临床试验的方案撰写原则

1、撰写临床试验方案（n期临床试验方案样板）临床试验方案（protocol ）是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的 研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是 申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。我国国 家食品药品监督管理局颁布的药物临床试验质量管理规范（ GCP中，已对试验方案的 内容作了明确的规定。这里着重对新药II期临床试验中，主要研究者如何利用新药申办者 所提供的“供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述”和国内外有关该药 临床研究现状的参考文献，在遵循 GCFPM则地基础上科学、周密地制定本

2、项临床试验方案 方面提出一些建议。1 .方案首页的设计设计临床试验方案的首页，目的是让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在 方案首页上方除写有“ XX药II期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体 现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的，如“XX药与XX药对照治（病症）评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研究”。此外，首页上还应有申办者试验方案编号 （或国家食品药品监督管理局批准临床试验的 批准文号）、申办者单位名称、本次临床研究的负责单位、试验方案的设计者、以及方案 制定和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称、

3、各中 心主要研究者和本次临床研究的监查员。2 .方案摘要的内容为了方便研究者对方案的快速了解，建议设立试验方案摘要页，内容有试验药物名称、 研究题目、试验目的、有效性评价指标（包括主、次要指标）、安全性评价指标、受试者 数量、给药方案和试验进度安排等。3 .研究背景资料（前言）扼要地叙述研究药物的研制背景、药物的组方、适应病症、临床前药理和毒理简况、 国内外临床研究现状、已知对人体的可能的药物不良反应、危险性和受益情况。4 .试验目的n期临床试验往往具有一定的试验目标，通过临床试验来验证某一事先提出的假设， 常常是有对照的验证性临床试验，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，所以应 该明确

4、本次临床试验的主要目的和次要目的分别是什么？因此，在试验目的中，应明确提 出能说明主要目的的主要指标，以及还能说明其它目的的次要指标。主要指标应选择易于 量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严加 控制。次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关 的指标，在设计时也需明确说明与定义。如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组台起来构成一个复台指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组成 的，其总分就是一种复台指标。有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设

5、定疗效综台指标（全局评价指标）。此时该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。5 .试验总体设计由于试验设计的具体内容将贯穿于试验方案的各个方面，所以，此处的试验设计只需明确该设计方案的类型（平行组设计 交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组 方祛（完全随机化分组、分层随机分组组、配对或配伍随机分组等）、盲法的形式（单盲、 双盲）、是多中心还是单一中心试验。另外，需简述有所治疗的病症、各组受试者例数、 疗程、给药途经及方法等。6 .受试者地选择和中途撤出1）入选标准用清单的方式列出拟参加人选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准 （尽可能有定量检验指标的上、下限）

6、，人选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求； 其它相关的标准，如年龄、性别等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情签署 患者知情同意书亦应作为人选的标准之一。2）排除标准 列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况， 如与入选标准相反的其它治 疗、合并疾病和妊娠等，容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。3）中途撤出标准 如果研究者从医学角度考虑受试验者有必要中止试验，或患者自已要求停止试验，受试者均可以中途撤出。所以制订撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑。7 .治疗方案1）研究药物地名称和规格分别叙述试验药和对照药的名称（商品名和化学名，成份组成）、剂量规格、外观、生产单位和批号。如

7、果对照药是安慰剂，应符合安慰剂制备要求，所有试验药品均应有药检部门的检验报告。2）药品包装 药品包装的材料（瓶装或塑铝卡包装），每个包装中所含药品的数量，如 果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应 包括药物编号、药物名称、数量、服法、贮存余件，并写上“仅供临床研究用”和药物供应 单位3）药品地随机编盲 药品的随机编盲是新药临床试验的一个重要环节，一般先由生物统 计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药品编码，然后按此编码将试验药和对照药进行分配包装，并准备相应编码的应急信件，随机数的产生具有重现性。最后将产生随 机数的计算机程序和药品编码作为盲

8、底保存。4）药品分配 符台人选条件的患者将按比例随机分人试验组和对照组，试验期间观察医 生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不 变。每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每个阶段患者将获药 品的数量，每次随访发药时，观察医生应及时填写药品发放登记表。5）服药方法 即给药途径、剂量、给药次数、疗程。6）药品清点 每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判 断受试者眼药的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式。7）药品保存研究用药由研究单位统一保存，分批分次发放给受试者。应有药品保管的温度、 环境要求等。8）合

9、并用药 明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称。8 .临床试验步骤确定研究周期和研究活动安排，可以帮助参加临床试验的研究者做到心中有数，有计 戈有步骤地安排临床试验工作。一般临床试验的研究周期分为洗脱筛选期、入选治疗期合 最后一次给药结束后的随访期。不同临床试验各阶段长短不一，各阶段所安排的研究活动内 容也不同，所以，在设计方案中能具体地列出不同阶段（如根据患者就诊时间），观察医生 所需填写CRF的内容、必要的检查、药品发放等活动安排。对随访时间的误差也需作出规定。 建议附有临床试验工作流程图来说明不同时期诸如采集基本情况、有效性观察、安全性观察 和其它工作等研究活动的安排。9

10、.不良事件的观察1）试验药物常见的不良事件 根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内外临床研究中出 现不良事件的种类合比率。2）不良事件的记录 在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。 并要求研究者如实填写不 良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与试验药物关系的5级分类标准（肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定）。3）严重不良事件的处理 发生在临床试验期间的任何严重不良事件， 必须在24小时内报告研 究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药品临床研究基地伦理委应会、 申办 单位等。并有以

11、上单位联系人和联系电话、传真等内容。4）应急信封的拆阅与处理 随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件， 需立即查明所服药品的种类时，由研究单位的主要研究者拆阅，即称为紧急揭盲，一旦揭盲， 该患者将被中止试验，并作为脱落病例处理，同时将处理结果通知临床监查员。研究人员还 应在CRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。5）随访未缓解的不良事件 所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。10 .病例中途撤出（脱落）1）脱落的定义所有填写了知情同意书并筛选合格进人试验的患者，均有权利随时退出临床 试验，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，称为脱落病例。2）脱落

12、病例的处理 当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目， 并填写试验结论表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落者，经随访最后判断 与试验药物有关者，应必须记录在 CR计，并通知申办者。3）脱落的原因 对于任何脱落病例，研究者必须在CR续中填写脱落的原因，一般情况下有 6种，即不良事件、缺乏疗效、违背试验方案（包括依从性差）、失访（包括受试者自行退出）、 被申办者中止和其他。11 .临床试验的评估1）临床有效评估 包括主要疗效指标和次要疗效指标。2）临床安全性评估 包括实验室检查的异常标准和不良事件的评估。12 .统计分析1）样本含量估计 样本含量应根据试验的主要

13、目标来确定。样本含量的确定与以下因素有 关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、研究总体参数的估计值（由文献或预试验 得到）。临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误概率等。当根据 统计公式估算的样本含量低于新药审批办法中所要求的样本含量时，以新药审批办法 为准。确定样本方案的依据应在此阐明。2）统计分析数据的选择意向性分析（ITT, intention to treat ）:对所有经过随机化分组、分配了随机号的 全部病例，成为愿意治疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最 后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生率进行意向性分析

14、。符合方案数据分析（PR Per- Protocol Population ）:所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在80%-120%、试验期间未服禁止用药、完成CRF®定填写内容的病 例，对其疗效进行统计分析。3）统计分析计划统计分析方法应根据研究目的、研究设计方案和观察资料的性质等特点加以选择，应明确统计检验的单双侧性、统计学意义的显著性水平、不同性质资料的统计描述和假设检验方法，以及将采用的统计分析软件名称等。 主要分析内容应包括病例脱落分析、 基 线值的同质性分析、有效性分析和安全性分析这几个方面。13 .试验的质量控制和保证临床试验过程中将由临床监查员定期进行研究医

15、院现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与 CRF上的内容一致。设计方案中应包括有 具体的质量控制措施。如多中心临床试验中，参加人员应统一培训，当主要指标可能受主观影 响时，需进行一致性检验，当各中心实验室的检验结果有较大差异或正常参考值范围不同时应 采取一些有效措施进行校正，如统一由中心实验室检验，或进行检验方法和步骤的统一培训、 一致性测定等。14 . 伦理学要求临床试验必须遵循赫尔辛基宣言（2000年版）用中国有关临床试验研究规范、法规进行。在 试验开始之前，由临床研究负责单位的伦理委员会批准该试验方案后方可实施临床试验。每一 位患者人选本研究前

16、，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介绍 本研究的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本研究。人选前须给每位 患者一份书面患者知情同意书（以附录形式包括于方案中），研究医师有责任在每位患者进人 研究之前获得知情同意，知情同意中应作为临床试验文档保留备查。15 .数据管理如果设计的CRFM一式三份（无碳复写），则应将CRF的第一页将送交参加本临床试验的数 据管理人员统一建立数据库。每个试验中心应在完成至少5份CRFW,通过临床监查员及时送交数据管理员，以便建立相应的数据库，所有数据将采用计算机软件编制数据录人程序进行双 份录人。在此期间，将有疑问表通过临床监查员转交研究者进行数据审核， 研究者应尽快回答 并返回。在盲态审核并认为所建立的数据库正确后， 将由主要研究者、申办者、统计分析人员 和药品监督管理人员对数据进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。数