药物代谢与新药研究

1、药物代谢与新药研究药学院药物化学教研室张玲n一 药物代谢基础知识 n药物在体内的过程： 吸收、分布、代谢、排泄。吸收、分布和排泄称为转运。代谢（生物转化）可发生转运过程各阶段。n药物代谢： 药物体内发生化学变化，使有效药物变成低效或无效药物，或由无效结构变为有效结构，有时变成有毒结构。n药物代谢的趋势：使药物的极性增大，水溶性增加，易于排泄。n 药物代谢的部位： 肝脏、肠道、其次为：肾、肺、胎盘、肾上腺、脑和皮肤。n 药物代谢的分期： 1. 生物转化反应（氧化，还原，水解） n 2. 结合反应 （一）生物转化反应的化学途径氧化反应： 芳环氧化 脂烃和脂环烃的氧化 氧化去烃基反应 n-氧化和s-

2、氧化 氧化脱氨 醛、酮的氧化 嘌呤的氧化 还原反应： 酮的还原 偶氮化合物的还原 双键化合物 的还原 其他化合物的还原：硝基、n-氧化合物、二硫化物 水解反应： 酯、酰胺、酰肼、磺胺 (二) 结合反应： 1.药物与葡萄糖醛酸结合 葡萄醛酸可与药物或代谢物的含氧、含硫、含氮基团结合，形成相应的葡萄糖酸苷。该反应主要肝微粒体中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸醛基转移酶催化所进行（udpga） +ocoohohohohopoopoohohch2oohohnnoho (1)形成醚型葡萄糖酸苷oonhcch3oocoohohohohudpoohohohcoohoch3cnhho+ （2）形成酯型葡萄糖醛酸苷+oc

3、oohohohohohohohcoohohoochooudpohoco (3)形成n-型葡萄糖苷ocoohohohohh2nso2nnnoch3och3o （4）形成c-型和s-型 葡萄糖酸苷nnoooohohohcoohoch2ch2ch2ch3ohohohcoohossn 2. 硫酸酯的合成n醇、酚、胺及多糖等经结合反应，可形成硫酸酯及磺酸酯。磺酸基是由3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（paps）提供的：nnnnnh2oohoh-osooopoooch2 例：coohnh2ch3cch2hohohonhcoch3 3.硫醚氨酸的合成n谷胱苷肽(gsh)的sh 可与药物的缺电子基进行反应，形成s-

4、取代的谷胱苷肽结合物，在专一酶的催化下，依次降解，生成谷氨酸、苷氨酸，最后使氨基酰化而成硫谜氨酸:sch2chcoohnhcoch3 4.酰胺的合成 (1)和苷氨酸结合：芳酸在辅酶a(coash)参与下，先形成活化型酸，再与苷氨酸结合，如芳酸类药物coohcoscoaconhch2coohatp + hscoaamp +pph2nch2coohhscoa （2）乙酰化反应：enzhenzcoch3enzhch3coscoahscoarnh2rnhcoch3 例：磺类药物的乙酰化nh2so2nhrnh2so2nhrcoch3so2nhrcoch3so2nhrnhcoch3nhcoch3 5. 甲

5、基化反应hohochch2nhch3ohohchch2nhch3hocomtch3oohhohochchochchohoohch3omaocomtmao二. 药物代谢后的结果 1. 大部分药物经代谢后变为低效或无效药物2. 部分药物经代谢后变为仍然有效或更有效的药物 安眠镇静药地西泮的代谢nnch3clclnnclch3nnohohnncldiazepamtemazepamoxazepamlorazamhh非甾体抗炎药保泰松的代谢c4h9oonnnnooc4h9c4h9oonnnnooc4h9c4h9oonnnnooc4h9nnooc4h9c4h9oonnnnooc4h9c4h9oonnnno

6、oc4h9c4h9oonnc4h9oonnnnooc4h9c4h9oonnnnooc4h9c4h9oonnnnooc4h9ohoonnnnoo oonnoonnnnoo oonnnnoo oonnnnooch3cch2ch2ophenbutazoneoxyphenbutazoneketophenbutazone. 3. 某些药物经代谢转变为有毒药物 例：普热息痛代谢中的一部分 ch3conhch3conhoch2ch3ch3conhohohch3conohch3conon通常乙酰亚胺醌再肝中与谷光苷肽结合而失活肾脏排除，但大剂量服用使肝脏中的gsh消耗尽，则其与肝蛋白质上的巯基形成共价键，导致

7、肝脏坏死，肾小管坏死，低葡萄糖昏迷。ch3conoo och3conoch3consch2chcoohnhcoch3 肝蛋白gsh 反应停在体内代谢产物有一百多种，主要的代谢产物是致畸的元凶。coconnoohnococnococchch2ch2coohcoohcoohchch2ch2conh2三.基于代谢途径的新药设计 1. 从现有药物代谢产物中寻找新药 如上几例：2. 前药设计 某些在体外无活性或活性较低的药物在体内代谢转化成有活性或活性较大的药物而起到治疗作用，例：抗癌药环磷酰胺：noponch2ch2clch2ch2cl前体药物分为： 1. 载体连接药 母药 +载体 前药 母药 +载体

8、 2. 生物前药 在体内经酶催化产生除去水解反应以外的氧化还原、磷酰化、脱羧等方式活化前药则称为生物前药 母药 结构变化 有效药物（无活性） （有活性） n例：治疗癫痫病的-氨基丁酸的类似物巴氯酚：clnhnhclohclh2nohoh2nclohn例：非甾体抗炎药萘普酮对胃刺激性小，在体内被代谢为6-甲氧基苯乙酸而被激活，抑制前列腺素的合成，达到抗炎目的。chcoohch3ch3och3och2ch2cch3och3och2cooh多巴胺多巴胺 肾上腺素肾上腺素n作用机制n次磺酰胺的前药n次磺酰胺极性太大，不能被人体吸收n药物与h+/k+-atp酶不可逆共价结合 3. 软药设计 硬药：是一类

9、不受任何酶的 攻击，只受肾脏的排泄控制。 软药：设计容易代谢失活得药物，在药物发挥治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活，并且迅速排出体外，从而避免蓄积毒性，此类药物称为软药。 例：-受体阻断剂普萘落尔用于抗心律失常时有抑制心脏作用，诱发哮喘的副作用 以软药原理设计得到一些超短效的药物如：och2chch2nh(ch3)2ohpropranololch3oocch2ch2ohoch2chch2nh(ch3)2esmololn例：根据氯筒简毒设计合成的肌松药都具有双季铵的结构，两个季氮原子相隔1014个原子。并含有双酯的结构，如：琥珀胆碱、阿曲库铵coochch2nhcch2nhconh2ohch3ch3fflestolc