第2章药物化学结构与生物活性

1、第第2 2章章 药物的化学结构与生物活性药物的化学结构与生物活性构效关系构效关系（Structure-activity relationship, SAR） 药物作用过程的三个阶段药物作用过程的三个阶段 第一节第一节 药物的结构与活性的关系药物的结构与活性的关系结构非特异性药物结构非特异性药物(Structurally Nonspecific Drugs)(Structurally Nonspecific Drugs)结构特异性药物结构特异性药物(Structurely specific drugs)(Structurely specific drugs)药效团（Parmacophore）1、

2、具有相同的药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。2、一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药理作用。分类分类OOOHHOOHOOOHHOOHOHOOH己烯雌酚OHHO雌二醇考迈斯托醇金雀异黄素二、药物的理化性质对活性的影响二、药物的理化性质对活性的影响P =C生物相C水相P o/w =CwCov药物P值或者lgP值越大，则药物的脂溶性越高。v由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lg P 表示。药物的水溶性药物的水溶性药物的活性与lgP关系（1）药物的活性往往与其lgP密切关系。生物膜具有双脂质层的特殊结构，一般来说，脂溶性药物易吸收。磷壁酸

3、肽聚糖 细胞质膜 中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺类口腔吸收与lgP的关系药物的活性与药物的活性与lg lgP P关系（关系（2 2）中枢药物巴比妥类药物的吸收与中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgPlgP值关系值关系有效药物的有效药物的分配系数在分配系数在0.50.52 2之间之间一些药物的分布情况一些药物的分布情况16药物的活性与药物的活性与lg lgP P关系（关系（3 3）17药物在体内不同部位所需的药物在体内不同部位所需的lg lgP P不同不同脂溶性大的药物不利于药物在体内进行转运，所以要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶适宜的脂溶性和水溶性。性。2. 2. 酸碱性和解离度对药

4、效的影响酸碱性和解离度对药效的影响RH未解离 （ 水溶性） （脂溶性）v药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为和药效，非常重要。v药物的解离度与其pKa值和溶液介质中的pH值有关。酸性药物酸性药物HA + H2OA- + H3O+Ka =H3O+A-HA-lg Ka = -lgH3O+ - lgA-HA-lgKa = pKa , -lg H3O+ = pHp Ka =pH - lgA-HAA-HA= pKa -pHlg碱性药物碱性药物B + H2O BH+ + OH-lg= pH - pKaBBH+酸碱性药物的生物活性与环境酸碱性药物的生物活性与环境pHpH之间的关系之间的关系22巴比妥类药物在

5、巴比妥类药物在pH7.4pH7.4时解离状况时解离状况药物的活性与解离度的关系药物的活性与解离度的关系（2 2）药物离子化程度的预测）药物离子化程度的预测A-HA= pKa -pHlgHA%=4/5=80%生理pH=7.4 戊巴比妥的pKa=8.0三、药物和受体间的相互作用对药效的影三、药物和受体间的相互作用对药效的影响响1. 1. 药物与受体的相互键合作用对药效的影药物与受体的相互键合作用对药效的影响响（1 1）共价键）共价键（2 2）疏水键（疏水作用）疏水键（疏水作用）（3 3）离子键）离子键受体和药物的离子基团受体和药物的离子基团（4 4）氢键）氢键氢键作用氢键作用（5 5）偶极键）偶极

6、键偶极偶极键和离子偶极键偶极偶极键和离子偶极键（6 6）范德华力）范德华力37NOCOOHNHNF2. 2. 药物结构中的各官能团对药效的影响药物结构中的各官能团对药效的影响一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。（1）烃基的影响（2 2）卤素）卤素 R1 R2N(CH3)2 COCH3 乙乙酰酰丙丙嗪嗪N(CH3)2 CF3 三三氟氟丙丙嗪嗪1045013吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物（3 3）羟基、巯基、磺酸基和羧基）羟基、巯基、磺酸基和羧基羟基羟基NHR2HOHOR1R1 = OH R2 = H 去 甲 肾 上 腺 素R1 = OH R2 = CH3 肾 上 腺 素R1 = H R

7、2 =H 多 巴 胺巯基巯基44酸性基团酸性基团（4）醚键的影响（5 5）氨基和酰胺基的影响）氨基和酰胺基的影响胺类药物N(CH2)3NRCH3R CH3 丙咪嗪Cl H 地昔帕明作用快，副作用小酰胺基酰胺基（6 6）酯结构的影响）酯结构的影响3. 3.药物分子的电荷分布对药效的影响药物分子的电荷分布对药效的影响4. 4. 药物的立体异构体对药效的影响药物的立体异构体对药效的影响The effect on pharmalogic activity of StereochemistryThe effect on pharmalogic activity of Stereochemistry（1）

8、药物分子中基团的距离对药效的影响（2 2）几何异构对药理活性的影响）几何异构对药理活性的影响NH3CHCH2N曲普立啶HOOH己烯雌酚ESC 氯普噻吨HCH2CH2N(CH3)2E： 抗组胺药 H1受体 Z：抗精神病药多巴胺受体Cl（3 3）对映异构体对活性的影响）对映异构体对活性的影响 The effect on activity of optical isomerismThe effect on activity of optical isomerism）CH2HOHOCCH3COOHNH2L-甲基多巴CH2CHOC2H5NH(CH3)2CH3L-美沙酮CHCHCH2CH3CH3CH3CO

9、OHD-布洛芬活性活性不同的对映异构体具有同类型的活性，但对映异构体具有同类型的活性，但强度有明显差别强度有明显差别NClCHCH2CH2N(CH3)2氯苯那敏OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH普萘洛尔左旋体左旋体右旋体右旋体59CCH2C6H5CHOCOCH2CH3C6H5(CH3)2NCH2 右氧丙吩的镇痛活性是左氧丙吩的6倍，几乎无镇咳作用，而左氧丙吩有强烈的镇咳作用。NH CCH3CHONHCH2CH2CH3CH3丙胺卡因SCH2CHN(CH3)2CH3HOHOCH2CH2NH-CHCH2CH2CH3OH多巴酚丁胺多巴酚丁胺为心脏1 受体选择性激动剂， 用于治疗心脏手术后的排出

10、量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭。左旋体激动左旋体激动1受体，产生血管收缩副作用，而右旋体却拮抗1受体，所以临床用消旋体。（4 4）构象异构体对活性的影响）构象异构体对活性的影响 The effect on activity of Conformational The effect on activity of Conformational isomerism)isomerism)相同的一种结构，因具有不同构象，可作用不相同的一种结构，因具有不同构象，可作用不同受体，产生不同性质的活性同受体，产生不同性质的活性H H2 2受体受体H H1 1受体受体只有特异性的优势构象才产生最大活性只有特异性

11、的优势构象才产生最大活性优势构象药效构象65等效构象维甲类化合物维甲类化合物 全反式维甲酸是调节细胞分化和维持细胞正常生长和发育的外源物质，膳食中缺乏维甲类缺乏维甲类化合物化合物，动物会停止生长，并呈现上皮细胞恶上皮细胞恶性病变的趋势性病变的趋势。 维甲酸治疗早幼粒白血病开辟了“分化治疗”的新领域。但由于维甲维甲酸有较强的毒副作用酸有较强的毒副作用，限制了临床应用。 67第第3 3节、药物的化学结构修饰和改造节、药物的化学结构修饰和改造NSCH2CH2CH2R1R2NNCH2CH2OHCF3R1R2氟奋乃静氟奋乃静2 2、前药修饰的方法、前药修饰的方法 进行前药修饰一般是根据修饰的目的进行设计

12、，将药物（原药）与暂时转运基团（某种无毒的化合物）以共价键相连接形成前药。前药在体内到达作用部位后，在酶或非酶（化学因素）作用下，暂时转运基团可逆的断裂下来，释放出有活性的原药发挥药理作用，改进了原药的某些缺点。 前药设计通常是利用原药分子中的醇或酚性羟基、羧基、氨基、羰基等与暂时转运基团形成酯、酰胺、亚胺等可被水解的共价键。3 3、前药的类别、前药的类别 （2 2）部位特异性）部位特异性 部位特异性即提高药物对靶部位的选择性。通常是利用靶组织存在特异酶或某种酶水平较高的生化特点，使前药在特定部位释放，提高药物的选择性，增强药效并降低毒性。例如：利用肿瘤组织中磷酸例如：利用肿瘤组织中磷酸酯酶含

13、量高的特点设计己烯雌酚的前药酯酶含量高的特点设计己烯雌酚的前药- -己烯雌酚二己烯雌酚二磷酸酯对前列腺癌疗效好。磷酸酯对前列腺癌疗效好。 （3 3）前药增加脂溶性以提高吸收性能）前药增加脂溶性以提高吸收性能 多数药物在体内通过被动转运被吸收，因此需要具有一定的亲脂性。氨苄西林口服吸收差，生物利用度为20%。为改善药物吸收即提高生物利用度，制成前药巴卡西林、匹氨西林，体内几乎定量吸收。 双氢青蒿素双氢青蒿素青蒿琥酯青蒿琥酯（5 5）增加水溶性）增加水溶性 在从天然生物活性物质中发现先导物双氢青蒿素水溶性低，不适宜制备注射剂，将双青青蒿素制成琥珀酸单酯钠盐为其前药，称为青蒿琥酯可制备注射剂，用于危重的脑型疟疾。 （6 6）延长作用时间）延长作用时间 制成前药，增加了药物亲脂性，注射给药后贮存于局部脂肪组织中，缓缓释放出原药，使作用时间延长。例：睾酮每日给药12次，制成前药睾酮17-丙酸酯即丙酸睾酮，每周注射2-3次。制成前药睾酮-17-环戊丙酸酯，每月注射1次。 （二）软药（二）软药 一般认为，药物的毒性是在代谢过程中形成有毒的活性代谢物所致，软药设计是在