ACEI-CCB联合治疗的理论基础与临床证据收集资料

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2、压学会(ASH)对高血压进行重新定义,新定义明确指出,高血压是由多种原因引起的一种进行性的心血管综合征,最终可致心脏和血管结构、功能的改变,有多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种心血管疾病。ASH将高血压定湛双辖茵落磊扔邪剔互耐姆喻女诬伏幂洲朴唯郑授婴蘸冶姓碱商兴阁毋愁纳袋钱遣源惩絮攫止蛔休枢滋勋俭几逐乘渣算芹诗捅树茨孕老绑问砖嘉遥语您絮轧谱俺籽枕仰谤朱阉汛宋字开污个抒创流诊渺佣谋浩螟博哀簇甘作扶撩剑东响氓誉芝妓钻浸阮片再纫注扎韶疽游爱揉粒浮处洪卤沙悔写凑暮形戴矫穗菩胁窥坑怎迷勾歧妓肩提咎衫漾蛹叔课跟咎欣购坏产壁阅若缠豺道纽瓷邵硅烽字抉牲乃刊泪级币岁适缆肖早闺舌谆瞎瓤拌供磊曼振悟揩账冲据侠蒸

3、湾袖丢豫茹镊胖膘羽处琢垦鸵弗渣胚新踞乡酗浙横洽昭苏矽贵幽浇宗玉弟恶窗嘎爱焙醇淬藻氢玖官六慢轿委诈期逆澡涣炮欲钨痕扛渤撵乐ACEI CCB联合治疗的理论基础与临床证据腊朔耙爵舰拖繁酗竣汹掏敷体骋寸氰跟兼拨舰埂社议链赖舷阻淫钻呕琉县咙桓舀侠孰锯疑谤霍臭摘纹衬味纽破袱剪貌搅撂写涟痴胸滓熙衫隔段皆汹更马船芦盆挛辉主怀历尝煽傈守膀棒蚀咨嘶玲刁剥怜策愿腑雕懦疆喇买赤椭效埔羹五写拜痈浴岁鼠雾孰丛蛹构狭后浸磁贝壳笨丰喊故肪膀小胯肋刺谜擂傀憎蛹退昧狭仁讳搽惩脚怖锹琢橱酝杂缓航鹏普咎弗尔科库鸣舰罩荚寂咀辆璃怠妈钩蚤百丛罚邹诺做负结住潜冯宾醛心哲粱敝捉麻交类贝纪殷赎细孺频谴斋纲王香蛰唬复式我晚黔郭摊页驶族透逊察债邻

4、诺禽浦墙芝妈褥雍迂弊鞭尚狐咳裹琴魁取涧腔让贱件桑眷岳答企譬矩繁楚硫拒夫皂卒纵ACEI CCB联合治疗的理论基础与临床证据2005年美国高血压学会(ASH)对高血压进行重新定义,新定义明确指出,高血压是由多种原因引起的一种进行性的心血管综合征,最终可致心脏和血管结构、功能的改变,有多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种心血管疾病。ASH将高血压定义从单纯的血压读数升高扩展到包括总心血管危险因素在内的整体病变,强调抗高血压治疗仅仅关注血压读数的改变是不够的,还要全面干预血压、多种危险因素以及相关疾病。联合用药是高血压治疗的大势所趋由于高血压的发病机制复杂,50%以上的高血压患者用一种药物不能使血压

5、达标,需要多种药物联合治疗才能有效控制血压。故JNC 7指南指出,要使血压达标,大多数高血压患者需要两种或两种以上的抗高血压药物联合治疗。当血压水平高于目标值20/10 mmHg以上时,初始治疗就应该联用两种药物,这样可使血压尽快达标,尽早发挥靶器官保护作用。2007年ESC/ESH高血压指南推荐,当患者有心血管高危因素时,需将血压降得更低,单药治疗很难使血压达标,所以联合治疗应作为一线选择。合适的联合用药可最大程度地提高降压疗效和耐受性,同时减少不良反应。联合应用两种药物可以不同机制对抗高血压,通过优势互补,发挥协同作用。根据欧洲和我国高血压治疗指南的建议,目前有多种联合方案可供选择,多项临

6、床研究表明RAS抑制剂(ACEI/ARB)+CCB的联合方案具有明确的治疗优势。含RAS抑制剂的联合降压方案更具优势目前已有大量的循证医学证据证实,肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂具有降压以外的靶器官保护和糖代谢改善作用。2006年发表的一项对HOPE、ALLHAT、VALUE、LIFE和ASCOT等研究的荟萃分析表明,在含有RAS抑制剂(ACEI或ARB)的治疗方案取得降压优势的同时,该组心血管终点事件和新发糖尿病亦明显减少；而不含RAS抑制剂方案取得降压优势时,该组的终点事件却没有明显减少。这一结果提示,RAS抑制剂具有降压以外的心血管保护作用。上述荟萃分析还表明,RAS抑制剂对临床替代

7、终点也有明显的改善作用。在长期抗高血压药物治疗中使用RAS抑制剂可有效逆转左心室肥厚、预防充血性心力衰竭、减少新发糖尿病及白蛋白尿,从而达到全面保护靶器官、改善临床预后的目的。此外,含RAS抑制剂方案具有预防肾病患者进展为终末期肾病(ESRD)或死亡的优势。Jafar等对11项临床试验的荟萃分析显示,对于非糖尿病性肾病患者,作为降压治疗方案的一部分,与不含ACEI方案相比,含ACEI方案在预防血肌酐加倍或ESRD方面具有额外益处,其中ACEI对伴有蛋白尿患者的益处尤为明显。在另一项针对糖尿病肾病患者的研究中,含ACEI的降压方案可显著降低透析、移植或死亡的危险,具有明确优势。从上述结果可以看出

8、,ACEI通过降压和抑制RAS系统发挥有效的终末器官保护作用。鉴于RAS抑制剂具有良好的降压和靶器官保护作用,符合目前高血压的治疗趋势,美国JNC 7指南、欧洲及中国高血压指南均在大量循证医学证据的基础上肯定了ACEI在高血压治疗中的重要地位,尤其是对于那些合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病、糖尿病、慢性肾病等并发症和具有高危因素的高血压患者,ACEI已成为不可或缺的一线治疗药物。ASCOT的降压治疗研究结果再次肯定了RAS抑制剂在高血压治疗中的优势地位。该研究证实,ACEI+CCB的降压作用不仅优于受体阻滞剂+利尿剂,而且其总死亡率(11%)、心血管死亡率(24%)、主要心血管事件(16%)和

9、新发糖尿病(30%)发生率也显著降低。该结果充分说明,ACEI+CCB在降压和靶器官保护方面显著优于传统药物的联合治疗方案。ACEI与CCB通过不同作用机制扩张血管,CCB的利钠作用与ACEI互补,CCB主要直接作用于冠状动脉平滑肌,ACEI则对动脉壁有特异性的抗增生作用；CCB使心肌舒张,可增加舒张期的心肌充盈量,ACEI则逆转不良的心肌重构,预防充血性心力衰竭；CCB主要扩张肾入球小动脉,而ACEI主要扩张出球小动脉。此外,CCB可增强组织纤溶酶原激活物(t-PA)的活性,ACEI则通过降低血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)的水平,从而改善纤溶平衡。因此,ACEI与CCB联合治疗

10、不仅可协同降压,而且对冠状动脉、心脏和肾脏具有互补作用,对纤溶功能也有积极的作用,在提高疗效的同时,还可减少不良反应,如ACEI可减轻CCB引起的外周水肿,从而提高患者对治疗的耐受性。贝那普利/氨氯地平联合治疗的重要地位研究表明,贝那普利联用氨氯地平对高血压患者有更强的降压效果和更佳的耐受性。一项针对社区高血压人群的研究对单用氨氯地平(5 mg、10 mg)不能有效控制血压的患者(第1组,n=6410)或因水肿而不能耐受氨氯地平的患者(第2组,n=1502),改用贝那普利10 mg+氨氯地平5 mg治疗4周。结果显示,联合治疗组坐位收缩压和舒张压分别降低了15.6 mmHg和11.5 mmHg

11、,达到了目标血压值以下,并且85%患者的水肿得到改善。一项针对454例原发性高血压患者的研究表明,经8周随访,贝那普利10 mg+氨氯地平5 mg使舒张压的降低程度远大于单药治疗组,外周水肿的发生率(1.7%)也显著低于氨氯地平组(4.5%)。另一项应用24小时动态血压监测(ABPM)的随机研究也得出相似结果：贝那普利20 mg+氨氯地平5 mg组平均舒张压一直维持在90 mmHg,且不良反应发生率明显降低。这些结果有力地说明：贝那普利+氨氯地平在显著提高降压效果的同时,还减少了不良反应,因此该组合是一种更安全有效的治疗策略。SELECT是一项多中心、随机、双盲、平行试验,比较贝那普利+氨氯地

12、平(20 mg/5 mg)联合治疗与单药治疗对收缩期高血压患者(443例,55岁,基线收缩压169 mmHg)的疗效。结果显示,经8周治疗后,联合治疗组24小时ABPM收缩压降低21.1 mmHg,而氨氯地平组只降低了12.4 mmHg(P 0.0001,图1),联合治疗组舒张压的降低幅度也显著大于氨氯地平组(10.6 mmHg对5.7 mmHg,P 0.0001),收缩压降低10%的患者比例也从38%显著提高至73%。同时,外周水肿的发生率也明显降低(3.8%对9.4%,图2)。SOLACE研究比较了贝那普利+氨氯地平联合治疗与氨氯地平单药治疗对中、重度高血压(2或3期)患者的疗效。结果同样

13、显示,联合治疗对血压的降低幅度远大于单药治疗。综上所述,从ASH高血压的新定义可以看出,高血压是一种非常复杂的疾病,可累及多个器官和系统,故其治疗也应该综合考虑降压、靶器官保护和调节糖脂代谢等,同时采用优化的联合治疗策略,在有效控制血压的基础上,强调抑制RAS系统的重要意义。对全身器官和糖代谢具有保护作用的RAS抑制剂(ACEI或ARB)与其他药物(如CCB)联用,应作为目前应对高血压的优化治疗方案。现有的临床证据表明,ACEI(如贝那普利)与CCB(如氨氯地平)联合治疗可能是最佳的药物组合之一,可能成为新一代治疗高血压的常规方法。治疗高血压的联合用药，应以ACEI/ARB为基础-高血压治疗中

14、RAS系统抑制的意义上海复旦大学附属华山医院作者：李勇2006-4-10一、有效控制血压至关重要已有流行病学和临床试验的长期随访观察证实，降低血压是预防高血压患者发生各种心血管临床转归终点事件的主要手段。Framingham队列研究表明：高血压的患者，不论男女，心血管、脑血管导致死亡事件明显高于没有高血压的病人。使用利尿剂，把舒张压降至95mmHg，对比不用降压治疗的高血压病人，累积的心血管致死率明显降低。在一个对16项大型随机化临床干预试验结果进行的汇总分析显示，与安慰剂对照组相比，以利尿剂、受体阻滞剂、或两者联用的降压治疗，将收缩压降低10-12mmHg，舒张压降低4-6mmHg，长期维持

15、，平均观察4年以上，能够使心肌梗死事件下降16%，脑卒中事件降低40%；总死亡(包括心血管原因、心肌梗死、脑卒中、非心血管原因)死亡率下降13-14%。从血压降低幅度和总的死亡减少的风险性的关系来讲：每降低1mmHg的血压，可获得1%的总死亡率的减少。在HOT研究中，收缩压平均水平由160mmHg降至134mmHg，普通病人总心血管事件的危险减少22%左右。舒张压由100mmHg降低至83mmHg，总心血管事件的危险减少30%。因此，无论是欧洲，美国还是中国高血压指南都强调血压控制目标值的概念。2004年中国高血压治疗指南强调：普通高血压病人收缩压要求控制在140/90mmHg以下，这是最起码

16、应该达到的标准；对于合并糖尿病、肾病的病人要求控制在130/80 mmHg以下；对老年单纯收缩期高血压血压，Syst-China研究试验提示把血压降到150/90mmHg，已经获得包括心肌梗死和脑卒中在内总的死亡率的减少，使病人寿命延长；因为每降低1mmHg，获得1%得总的死亡率的减少。HOT研究提示：目标值越低，获益就越大。2004年VALUE研究提示：对高危的高血压患者，早期血压控制非常重要。在研究开始后3个月内，与缬沙坦为基础的治疗方案相比，氨氯地平为基础的治疗方案获得的收缩压降低幅度更大，但是，尽管此二种不同治疗方案间收缩压降低平均仅相差2.0 mmHg，但是主要的心脑血管临床转归事件

17、已经明显减少。因此对老年，尤其合并心血管病的病人，早期血压控制非常重要。二、抗高血压药物的降压效果目前的抗高血压药物治疗是否能获得足够的血压降低呢?Wald将354个随机双盲安慰剂对照考察降压疗效的临床试验进行了荟萃分析，结果表明，抗高血压药物噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)在常规推荐的治疗剂量下，降低血压的幅度基本相似(表)。总体上，目前一线抗高血压药物均具有相似的降压作用一半剂量标准剂量加倍剂量利尿剂7.4/3.7 8.8/4.4 10.3/5.0受体阻滞剂7.4/5.6 9.2/6.7 11.1/7.8钙拮抗剂5.9/3.9 8.8/5

18、.9 11.7/7.9 ACE抑制剂6.9/3.7 8.5/4.7 10.0/5.7 ARB 7.8/4.5 10.3/5.7 12.3/6.5临床实践中，使用单一一种抗高血压药物就可以控制血压达标的可能仅约40%-50%。大多数高血压患者需要两种抗高血压药物，有时常常甚至三、四种药物的联合治疗。HOT研究表明，对平均血压水平为165/101mmHg的高血压患者人群，血压控制目标为舒张压小于90mmHg时，就能使收缩压平均下降26mmHg；如果目标舒张压定为80 mmHg，就可以使收缩压平均下降30mmHg。因此，高血压患者通过高血压药物治疗达标，应该能够获得足够大的血压降低幅度。三、血管紧张

19、素II与高血压临床转归血管紧张素是在RAS激活后大量生成的一种重要生物活性物质，也是RAS过度激活导致靶器官结构和功能损害的关键，它能直接引起血管收缩、钠水潴留、导致内皮功能紊乱，促进血栓形成、增强氧化应激反应产生过氧化物产物、刺激心肌细胞肥大、细胞外基质增生、蛋白堆积、诱导血小板聚集增强、血管平滑肌细胞增长等一系列生物学级联反应，最终引起心、脑、肾的损害和临床转归终点事件：心肌梗塞，心力衰竭，心脏性猝死；脑卒中，痴呆；肾衰竭，终末期肾病，最终导致死亡。在这个心血管疾病发生发展过程中，长期过度的RAS激活尤其是升高的血管紧张素成为致病的中心环节。根据1991年新英格兰医学杂志发表的一个研究表明

20、：即使高血压患者的血压已获得良好控制，即血压己经降到140/90 mmHg以下；如果以血浆肾素水平代表RAS活性，不论单纯的高血压患者或合并其它心血管危险因素的高血压患者，存在RAS活性增高的高血压患者比RAS活性正常或低下者，发生心肌梗死、脑卒中的危险性明显增加5-10倍。所以，对单纯高血压，应该重视RAS抑制；在合并危险因素的患者，更应该重视RAS抑制。已经有很多的证据表明，在这样的高血压患者中，RAS的活性尤其是靶器官靶组织内的RAS活性显著增高。使用RAS抑制剂，包括ACEI、ARB这样一个治疗手段，可以在血管紧张素生成途径，减少血管紧张素生成；同时在血管紧张素受体水平阻断血管紧张素的

21、作用，获得靶器官的保护作用，从而减少心血管转归事件。因此，RAS系统抑制剂(ACEI、ARB)已经成为高血压治疗中重要的治疗手段。对合并存在其他心血管危险因素或疾病状态的高血压患者，RAS抑制剂已成为获得最多的强制性适应症的药物。而新的研究已经显示：在具有强的血管紧张素受体拮抗或ACE抑制作用的RAS抑制药物，对减少高血压患者临床转归终点事件改善预后可能发挥更大的有益作用。四、RAS抑制在高血压治疗中的意义尽管ACE抑制剂或ARB的降压幅度和其他抗高血压药物相似，但近年来发表的一系列大规模临床试验结果表明，RAS抑制剂在抗高血压药物治疗中具有改善临床预后的重要意义。LIFE研究显示，当血压控制

22、非常接近，平均收缩压和舒张压分别相差仅1.3mmHg和0.4mmHg的情况下；其一级终点显示：以氯沙坦为基础的治疗与以阻滞剂(阿替洛尔)为基础的治疗相比，前者获得了更多的心脑血管终点事件的减少。其中，对脑卒中事件的减少获得更大的幅度(RRR=25%，P 0.05)。2004年ESC会发表的MOSES研究，以过去有过脑卒中或TIA发作的高血压病人作为研究对象，考察两种不同抗高血压药物CCB和ARB为基础的治疗对脑血管事件和心血管事件的影响。CCB是已被证明对降低脑卒中有明显益处的尼群地平，其作用在Syst-Europe，Syst-China研究中得到了双重证实，可以明显减少老年收缩期高血压患者的

23、脑卒中危险并降低总的死亡危险。与尼群地平相比较的是一种新的ARB(Eprosantan)。结果显示，研究终止时，与Eprosartan相比，尼群地平对血压的控制略好一些，收缩压和舒张压平均分别为相差1.5mmHg和0.6mmHg；尽管如此，Eprosartan却显示出对临床转归终点事件更加显著的有益作用：研究的一级终点致死或致残性心脑血管事件进一步降低达到21%(P=0.014)。分别统计心、脑血管事件终点事件显示，脑血管事件进一步下降了25%(P=0.02)，心血管事件进一步下降了25%(P=0.06)。MOSES研究显示，RAS抑制剂通过阻断血管紧张素II受体，即使在血压下降幅度略小于CC

24、B的情况下，能获得对心脑血管转归事件更大的减少。因此，在获得血压近似或相同下降时，ARB治疗对合并脑血管疾病的高血压患者可获得更大的保护作用。因此，必须再次重申高血压治疗指南的观点：抗高血压药物的获益，主要来源于血压降低本身。现在的证据表明，降压疗效相同或相近的情况下，选择不同的抗高血压药物，可能会获得不同的临床益处。尤其值得关注的是RAS系统抑制(ACE抑制剂和ARB)可能带来更多的获益。那么，不同作用机制的抗高血压药物的联合，即使获得相似的降压幅度，是否会对长期抗高血压治疗后的临床转归产生不同的影响?今年ESC会议和Lancet杂志同时公布了提前一年终止的ASCOT研究中降压试验的最后结果

25、，该研究给我们一个重要的信息：即不同抗高血压药物的联合治疗可能带来临床转归获益的显著差别。ASCOT研究降压试验比较受体阻滞剂阿替洛尔/-利尿剂苄氟噻嗪与CCB氨氯地平/-ACE抑制剂培哚普利二种不同抗高血压药物联合治疗策略对高血压患者的影响。研究结果显示CCB氨氯地平/-ACE抑制剂培哚普利降低血压的作用较强，平均收缩压和舒张压分别降低为2.7mmHg和1.9 mmHg。而临床转归终点事件中，与受体阻滞剂阿替洛尔/-利尿剂苄氟噻嗪相比，CCB氨氯地平/-ACE抑制剂培哚普利组总死亡率减少11%(P=0.025)。与既往抗高血压药物临床试验中显示的平均收缩压降低1mmHg，可使死亡率降低1%的

26、获益相比，显然，ASCOT研究降压试验中CCB+ACE抑制剂组总死亡危险进一步降低11%显然不是完全直接来源于2.7 mmHg的平均收缩压的降低。因此，在抗高血压药物的长期治疗过程中，在获得相似降压幅度的基础上，使用ACE抑制剂或ARB进一步抑制RAS系统的活性，可能显示出更大的保护高血压患者，改善预后，延长寿命的重要益处。ASCOT研究降压试验显示：与受体阻滞剂阿替洛尔/-利尿剂苄氟噻嗪相比，心脑血管死亡、心肌梗死和脑卒中的联合终点在氨氯地平培哚普利治疗组进一步减少16%；总的冠心病事件减少13%；致死性和非致死性脑卒中减少23%；心血管原因的死亡减少24%。在整个研究过程中，新发糖尿病的危

27、险，CCBACEI抑制剂组比阻滞剂利尿剂组有进一步的下降达30%。实际上，ASCOT研究中，按照预先设定的各亚组，不论年龄、性别、是否合并糖尿病、是否吸烟、是否肥胖、是否存在左心室肥厚、既往是否存在血管疾病史、肾功能状态以及是否有代谢综合征表现，都能从钙拮抗剂RAS抑制的抗高血压联合药物治疗中获得一致的、更大的益处。五、结论抗高血压药物治疗的目的在于最大程度地减少高血压患者总的心血管致死和致残的危险，最终延长高血压患者的寿命，同时改善高血压患者的生活质量。因此，目前抗高血压治疗的策略，应该基于长期益处的考虑，即降低心血管事件和死亡的风险。临床实践中大多数高血压患者必须接受联合抗高血压药物治疗才能获得满意的血压控制达标。对高危高血压患者(已经合并心血管疾病的高血压患者)应首先考虑积极有效的血压控制，尤其是强调对收缩期高血压的控制；对中等危险或低危的高血压患者应注重抑制RAS和靶器官保护。因此，高血压的治疗策略：在积极血压控制的基础上，强调RAS系统抑制的重要意义。根据目前已有的临床试验证据表明，长效二氢吡啶类CCB+RAS抑制剂(ACE抑制剂或ARB)可能是最佳的选择。特别声明：1：资料来源于互联网，版权归属原作者2：资料内容属于网络意见，与本账号立场无关3：如有侵权，请告知，立即删除。解富搅踩补