天然药物化学(共11页)

1、精选优质文档-倾情为你奉上学号： 学年论文（设计） （本科）学 院 化学化工学院 专 业 应用化学 年 级 2010级 姓 名 赵海龙 题 目 天然药物化学的研究进展 指导教师 张玉霞 职称 教授 成 绩 2012年12月25日目 录天然药物化学的研究进展姓名：赵海龙 学号：化学化工学院 应用化学专业指导教师：张玉霞 职称：教授摘要：文章介绍了各类药物的研究进展和天然药物化学的发展动态。文章还概述了近几十年里国内外对天然药物化学的研究情况并结合我国的情况作出简要综述。关键词：天然药物化学;化学成分;研究 Abstract: The article describes the research

2、progress of various drugs and natural medicinal chemistry developments. The article also provides an overview of recent decades and combination of natural medicinal chemistry research at home and abroad to make a brief overview.Keywords: Natural products chemistry; Chemistry ingredient; Research引言药用

3、植物是开发新药重要来源。1983-1994年间全球被批准的新药有520种，其中39%是天然药物或以天然药物作前体开发而成的药物。特别是在抗生素及抗癌药物领域，有近60%80%的药物来自天然产物。又如，1999年全球销量最好的20种非蛋白类药品中有9种来自天然药物1。现今，世界上还有近60%的人口还完全依靠植物药来防治疾病2。近年来，国家自然科学基金委员会的支持又为天然药物的研究奠定了良好的基础，基金委对天然药物研究的资助项目有：重大项目、重点项目、国家杰出青年科学基金项目、面上项目等类别，涉及到生命、化学、地球三个科学部，资助的研究项目发现了一批新结构化合物和在心脑血管疾病、抗肿瘤、抗炎、免疫

4、等方面具有一定活性的化合物3。1.药物研究状况1.1抗肿瘤药物第十一届国际药物化学会议报道中对各类药物都作出了分类和总结，在抗癌药是如下的介绍：A Levitzki介绍了新的抗增生药物蛋白质酪氨酸激酶阻滞剂。F Arcamone介绍了抗癌药物开发中的化学方法。M E Wail论述了喜树碱类似物及其抗肿瘤活性。D Gibson 和E Lukevics介绍了新的铂-蒽醌复合物和五配位有机亚锗化合物的合成和抗肿瘤活性。三氟秋水仙素衍生物已被合成，其细胞毒性也已被研究(L Ringel) 研究表明 (1H-吡唑-1-基甲基)苯噻唑化台物是专一的雌激素芳香酶抑制剂(E Freyne)。现已知道，选择性抑

5、制芳香酶系统从而阻滞雄激素生物台成的方法是内分泌法治疗乳腺癌、子宫内膜异位等疾病的可选方法之一4。李惠庭等5在天然药物的研究指出，对金缕梅科植物钝叶水丝梨(Sycopsis tutcherii)、瑞香科植物光洁荛花(Wikstroemialabra)和豆科植物蔓性千斤拔( Flem ingiaphilippinensis)中分离出来的化合物鉴定有一定的抗肿瘤活性。梁蓓蓓6在天然药物抗肿瘤作用的研究进展中报道，药用抗肿瘤植物有苦参、陈皮7、莪术、红豆杉、仙人掌、番荔枝、大蒜、猕猴桃8、苦瓜；药用抗肿瘤动物有壁虎、斑蝥、蟾蜍；药用抗肿瘤矿物有砒霜（As2O3）9、硒10。我国丰富的资源为科学家们寻

6、找抗肿瘤药物提供了强大的基础，结合人们日常的健康饮食治疗癌症的疾病指日可待。继借鉴国外发现的抗癌药喜树碱、10-羟基喜树碱、三尖杉酯碱、高三尖杉醣碱、秋水仙酰胺、美登素以及由我国首先发现的抗癌药物靛玉红、莪术醇和莪术二酮以及斑鳌素等的研究之后，除对含有这些话性成分的中草药以及同科属植物的化学成分进行一系列的研究外，近年来我自学者对具有抗癌活性的唇形科香茶莱属植物，红豆杉科红豆杉属植物，卫矛科雷公藤属植物和大戟科大戟属植物，所古有的二萜成分进行研究，分离得到150多个新的二萜成分，确定其化学结构，发现其中多种化学成分具有较强的抑制肿瘤作用，其中紫杉醇在美国和法国已进行临床试验，我国也在加强这方面

7、的研究，根有希望成为抗肿瘤的新药。我国亦对抗肿瘤中药商陆、藤黄、鸦胆子、鬼臼类植物等进行了化学戒分的研究，也发现一些抗肿瘤的活性成分11。1.2 神经系统天然药物 老年中枢神经系统药物引起了人们极大的兴趣。C G Wermuth(CNRS，斯特拉斯堡神经化学中心)首先介绍了氨基哒嗪衍生物minaprine(由其本人发明)的结构，除了原有的抗抑部作用外，它对啮齿类动物还表现出拟胆碱能活性，对海马M1受体亦具有选择性的亲和性，对老年性撕呆具有一定的疗效。已经合成了约200个氨基哒嗪类似物，有些与M1受体的亲和力提高了2000倍，因而成为治疗老年性痴呆的潜在新药。A Fisher(以色列生物研究所)

8、介绍了一项系统性的研究，台成了化合物AF 102B，它是乙酰胆碱的类似物，其中毒蕈碱药效基团被“冻结”在刚性结构中。AF102B是一个中枢活性的M1受体激动剂，具有独特的神经化学、电生理、药理和行为特性，可认为是治疗早老性痴呆的适宜药物。MPinza(米兰ISF)报道发现了一类新的高教智力促进剂二氢-lH-吡咯并(1,2-a)咪唑-2，5(3 H，6 H)-二酮。其中化合物ISF4l85作用最强，已被进一步开发用于提高病人的识别能力。 ISF4l85近l0年中，我国学者从约20种乌头属植物分离得到约7O种二萜生物碱，其中新化合物19种，并发现一些二萜生物碱有明显的镇痛和局麻作用。同时也进行了其

9、他含有二萜生物碱成分的毛莨科翠雀属植物以及菊科绣线菊属植物的化学成分的研究。廷胡素是著名的止痛中药，近年来除报道廷胡素的化学成分的研究外，亦对同属植物元胡、夏天无、蛇含七、紫堇等植物的化学成分进行了研究。抗惊药物方面，自从胡椒中分离出胡椒碱，并应用手临床后，我国学者又从云南的民间草药青阳参中分离得到2个C21甾甙，均为其抗惊有效成分，已在临床试用；还从芹莱种子中分离得到2个苯酞类化合物。 为芹菜种子抗惊有效成分，是不含氮、毒副作用小的抗惊成分。其他作用于神经系统的中草药如七叶莲、金铁锁、九里番、防已科千金藤属植物的异喹啉生物碱等都进行了初步研究。1.3 防治心脑血管疾病的天然药物Q Bratm

10、a报道了肾素抑制剂的设计和合成进展。化合物RO 42-5892是一个高效肾索抑制剂,狨口腥10 mg/kg后，耐受良好，动脉压呈现剂量和模型相关性地下降，在正常动物，其作用持续时间为68小时，高血压动物超过8小时。施贵宝医药研究所的三个报告内容是关于硫氮卓酮类钙拮抗剂3，4-二取代1-苯并氮杂卓-2酮的台成和活性研究，至少有SQ33351(1,2)可作为临床候选药物。 1: R= 2:R=CH2N(CH2)2防治心脑血管疾病的天然药物很多，近年又从丹参分离得到一些水溶性成分，丹参酸甲、乙、丙具有增加冠脉血流量，溶解纤维蛋白的作用。同时也进行了其同属植物化学成分的研究。初步探讨了伞形科天然药川芎

11、、藁本、独活以及其他具有防治心脑血管疾病的天然药物红花，番红花等的抑制血小板凝集作用成分。槲寄生注射液用于治疗冠心病心绞痛有一定疗效；已从中分离得到一些黄酮类成分，有一些为新的化合物，它们的生理活性有待进一步研究。对常用中药三七及其同属植物的化学成分以及黄杨、决明、毛冬青及其同属植物也进行了一些研究工作。1.4 抗菌消炎、抗病毒天然药物D Lavie认为Hypericia是一个潜在的抗艾滋病药，它可灭话反录病毒并干预病毒颗粒的集聚和细胞再感染。R T walker报道了新的抗病毒核甙。MMadre介绍了无鸟苷的新的前体药物furavir，furavir在水中的溶解度大于母体化合物，同时还具有更

12、好的药代动力学特性和化疗效果。Furavir黄苓是常用抗菌、抗病毒的有效药物，从中分离得到一系列黄酮类化合物。近来开展了同属植物黄酮化合物的研究，分离得到许多黄酮类化合物，其中包括一些新化合物，为黄苓抗菌、抗病毒提供了科学依据。另外，通过对鼠掌老鹤草、大丁草、翻白草、小青杨、水杨梅、东北鹤虱等近30种天然药物的化学成分的研究，证明了这些药物的抗菌活性物质为有机酸类，简单酚类成分，和具有酚羟基的萘醌、蒽醌、香豆精和黄酮类成分雷公藤是治疗风湿性关节炎的有效药物；毛白杨治疗关节爱有明显效果，还有昆明山海棠，黄藤等天然药物也有治疗关节炎的作用，对它们的化学成分进行了一定深度的探讨，但其有效成分，尚正在

13、研究之中。1.5 镇痛药(1s)-1-氨甲基-2-芳乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉被认为是极其有效的鸦片样镇痛药。J R Rayley合成了新的芬太尼类似物A-3508，A-3508是一个具有选择性拮抗活性、但没有呼吸道抑制和胃肠道运动抑制作用的镇痛药。 A-35082.天然药物化学的发展动态2.1分离技术和方法的发展随着现代药理学、分子生物学等理论及相关技术的发展，天然药物的开发途径和手段也在不断现代化。分子途径已逐渐成为开发新药的主要途径。比如药物作用靶点可以用简单的表达系统(如酵母等) 来实现工程化，加上利用机器人自动进样手段，使得随机筛选各类化合物成为更有效的发现新活性成分的途径1

14、2。再如，分子克隆技术使人们可以在分子水平上解释生理过程。目前已出现了250 余种有关神经递质的基因产品，数百种不同亚型的离子通道也已从基因角度被确认。另外，已经了解清楚的细胞内信号通道的数目也有同等程度的增加。这些成果都提高了发现许多药物新靶点的可能性。20世纪50年代以来，光谱方法在天然产物的化学结构鉴定中占越来越重要的地位。尤其是80年代以后，核磁共振谱的巨大进展，二维、三维谱的应用，为确定生物活性物质的分子立体结构，提供了强有力的手段13。2.2 生物活性成分的研究进展20世纪60年代以前，鞣质、多糖类等一类天然产物，往往被认为是无药用价值的副产物而被弃去，而60年代以后，发现多糖具有

15、提高免疫功能和抗肿瘤作用，鞣质具有抗氧化及去除自由基、防癌、抗癌等作用。天然成分的提取、分离、结构鉴定及药理作用的研究在中药化学研究中占较大比重。其中，既有在传统中药原有药用功能的基础上进行活性成分提取、分离的研究工作，也有在主要活性成分已清楚的传统中药中，发现新的活性成分并进行提取、分离的研究工作。对上述两类工作中得到的化合物单体进行结构鉴定并选用适当的药理模型开展进一步试验，进行活性评价及作用机理探讨。寻找作用靶点。将药物结构和作用机理有机地结合起来，以阐明其活性，为新药研发奠定基础。2.3 我国天然药物研究的方向目前我国天然药物研究依其目的不同可分为3个方面:以阐明药用生物有效成分，获得

16、具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离、结构鉴定的一般活性研究；以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成及生物转化研究；以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导物，合成一系列结构类似物进行构效关系研究等。由此可见，我国天然药物研究已经从最初对天然来源活性化合物被动全盘地接受到积极主动地改进，研究也在不断深入。天然药物研究应以创制新药为目标，知识产权的保护和市场竞争的形势迫使我国必须将创新药物研究放在重要位置。化学合成新药研究周期长，风险大，投入高。而我国天然药物资源丰富、经济基础相对比较薄弱，从天然产物中寻找创新药物，适合现阶段国情。国内外

17、研究经验表明，来自天然药物的先导化合物很有希望成为治疗疑难病症的新药，而且天然产物药理筛选的命中率比合成化合物高。天然先导化合物的发现为新药的目标化合物提供了结构模式。从天然结构活性成分出发，经结构修饰、类似物的合成及系统的活性研究，总结结构与活性(毒性)的相关性，作为设计新药目标化合物的基础，是国际上研究天然活性成分的主要思路和方法14。专心-专注-专业3.总结我国生物资源的多样性和特殊性，为我国创新药物研究提供了得天独厚的资源，构成了我国的独特优势与特色。我国加入WTO后，国际组织、国外制药行业、国外科研机构参与我国资源研究的形式、内容、力度都有了很大的扩展，生物资源研究的这种国际化趋势将

18、对我国自主知识产权创新药物的研究产生重要影响。最近几年，虽然药物设计和合成药物在西方制药界仍占主导地位，但仔细分析2000年美国FDA批准的35个新的化学和生物药物，仍有1/3的药物是来源于天然药物。由此可以看出，天然药物包括中药的研究不仅在我国非常重要，在西方发达国家也受到高度重视。目前已有欧美发达国家在我国设立了天然资源的研发中心，利用我国的人才和资源优势，加上先进技术和雄厚的资金，加速天然药物的研究，有可能进一步拉大我国与发达国家在新药研究方面的差距。在天然药物化学的研究中，加强对所得到的化合物，特别是新化台物的深入研究，根据中医药理论和民间用药经验，进行一药多筛，以便更快更好地发展新药

19、。目前天然药物化学成分的分离和鉴定都更加微量快速，结构比较复杂的新化台物，只需几毫克或几十毫克就可以测定其结构，但是要通过生物活性的实验就比较困难。因此要求天然药物化学工作者在化学的分离中注意样品的积累和加强对所得到的化台物的人工合成，以便进行药理筛选。另一方面应加强建立适用于天然药物筛选的动物模型和实验方法的研究。使用更少的样品达到一药多筛的目的，从而提高天然药物研究工作的效率和质量。参考文献：1 Grabley S,Thiericke R.Drug discovery from natureM.Berlin,Germany:Springer,1999:1-4. 2 赵昱.天然药物研究开发的

20、未来发展趋势J.浙江大学学报(医学版),2002,31(6)：479-482。3 刘屏.我国天然药物研究的现状与未来J.中国药物应用与检测,2007,3(1):1-3.4 Protiva M.药物化学的研究进展J.国外医药(合成药、生化药、制剂药分册)，1993,13（1）;2-8.5 李惠庭.天然药物的研究J.中国医药工业杂志，1997,28(2):82-85.6 梁蓓蓓.天然药物抗肿瘤作用的研究进展J.中国肿瘤,2007,16(9):705-708.7 Kang HJ,Jo C,Kwon JH, et al. Antioxidant and cancer cell proliferation inhibition effect of citrus pectin