前临床上常用药物为目前临床上常用药物( (二二) )结构分类结构分类NNClOCH3NNClNH

5、CH3O地西泮地西泮氯氮卓氯氮卓11地西泮在体内代谢后生成羟基安定即替马西泮地西泮在体内代谢后生成羟基安定即替马西泮( (TemazepamTemazepam) )。进一步代谢成去甲羟基安定即奥。进一步代谢成去甲羟基安定即奥沙西泮沙西泮( (OxazepamOxazepam) )。他们与地西泮相似的疗效，。他们与地西泮相似的疗效，但副作用低于地西泮但副作用低于地西泮NNClOOHCH3替马替马 西泮西泮 NHNClOOH奥沙奥沙 西泮西泮NNClOCH3地西泮地西泮1. 1. 安定类安定类12随后研究的劳拉西泮随后研究的劳拉西泮( (LorazepamLorazepam, , 去甲氯羟安定）去

6、甲氯羟安定）也是一个体内有较长半衰期，而且安眠作用较强也是一个体内有较长半衰期，而且安眠作用较强, ,均均无明显的副作用的药物。无明显的副作用的药物。NHNClOOHCl劳拉劳拉 西泮西泮NHNClOOH奥沙奥沙 西泮西泮 NNClOCH3地西泮地西泮1. 1. 安定类安定类13将将7 7位氯代以强吸电子的硝基位氯代以强吸电子的硝基制得的硝西泮制得的硝西泮( (硝基硝基安定安定NitrazepamNitrazepam),),其催眠作用较好其催眠作用较好, , 用量小用量小, ,无无成瘾性成瘾性, ,且还具有较好的抗癫痫作用。另外且还具有较好的抗癫痫作用。另外, ,还有还有氟西泮氟西泮( (fl

7、urazepamflurazepam) )NHNOClO2N硝西泮硝西泮 NNOClFNEt2氟西泮氟西泮NNClOCH3地西泮地西泮1. 1. 安定类安定类14v 研究发现在苯并二氮卓环的研究发现在苯并二氮卓环的1 1，2 2位上再并合另一个位上再并合另一个杂环，它们的镇静、催眠和抗焦虑作用明显增加，杂环，它们的镇静、催眠和抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定，也提高了药物与受体的亲和力。对代谢稳定，也提高了药物与受体的亲和力。 2.2.唑仑类唑仑类艾司唑仑艾司唑仑(Estazolam）三唑仑三唑仑(Triazolam)阿普唑仑阿普唑仑(Alprazolam) R1 = H, R2 = H, R1

8、 = CH3, R2 = Cl, R1 = CH3, R2 = H, NNNNClR1R2153.3.噁唑仑类噁唑仑类OR1NONR4R3R2在在4 4，5 5位并入位并入四氢四氢噁噁唑唑环获得卤环获得卤噁噁唑仑唑仑（HaloxazolamHaloxazolam）及美沙唑仑（及美沙唑仑（MexazolamMexazolam）等。等。在代谢过程中，四氢在代谢过程中，四氢噁噁唑环会代谢除去唑环会代谢除去 R1R2R3R4NamesHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamCH3ClClH美沙唑仑Mexazolam16将苯二氮卓的苯环换成将苯二氮卓的苯环换成噻吩环噻吩环，仍保留苯二氮卓类，仍保留苯二氮

9、卓类的安定作用，如依替唑仑（的安定作用，如依替唑仑（EtizolamEtizolam）和溴替唑仑和溴替唑仑（BrotizolamBrotizolam）4.4.替唑仑类替唑仑类溴替唑仑溴替唑仑依替唑仑依替唑仑SNNNNCH3ClR R = C2H5R = Br17小结：苯二氮卓类药物的结构类型小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：母环：1 1，4 4苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓安定类安定类唑仑类唑仑类噁唑仑类噁唑仑类CBANCH3NNClFNNNClR2R1N987654321NN123456R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN替唑仑类替唑仑类18( (三三) )苯并二

10、氮卓类药物的构效关系苯并二氮卓类药物的构效关系 NNOR1R2R3R4ABC1234567891.A 1.A 环环7 7位引入吸电子基团能增强生理活性位引入吸电子基团能增强生理活性硝西泮硝西泮当当A A环被其它芳杂环环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性仍有较好的生理活性替唑仑类替唑仑类19NNOR1R2R3R4ABC123456789( (三三) )苯并二氮卓类药物的构效关系苯并二氮卓类药物的构效关系 2.B 2.B 环环1 1位位N N上引入长链烃基可延长作用上引入长链烃基可延长作用1 1，2 2位上并位上并合合三氮唑可提高稳定性三氮唑可提高稳定性3 3位

11、的位的个氢原子可被羟基取个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但代，虽然活性稍有下降，但毒性很低，且光学异构体活毒性很低，且光学异构体活性有差别性有差别奥沙西泮奥沙西泮4 4，5 5位双键饱和可导致活性降低，拼入含氧的位双键饱和可导致活性降低，拼入含氧的噁噁唑环稳唑环稳定性增加定性增加噁噁唑仑类唑仑类20( (三三) )苯并二氮卓类药物的构效关系苯并二氮卓类药物的构效关系 2.B 2.B 环环七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构21NNOR1R2R3R4ABC123456789( (三三) )苯并二氮卓类药物的构效关系苯并二氮卓类药物的构效关系 3.C 3

12、.C 环环5 5位为苯基取代，专位为苯基取代，专属性很强，若以其它属性很强，若以其它基团替代，活性降低基团替代，活性降低在苯基在苯基2 2位引入吸电位引入吸电子基团可增强其活性子基团可增强其活性氟西泮氟西泮22NNOCl12457地西泮，安定地西泮，安定1 1、结构命名、结构命名 代表药物代表药物地西泮地西泮 1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯- -1 1，3-3-二氢二氢- -2 2H H-1-1，4-4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-2-酮酮标示氢标示氢外加氢外加氢23 杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可

13、能出现的位置不止一处，那么就要的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用用标氢标氢的方式加以命名，用的方式加以命名，用斜体大写的斜体大写的H标明。标明。什么是什么是“标示氢标示氢”？标氢标氢的命名，的命名，1）用来区别不同的异构体；）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。）给出主要功能基的位置。5N12N34NHNNN1H-咪唑2H-咪唑4H-咪唑24若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多出的氢原子称为外加氢。即经过加氢使环双键饱和出的氢原子称为外加氢。即经过加氢使环双键饱和了的氢。了的氢。命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可

14、不标命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可不标明位置。例如：明位置。例如：什么是什么是“外加氢外加氢”？1,2,3,4-四四氢喹啉氢喹啉 2,5-二二氢吡氢吡咯咯 四四氢呋氢呋喃喃 2554321NNNNOCH3Cl12345678954321NNNN12345代表药物代表药物地西泮地西泮 2,3-二氢二氢-1H- 1,3-二氢二氢-2H- 1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓1,2-二氢二氢-3H-标氢原则为有功能基的优先，故以标氢原则为有功能基的优先，故以2 2H H表示，表示，1 1，3 3位按加氢处理位按加氢处理26NNOCl12457地西泮，安定地西泮，安定遇酸遇酸( (或碱液或碱液)

15、)受热易被水解受热易被水解 -水解性水解性2 2、化学性质、化学性质 代表药物代表药物地西泮地西泮 酰胺水解酰胺水解-1,2-1,2开环开环烯胺水解烯胺水解-4,5-4,5开环开环27v 在胃酸作用下，在胃酸作用下，4,5-4,5-开环开环 v 进入碱性进入碱性 肠道，又闭环肠道，又闭环 4,5-4,5-开环，不影响开环，不影响 生物利用度生物利用度 可逆性水解可逆性水解代表药物代表药物地西泮地西泮 如何通过结构修饰如何通过结构修饰避免避免1 1，2 2位的水解？位的水解？28代表药物代表药物地西泮地西泮 v 在肝脏进行在肝脏进行 去甲基（去甲基（NHCHNHCH3 3） C-3C-3的羟基化

16、的羟基化 苯环酚羟基化苯环酚羟基化 1 1，2 2位开环等位开环等 v 1 1位去甲基及位去甲基及3 3位羟基化的代位羟基化的代谢产物仍有活性谢产物仍有活性: :奥沙西泮奥沙西泮3 3、药物代谢、药物代谢HNNOClOH奥沙西泮奥沙西泮NNOCH3Cl地西泮地西泮29代表药物代表药物地西泮地西泮 4 4、化学合成、化学合成 +NNCH3OClCH3OH(CH2)6N4 HClClNCOCH3COCH2ClC6H12ClCH2COClClNHCH3COC2H5OHFe, HClCH3SO4-ONClCH3CH3C6H5(CH3)2SO4ONCl甲基化甲基化还原还原酰化酰化环合环合NNNN乌洛托品

17、乌洛托品3-3-苯苯-5-5-氯嗯呢氯嗯呢30l中枢神经抑制性递质中枢神经抑制性递质 氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）作用于作用于GABAGABA受体，导受体，导致中枢神经系统抑制。致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体苯二氮卓受体与与GABAGABA受体复合受体复合5 5、作用机理、作用机理代表药物代表药物地西泮地西泮 31三、新型镇静催眠药三、新型镇静催眠药Nonbenzodiazepine GABAA Agonists1、唑吡坦、唑吡坦2、扎来普隆、扎来普隆 3、佐匹克隆、佐匹克隆32v第一个上市的第一个上市的咪唑并吡啶咪唑并吡啶类镇静催眠药类镇静催眠药 v目前已成为欧美国家的主要镇静催

18、眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 v常用酒石酸盐常用酒石酸盐v选择性与苯二氮卓选择性与苯二氮卓1 1受体亚型结合受体亚型结合唑吡坦唑吡坦唑吡坦唑吡坦酒石酸唑吡坦酒石酸唑吡坦 33vAnother new kind of sedative hypnotics is Zaleplon (Sonata) . It belongs to pyrazo-pyrimidines(吡唑并嘧吡唑并嘧啶类）啶类）.扎来普隆扎来普隆34vZopiclone belonged to the pyrrolidones（吡咯酮类）（吡咯酮类） which are used in clinic. It reacts

19、 rapidly and it can improve the quality of sleep. vBut it will cause abstinent symptom（戒断症状）（戒断症状） after drug withdrawal suddenly.佐匹克隆佐匹克隆35小结小结1. 1. 熟悉镇静催眠药的分类及结构类型熟悉镇静催眠药的分类及结构类型; ;熟悉熟悉苯二氮卓类镇静催眠药构效关系苯二氮卓类镇静催眠药构效关系2. 2. 掌握掌握地西泮地西泮( (安定安定) )的结构、性质、代谢、的结构、性质、代谢、临床应用及合成路线临床应用及合成路线3.3.了解镇静催眠药的发展现状、作用机制

20、及了解镇静催眠药的发展现状、作用机制及新型镇静催眠药新型镇静催眠药 36第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药Antiepileptics37抗癫痫药物分类（化学结构）抗癫痫药物分类（化学结构）中枢抑制作用中枢抑制作用 环内酰脲类环内酰脲类v 巴比妥类巴比妥类及其同型物及其同型物 苯巴比妥苯巴比妥v 乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物 苯妥英钠苯妥英钠 苯并氮卓类苯并氮卓类 v 苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮地西泮v 二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类 卡马西平卡马西平 其它类其它类 v GABAGABA类似物类似物 卤加比卤加比v 脂肪羧酸类脂肪羧酸类 丙戊酸钠丙戊酸钠 38（一）基本结构通式：（一）

21、基本结构通式：巴比妥酸的巴比妥酸的5 5，5-5-双取代衍生物双取代衍生物 环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其5 5位次位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。 一、巴比妥类一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物巴比妥类药物NNHHOOOHHNNOOOHHRR5，5-双取代双取代39l环丙二酰脲衍生物环丙二酰脲衍生物l5 5位双取代位双取代NHOOOR1R2HN135（一）基本结构通式：（一）基本结构通式：NNHHOOORR11223456NHH NO22OOOORRRR12

22、+脲丙二酸酯丙二酰脲结构特征：具有结构特征：具有5,5,5-5-二取代基的环丙二酰脲结构二取代基的环丙二酰脲结构 40（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）长时长时 巴比妥巴比妥 苯巴比妥苯巴比妥 t t1/21/2 = 6-8 hr = 6-8 hr 镇静、催眠、抗癫痫镇静、催眠、抗癫痫中时中时 异戊巴比妥异戊巴比妥 环己巴比妥环己巴比妥 t t1/21/2 = 3-6 hr = 3-6 hr 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药短时短时 司可巴比妥司可巴比妥 戊巴比妥戊巴比妥 t t1/21/2 = 3 hr = 3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻

23、醉前给药超短时超短时 海索巴比妥海索巴比妥 硫喷妥钠硫喷妥钠 t t1/21/2 数分钟数分钟 催眠、静脉麻醉催眠、静脉麻醉411. 1. 长时长时 6 612h12h镇静镇静 催眠催眠 抗癫痫抗癫痫（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）NHNHOC2H5C2H5OO巴比妥BarbitalNHNHOC6H5C2H5OO 苯巴比妥Phenobarbital 42镇静镇静 催眠催眠 麻醉前给药麻醉前给药2. 2. 中时中时 4 46h6h（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）异戊巴比妥AmobarbitalNHNHOCH3CHCH2CH2C2H5OOCH

24、3 环己烯巴比妥 CyclobarbitalNHNHOC2H5OO 43催眠催眠 静脉麻醉药静脉麻醉药3. 3. 短时短时 2 23h3h（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）司可巴比妥SecobarbitalNHNHOCH3CH2CH2CHCHCH2OOCH2CH3 戊巴比妥PentobarbitalNHNHOCH3CH2CH2CHC2H5OOCH344催眠催眠 静脉麻醉药静脉麻醉药4. 4. 超短时超短时 1h1h左右左右（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）NHNOCH3OOCH3海索比妥HexobarbitalNNHOCH3CH2CH2CHC

25、2H5OSNaCH3 硫喷妥钠Triopental Sodium45( (三三) ) 构效关系构效关系巴比妥类药物属于巴比妥类药物属于结构非特异性药物结构非特异性药物v作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数解离常数（pKa）脂水分配系数脂水分配系数（lgP）v作用时间的长短作用时间的长短体内的代谢过程体内的代谢过程461 1）解离度与药效的关系：）解离度与药效的关系：在生理在生理pHpH下，下，pKapKa越大，分子离子比越大，药物越大，分子离子比越大，药物越易吸收；越易吸收；v药物发挥作用应有适当的解离度RCOOHlgpKapHRCOO 47

26、1 1）解离度与药效的关系：）解离度与药效的关系：为什么巴比妥酸无活性？为什么巴比妥酸无活性？ 巴比妥巴比妥酸酸和和5-5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过细几乎不能透过细胞膜和胞膜和血脑屏障血脑屏障 。 进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用 NHOOOR1HHN135 p pKaKa 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.055-5-苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02481 1）解离度与药效的关系：）解离度与药效的关系：为什么为什么5,5-5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性？双取代巴比妥酸才可能

27、有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 苯巴比妥、海索比妥苯巴比妥、海索比妥未解离的分子未解离的分子分别分别为为50%50%和和90.91% ,90.91% ,可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性 海索比妥的作用比苯巴比妥快海索比妥的作用比苯巴比妥快 NNHOOONHOOOHN苯巴比妥苯巴比妥海索比妥海索比妥49什么是脂水分配系数？什么是脂水分配系数？v脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 v化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后和水相中分配平衡后P = C0/Cw2 2）脂水分配系数与药效的

28、关系：）脂水分配系数与药效的关系：502 2）脂水分配系数与药效的关系：）脂水分配系数与药效的关系：v应有合适的的脂水分配系数应有合适的的脂水分配系数 脂溶性脂溶性 利于透过细胞膜利于透过细胞膜 水溶性水溶性 利于在体液中转运利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位血脑屏障到达作用部位 药物固体制剂药物固体制剂药物溶液药物溶液（水液）（水液）药物溶液药物溶液（血浆）（血浆）崩解、溶解崩解、溶解脂质膜脂质膜515 5位双取代基的总碳数位双取代基的总碳数v总碳数以总碳数以4-84-8为最好为最好 使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配

29、系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用具有良好的镇静催眠作用v碳数碳数超过超过8 8，可导致化合物具有，可导致化合物具有惊厥惊厥作用作用NHOOOHN2 2）脂水分配系数与药效的关系：）脂水分配系数与药效的关系：522 2）脂水分配系数与药效的关系：）脂水分配系数与药效的关系：硫喷妥（硫喷妥（Thiopental Sodium）v将将C-2上的氧以上的氧以硫硫代替，代替，脂溶性增加脂溶性增加 v硫喷妥硫喷妥，起效快，起效快 v速效、短效全麻药速效、短效全麻药HNNOOSNa53代谢难易与药物持续作用时间代谢难易与药物持续作用时间v代谢途径：代谢途径：5 5位取代基的氧化位取代基的氧化v易氧化

30、易氧化 药物作用时间短药物作用时间短 v不易氧化不易氧化 药物作用时间长药物作用时间长3 3）5 5位取代基对药效的影响：位取代基对药效的影响：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短54( (三三) ) 构效关系构效关系巴比妥类药物属于巴比妥类药物属于结构非特异性药物结构非特异性药物v作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质 解离常数解离常数（pKa） 脂水分配系数脂水分配系数（lgP）v作用时间的长短作用时间的长短 5 5位上的两个取代基在体内的代谢快慢位上的两个取代基在体内

31、的代谢快慢55构效关系小结构效关系小结v 作用强弱和快慢与药物的理化性质作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgPpKa,lgP）有关）有关v 作用时间长短与药物的体内代谢速作用时间长短与药物的体内代谢速度度( (5 5位取代基位取代基) ) 有关有关 1 1）5 5位双取代基为位双取代基为H H，无活性，碳原子总数以，无活性，碳原子总数以4-84-8最好；最好；2 2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3 3）5 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧

32、化代谢迅速作用为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。时间短。 NHOOOR1R2HN135561、弱酸性： 烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液； 例：异戊巴比妥例：异戊巴比妥 弱酸性，不溶于水；弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠异戊比妥钠 碱性，溶于水，可作注射用药；碱性，溶于水，可作注射用药；（四）化学性质（四）化学性质HNNHOOOHNNOOOH572 2、水解性：、水解性：酰脲结构易水解酰脲结构易水解, ,其钠盐水溶液放置易水其钠盐水溶液放置易水解放出氨气解放出氨气. .v 水解速度与温度、水解速度与温度、pHpH有关有关 : : 10%10%溶液于溶液于35

33、35贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22% 22% 如于如于11贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化 pH,pH,水解水解（四）化学性质（四）化学性质NHNHRROOONH2NH2RROONHNH2RROOOOHCHNHNH2RROOCHONaRRONaHCO3NH3+58( (五五) ) 巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法以丙二酸二乙酯为原料NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2BrR1,R2R1,R2不同时，先引入较大取代基不同时，先引入较大取代基59(

34、(五五) ) 巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法R1,R2R1,R2不同时，先引入较大取代基不同时，先引入较大取代基60 镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围缺点：成瘾性、耐受性、安全范围使用受限使用受限（六）临床应用（六）临床应用 自自2001-04-092001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。的产品用于非癫痫适应症。 61巴比妥类药物内容小结巴比妥类药物内容小结1.1.基本结构基本结构2.2.分类分类3.3.构效关系构效关系4.4.理化性质理化性质5.5.合成通法合成通法NHO

35、OOR1R2HN13562v1 1、为什么巴比妥酸和、为什么巴比妥酸和5-5-单取代巴比妥酸没单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？有镇静催眠作用？v2 2、试从药物的不稳定性角度思考，为什么、试从药物的不稳定性角度思考，为什么巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂。巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂。v3 3、写出以下药物结构式：三唑仑、艾司唑、写出以下药物结构式：三唑仑、艾司唑仑、地西泮、奥沙西泮、酒石酸吡唑旦、仑、地西泮、奥沙西泮、酒石酸吡唑旦、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平思考题思考题63抗癫痫药物分类（化学结构）抗癫痫药物分类（化学结构） 环内酰脲类v 巴比妥类及其同型物

36、巴比妥类及其同型物 苯巴比妥苯巴比妥v乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物 苯妥英钠苯妥英钠 苯并氮卓类 v苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮地西泮v二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类 卡马西平卡马西平 其它类 vGABAGABA类似物类似物 卤加比卤加比v脂肪羧酸类脂肪羧酸类 丙戊酸钠丙戊酸钠 64二、巴比妥类同型物二、巴比妥类同型物HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥

37、因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲双酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH365苯妥英钠苯妥英钠 sodium sodium phenytoinphenytoin一）化学名：一）化学名：5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐NHNOONa1566NHNOONa15二）理化性质二）理化性质 1、苯妥英的弱酸性、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触钠盐水溶液不能与空气长

38、时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。但不溶于氨试液中。67三）体内代谢三）体内代谢v主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微粒体酶代谢 v主要代谢产物无活性的主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）羟苯）-5-苯乙内苯乙内酰脲酰脲v约约20%以原形由尿排出以原形由尿排出v具有具有“饱和代谢动力学饱和代谢动力学”的特点的特点NHNOONaNH

39、NHOOHO葡萄糖醛酸结合物68四）作用四）作用l治疗癫痫大发作和部分治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药性发作的首选药l但对小发作无效但对小发作无效NHNOONa1569卡马西平卡马西平 carbamazepine，CBZ一）结构特点一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类化合物。化合物。具有具有尿素的结构尿素的结构 三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类NONH270 二）二） 化学命名化学命名 5H-二苯并二苯并b, f氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺 稠环化合物的命名规则：稠环化合物的命名规则：一个确定为一个确定为基本环基本环，另一个为，另一

40、个为附加环附加环1 1、基本环的选择原则：、基本环的选择原则：（1 1）含）含N N原子的为基本环原子的为基本环（2 2）无）无N N原子时，选含优先原子的杂环为基本环，原子时，选含优先原子的杂环为基本环，O O、S S、P P（3 3）含杂原子多的为基本环）含杂原子多的为基本环（4 4）含杂原子种类相同时，先大环为基本环）含杂原子种类相同时，先大环为基本环 NONH212345678910abcdef三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类卡马西平卡马西平 71 二）二） 化学命名化学命名 5H-二苯并二苯并b, f氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺 稠环化合物的命名规则：稠环化合物的命名规则：1

41、1）基本环各边按顺序标以）基本环各边按顺序标以a,b,ca,b,c。2 2）附加环各原子按顺序标以）附加环各原子按顺序标以1 1，2 2，3.3.。3 3）附加环附加环并附加环数字并附加环数字- -基本环字母基本环字母基本环基本环 NONH212345678910abcdef卡马西平卡马西平 三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类72 举例：举例：SNH噻吩并 吡咯2 3,-附加环基本环附加环编号基本环编号b123abcde73三）理化性质三）理化性质1、结构为一个、结构为一个大的共轭体系大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。吸收。2、光照条件下形成二聚体和、

42、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物环氧化物,变成橙黄色。变成橙黄色。避避光保存光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，吸收，药，药效效。 干燥保存干燥保存。NONH2卡马西平卡马西平三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类74四）代谢四）代谢在肝脏广泛代谢在肝脏广泛代谢10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性位环氧化物也具有抗癫痫活性10,11-环氧卡马西平环氧卡马西平三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类74NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH75五）五） 作用作用v口服从胃肠道吸收口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则v用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类NONH2卡马西平卡马西平76相关药物相关药物v卡马西平卡马西平10位位引入羰基，得引入羰基，得到奥卡西平到奥卡西